CC BY
20
Motovilova T.M., Kachalina T.S., Grechkanev G.O. i dr. Opredelenie bio-markerov v menstrual'noj krovi kak vozmozhnost' neinvazivnoj diagnos-tiki vospalitel'nogo proсessa v polosti matki. Medidnskij аl'manaх. 2016. № 5. S. 88-91.
22. Tortorella C., Piazzolla G., Matteo M. et al. Interleukin-6, interleukin-1, and tumor necrosis factor in menstrual effluents as biomarkers of chronic endometritis. Fertil Steril. 2013. № 101 (1). P. 242-247.
23. Мотовилова Т.М., Гречканев Г.О., Качалина Т.С., Пономарева И.В. Способ лечения хронического воспаления эндометрия. Патент на изобретение RU 2612087 от 02.03.17 http://www.findpatent.ru/patent/261/2612087.html.
Motovilova T.M., Grechkanev G.O., Kachalina T.S., Ponomariova I.V. Spo-sob lechenija хronicheskogo vospalenija endometriya. Patent na izobrete-nie RU 2612087 ot 02.03.17 http://www.findpatent.ru/patent/261/2612087. html. [¡J
УДК: 618.14-002-08
Код специальности ВАК: 14.01.01
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕДИЦИНСКОГО ОЗОНА И БАКТЕРИОФАГОВ
Г. О. Гречканев1, Т. Г. Ходосова2, Х. М. Клементе Апумайта3, Ю. А. Гагаева1, Е. С. Мухина1, Е. В. Щербак1, И. М. Курмангулова1, Ж. И. Гулян1, З. А. Минкоилов1,
1ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Н. Новгород, 2ГАУ КО «Региональный перинатальный центр», г. Калининград,
3ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова», г. Москва
Дата поступления 19.08.2018
Гречканев Геннадий Олегович - e-mail: ggrechkanev@mail.ru
Цель исследования: установить характер воздействия озоно-бактериофаготерапии на морфологическую структуру и рецепторные свойства эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом. Материалы и методы. Обследовано 100 пациенток в возрасте от 22 до 42 лет с гистологически подтвержденным хроническим эндометритом и различными нарушениями репродуктивной функции в анамнезе. 50 пациенткам проводилась озонотерапия в виде внутриматочных орошений озонированным физиологическим раствором с последующим введением в полость матки препарата комплексного пиобактериофага курсом 5 процедур через день и внутривенных капельных инфузий озонированного физиологического раствора. Группа сравнения (50 пациенток) получала традиционное лечение в виде антибиотиков широкого спектра действия, комплексов витаминов, микроэлементов и физиотерапии. Оценка влияния различных вариантов лечения на морфологическую структуру и рецепторные свойства эндометрия, полученного путем пайпель-биопсии в «окно имплантации», проводилась гистологическими и иммуногистохимическими методами до лечения и через два месяца после его окончания. Результаты и обсуждение. Было установлено, что все пациентки при гистологическом исследовании биоптатов эндометрия имели комбинацию типичных признаков хронического эндометрита, уровень экспресии рецепторв половых стероидов (эстрогенов и прогестерона) был снижен как в железах эндометрия, так и в строме. Под влиянием озоно-бактериофаготерапии произошло снижение воспалительной реакции эндометрия и параллельное восстановление экспрессии рецепторов. Во II группе позитивные изменения имели значительно менее выраженный характер. Заключение. При использовании озонобактериофаготерапии в комплексном лечении хронического эндометрита достигается улучшение морфофункциональных параметров эндометрия.
Ключевые слова: хронический эндометрит, ознобактериофаготерапия, гистологическая
картина, экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона.
Purpose of the study was to establish the nature of the impact of ozone-bacteriotherapy morphological structure and receptor properties of the endometrium in patients with chronic endometritis. Materials and methods. We examined 100 patients aged 22 to 42 years with histologically confirmed chronic endometritis, and various reproductive disorders in history. 50 patients underwent ozone therapy in the form of intrauterine irrigations with ozonated saline solution with subsequent introduction into the uterus bacteriophages drug and intravenous drop infusion of ozonized physiological solution (course of 5 days). The comparison group (50 patients) received traditional treatment. The comparison group (50 patients) received traditional treatment in the form of broad-spectrum antibiotics, vitamin complexes, trace elements and physiotherapy. Evaluation of the effect of different treatment options on the morphological structure and receptor properties of the endometrium obtained by pipel biopsy in the «implantation window» was carried out by histological and immunohistochemical methods before treatment and 2 months after its completion. Results and discussion. It was found that all patients in histological examination of endometrial biopsies had a combination of typical signs of chronic endometritis, the level of expression of receptors of sex steroids (estrogens and progesterone) was reduced both in the glands of the endometrium and in the stroma. Under the influence of ozone-bacteriophage therapy, there was a decrease in the inflammatory reaction of the endometrium and a parallel restoration of receptor expression. In group II, positive changes were much less pronounced. Conclusion. When using ozone-bacteriophage therapy in the complex treatment of chronic endometritis, an improvement in the morpho-functional parameters of the endometrium is achieved.
Key words: chronic endometritis, ozone-bacteriophage therapy, histologic pattern, expression of receptors of estrogens and progesterone.
▲1
5щ
Введение
Одной из проблем гинекологии, не теряющих своей актуальности, является хронический эндометрит, имеющий скудную клиническую симптоматику, однако приводящий зачастую к стойким нарушениям менструальной и репродуктивной функции женщины [1-3]. В ходе развития воспаления наблюдаются изменения, которые представляют собой морфологический субстрат и фон для последующих проявлений функциональной недостаточности эндометрия: лейкоцитарная инфильтрация, гиперплазия местной соединительной ткани (фиброз и склероз), сосудистые микроциркуляторные нарушения, отек и уплотнение стро-мы, ишемия и очаговые кровоизлияния в ткани, патологическая импульсация рецепторов половых стероидов и неполноценная регенерация [4-6]. Для эффективного решения данной проблемы предлагаются различные методики лечения, как местного, так и системного, как на основе комбинаций фармакологических препаратов, так и физиотерапевтических воздействий [7-9].
Мы остановились на сочетанном применении озона и бактериофагов, поскольку их сочетанное использование было ранее обосновано экспериментально и показало свою эффективность в отношении ряда важных элементов патогенеза хронического эндометрита [10-12].
Цель исследования: установить характер воздействия озоно-бактериофаготерапии на морфологическую структуру и рецепторные свойства эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом.
Материалы и методы
Было обследовано 100 пациенток в возрасте от 24 до 42 лет (средний возраст составил 28,4±1,2 года) с диагнозом «хронический эндометрит», который был подтвержден гистологически. В анамнезе пациенток были отмечены характерные для данной патологии нарушения детородной функции (бесплодие, самопроизвольные прерывания беременности, неудачные попытки использования вспомогательных репродуктивных технологий). Широко распространены в группе наблюдения были перенесенные ранее инфекционно-воспалительные заболевания с локализацией как в половом тракте, так и экстрагенитальные.
Изучение микрофлоры полости у 90% пациенток обнаружило ассоциации условно-патогенных аэробных микроорганизмов, которые демонстрировали низкую чувствительность к основным группам антибиотиков.
Больные были случайным образом разделены на две равные по количеству группы, которые были сопоставимы по возрасту, семейному положению, социальному статусу, образованию, гинекологической и соматической патологиям.
I группа (50 пациенток) получала процедуры озонотера-пии в виде внутриматочных орошений озонированным физиологическим раствором в количестве 400 мл (концентрация озона в озоно-кислородной смеси - 5000 мкг/л). После окончания орошения в полость матки вводили 4-7 мл препарата комплексного пиобактериофага. Для предотвращения вытекания раствора и дополнительного антимикробного воздействия на слизистую влагалища в задний его свод на 3-4 часа устанавливали тампон, смоченный этим же препаратом. В те же дни проводили внутривенные капельные инфузии озонированного физиологического раствора, полученного при использовании насы-
щающей концентрации озона 1200 мкг/л озонокислород-ной смеси. Данные процедуры сочетанной озонобактери-офаготерапии осуществляли через день (№ 7).
II группа (50 пациенток) получала традиционное лечение в виде антибиотиков широкого спектра действия, комплексов витаминов, микроэлементов и физиотерапии.
Повторное исследование проводили также в «окно имплантации» через два месяца после окончания лечения.
Для иммуногистохимического исследования (ИГХ) эндометрия использовали мышиные моноклональные антитела к эстрогеновым рецепторам а (клон 1D5 «DAKO») и прогестероновым рецепторам (клон 636 «DAKO»). Коэффициент экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов расценивали следующим образом: 0-10 баллов -отсутствие экспрессии, 11-100 баллов - слабая экспрессия, 101-200 баллов - умеренная экспрессия, 201-300 баллов - выраженная экспрессия. В работе использованы первичные антитела компании «Spring Bioscience» в разведении «ready to use». Статистическая обработка данных клинических и лабораторных исследований проводилась методами вариационной статистики с использованием пакета «МЕДСТ».
Результаты и их обсуждение
Гистологическое исследование эндометрия, проведенное перед началом лечения, обнаружило в обеих группах пациенток комбинацию типичных признаков хронического эндометрита, среди которых с наибольшей частотой встречались следующие: плазматические клетки (100% больных); расположенные по периферии желез и кровеносных сосудов очаговые воспалительные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоидных элементов с наличием также лейкоцитов (96% женщин); различной величины участки очаговой фибробластической трансформация клеток стромы, фиброз волокнистых структур (60% пациенток); склероз стенок спиральных артерий (44% больных).
При повторном анализе гистологической картины эндометрия, полученного также путем пайпель-биопсии через два месяца после окончания лечения, выяснилось, что она разнилась в зависимости от вида терапии. В части первых двух признаком после озоно-бактериофаготерапии имела место выраженная положительная динамика - их полное или значительное уменьшение имелось у 82% пациенток I группы, во II группе позитивные изменения наблюдались лишь у 34% больных, что достоверно реже (р<0,05).
Лимфогистиоцитарные инфильтраты стромы с позитивной мембранной экспрессией CD 20 (В-лимфоциты), CD 138 (плазматические клетки) и CD 68 (макрофаги) были выявлены при иммуногистохимическом исследовании до начала лечения у 50 (100%) больных I группы и у 46 (92%) больных II группы (р>0,05). Повторное исследование показало отсутствие их экспрессии у 35 (70%) женщин, получавших ОБФТ, и лишь у 18 (36%) после традиционного лечения (р<0,05).
Таким образом, на фоне озонобактериофаготерапии у пациенток с ХЭ наблюдалось снижение выраженности морфологических признаков воспаления за счет количества лимфогистиоцитарных инфильтратов, что свидетельствует об уменьшении интенсивности патологического процесса.
ТАБЛИЦА 1.
Динамика показателей экспрессии рецепторов в железах эндометрия к половым стероидам на фоне комплексного лечения хронического эндометрита
Показатель экспрессии рецепторов эндометрия к половым стероидам I группа II группа
до лечения (п=50) после лечения (п=50) до лечения (п=50) после лечения (п=50)
Низкая экспрессия к эстрогенам 42 (84%) 14 (28%)* 40 (80%) 30 (60%) **
Умеренная экспрессия к эстрогенам 8 (16%) 25 (50%)* 10 (20%) 15 (30%)**
Выраженная экспрессия к эстрогенам - 11 (22%) - 5 (10%)**
Низкая экспрессия к прогестерону 39 (78%) 13 (26%)* 36 (72%) 28 (56%)* **
Умеренная экспрессия к прогестерону 11 (22%) 27 (54%) 14 (28%) 18 (36%)* **
Выраженная экспрессия к прогестерону - 10 (20%)* - 4 (8%) **
Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) показателя по отношению к исходному; ** - достоверность различий (р<0,05) показателя II группы по отношению к показателю I группы.
ТАБЛИЦА 2.
Динамика показателей экспрессии рецепторов в строме эндометрия к половым стероидам на фоне комплексного лечения хронического эндометрита
Показатель экспрессии рецепторов эндометрия к половым стероидам I группа II группа
до лечения после лечения до лечения после лечения
Низкая экспрессия к эстрогенам 38 (76%) 14 (28%)* 39 (78%) 31 (62%)* **
Умеренная экспрессия к эстрогенам 12 (24%) 24 (48%)* 14 (28%) 15 (30%)
Выраженная экспрессия к эстрогенам - 12 (24%) - 4 (8%)
Низкая экспрессия к прогестерону 35 (70%) 13 (26%) 36 (72%) 34 (68%)* **
Умеренная экспрессия к прогестерону 15 (30%) 28 (56%)* 14 (28%) 13 (26%) **
Выраженная экспрессия к прогестерону - 9 (18%)* - 3 (6%) **
Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) показателя по отношению к исходному; II группы по отношению к показателю I группы.
" - достоверность различий (р<0,05) показателя
РИС. 1.
Влияние озоно-бактериофаготерапии на экспрессию рецепторов эстрогенов в железах эндометрия у больных с хроническим эндометритом (* - достоверность различий (р<0,05) показателя после лечения по отношению к показателю до лечения).
РИС. 2.
Влияние озоно-бактериофаготерапии на экспрессию рецепторов прогестерона в железах эндометрия у больных с хроническим эндометритом (* - достоверность различий (р<0,05) показателя после лечения по отношению к показателю до лечения).
РИС. 3.
Влияние озоно-бактериофаготерапии на экспрессию рецепторов эстрогенов в строме эндометрия у больных с хроническим эндометритом (* - достоверность различий (р<0,05) показателя после лечения по отношению к показателю до лечения).
РИС. 4.
Влияние озоно-бактериофаготерапии на экспрессию рецепторов прогестерона в строме эндометрия у больных с хроническим эндометритом (* - достоверность различий (р<0,05) показателя после лечения по отношению к показателю до лечения).
Однако при всем значении восстановления нормальной гистологической картины эндометрия и исчезновения им-муногистохимических маркеров воспаления критерием истинной нормализации структурно-функциональных показателей данной ткани может являться только достижение адекватной рецептивности по отношению к стероидным гормонам яичников (эстрогенам и прогестерону). Без этого полная или частичная утрата важнейших функций (менструальной и репродуктивной) системы не может быть корригирована.
Исходно нами было установлено, что у абсолютного большинства больных обеих групп в железах и в строме эндометрия имеет место сниженная экспрессия к половым стероидам (таблица 1). В I группе доля пациенток с низкой экспрессией к эстрогенам в железах эндометрия составила 42 (84%), во II - 40 (80%) (р>0,05), женщин с низкой экспрессией к прогестерону оказалось, соответственно, 39 (78%) и 36 (72%) (р>0,05) пациенток. Умеренная экспрессия к эстрогенам в I группе больных имела место у 8 (16%), во II - у 10 (20%) (р>0,05), умеренная экспрессия к прогестерону, соответственно, была выявлена у 11 (22%) и 14 (28%) женщин (р>0,05). Пациенток с выраженной экспрессией к эстрогенам и прогестерону не было.
Аналогичная картина наблюдалась и в строме эндометрия. Так, в I группе было выявлено 38 (76%) пациенток с низкой экспрессией к эстрогенам, во II группе их было 39 (78%) (р>0,05). Количество больных с низкой экспрессией к прогестерону оказалось также сопоставимым -35 (70%) и 36 (72%) (р>0,05) пациенток. Умеренной в строме была экспрессия к эстрогенам в I группе у 12 (24%) больных, во II группе - у 14 (28%) (р>0,05), умеренная экспрессия к прогестерону определялась, соответственно, у 15 (26%) и 14 (28%) женщин (р>0,05). Как и при исследовании желез, в строме выраженной экспрессии к эстрогенам и прогестерону обнаружено не было.
Таким образом, в обеих группах больных ключевым нарушением, типичным для пациенток с хроническим эндометритом, было нарушение рецептивности эндометрия к главным стероидным гормонам яичников, отвечающих за циклическую трансформацию эндометрия и его готовность к адекватной имплантации бластоцисты. Достоверные различия в этом аспекте между ними отсутствовали.
Исследование, проведенное через два месяца после завершения лечения, показало отличия во всех исследуемых показателях в зависимости от проведенной терапии. В результате озонобактериофаготерапии у 25 (50%) пациенток в железах отмечалась умеренная экспрессия к эстрогенам и у 27 (54%) к прогестерону. У 11 (22%) пациенток в железах наблюдалась высокая экспрессия к эстрогенам и у 10 (20%) к прогестерону. Низкая экспрессия в железах сохранялась у 14 (28%) пациенток к эстрогенам и у 13 (26%) к прогестерону (таблица 1).
Аналогичными (таблица 2), хотя и несколько менее выраженными, были изменения в строме эндометрия - высокая экспрессия была отмечена к эстрогенам в 12 (24%) и к прогестерону в 9 (18%) случаях. Умеренная экспрессия к эстрогенам в строме наблюдалась после озоно-бактерио-фаготерапии у 24 (48%) пациенток, к прогестерону - у 23 (46%) женщин. Доля пациенток с низкой экспрессией к эстрогенам сократилась в I группе до 17 (34%), к прогестерону - до 18 (36%).
Таким образом, наибольшей по количеству в результате комплексной озоно-бактериофаготерапии оказалась когорта женщин с умеренной экспрессией к эстрогенам и прогестерону, причем как в железах, так и в строме эндометрия. Анализ индивидуальных данных показал, что ожидаемо происходило перераспределение из когорты пациенток с низкой экспрессией к половым стероидам в когорту с умеренной экспрессией, а из когорты с умеренной экспрессией в когорту с высокой. Объединив когорты женщин
РИС. 5.
Влияние озоно-бактериофаготерапии (I группа) и традиционного лечения (II группа) на коэффициент экспрессии к эстрогенам в железах эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом (* - достоверность различий (р<0,05) показателя I группы по отношению к показателю IIгруппы).
РИС. 6.
Влияние озоно-бактериофаготерапии (I группа) и традиционного лечения (II группа) на коэффициент экспрессии к прогестерону в железах эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом (* - достоверность различий (р<0,05) показателя I группы по отношению к показателю IIгруппы).
с умеренной и высокой экспрессией как прогностически благоприятные в аспекте восстановления функциональности эндометрия, мы получили отчетливую тенденцию к позитивному результату лечения в I группе (рис. 1-4).
Во II группе больных динамика исследуемых показателей была слабой.
Расширение когорты пациенток с умеренной экспрессией к эстрогенам в железах во II группе больных было менее значительным - до 15 (30%), к прогестерону - до 18 (36%) женщин. Пациенток с выраженной экспрессией к эстрогенам и прогестерону в железах стало, соответственно, 5 (10%) и 4 (8%). Низкая экспрессия рецепторов эстрогенов имела место у 30 (60%) женщин, прогестерона - у 4 (8%) больных.
Еще менее выраженной была динамика в строме эндометрия - умеренная экспрессия по окончании лечения была зафиксирована к эстрогенам во II группе у 15 (30%), к прогестерону у 13 (26%) женщин. Наиболее редко отмечалась высокая экспрессия к эстрогенам - в 4 (8%), и к прогестерону - в 3 (6%) случаях. Наиболее часто фиксировалась сниженная экспрессия рецепторов эстрогенов - 31 (62%) случай, и прогестерона - 34 (68%). Объединение этих результатов позволило говорить об удовлетворительной экспрессии после традиционного лечения к рецепторам эстрогенов и прогестерона в железах менее чем у 1/2, а в строме лишь у 1/3 пациенток.
В I группе коэффициент экспрессии к рецепторам эстрогенов (рис. 5) в железах эндометрия увеличился с 85,3±9,6 до 170,3±13,7 баллов, т. е. в 2 раза (р<0,05), к прогестерону (рис. 6) с 101,3±8,5 до 189,7±14,4 баллов т. е. в 1,87 раза (р<0,05). При индивидуальном анализе оказалось, что рост экспрессии как к эстрогеновым, так и прогестероновым рецепторам имел место только у пациенток с исходно низкой или умеренной экспрессией. Во II группе больных динамика коэффициента экспрессии к рецепторам эстрогенов (рис. 5) в железах эндометрия была однонаправленной, значительно менее выраженной -
увеличение произошло с 95,2±7,4 до 115,8±7,0 баллов, т. е. на 21% (р<0,05). В результате коэффициент экспрессии к рецепторам эстрогенов в железах эндометрия в I группе оказался выше того же показателя во II группе в 1,48 раза (р<0,05).
Во II группе изменения коэффициента экспрессии к прогестерону в железах (рис. 6) также оказались не столь выражены - от исходных 105,4±6,2 до 122,0±9,3, т. е. на 21,5% (р<0,05), в результате чего данный показатель в I группе оказался выше, чем во II, в 1,55 раза (р<0,05).
Изменения коэффициента экспрессии к стероидным гормонам яичников в строме эндометрия были аналогичными (рис. 7, 8). После лечения с использованием озоно-бактериофаготерапии коэффициент экспрессии к рецепторам эстрогенов в I группе увеличился с 96,5±10,2 до 178,2±9,9, т. е. на 85,4% (р<0,05), к прогестерону - с 104,2±5,7 до 185,3±8,6, т. е. на 77,9% (р<0,05). Анализ индивидуальных показателей выявил, что наибольшая динамика увеличения коэффициента экспрессии рецепторов как эстрогенов, так и прогестерона имела место у больных с низкими исходными значениями.
Во II группе при сходной тенденции изменения коэффициента экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в строме данные изменения были значительно менее выражены (рис. 7). Так, коэффициент экспрессии к рецепторам эстрогенов во II группе увеличился с 92,1±6,0 до 134,5±7,2, т. е. на 45,7% (р<0,05), что в 1,32 раза ниже результата, достигнутого в I группе пациенток.
Коэффициент экспрессии к рецепторам прогестерона в строме во II группе увеличился к прогестерону с 111,3±2,5 до 125,6±3,4, т. е. на 12,6% (р<0,05). Данный показатель оказался в итоге ниже, чем в I группе, в 1,48 раза (р<0,05).
Заключение
Таким образом, на основе сравнительного анализа эффективности озоно-бактериофаготерапии традиционного лечения в отношении восстановления структуры и
РИС. 7.
КВлияние озоно-бактериофаготерапии (I группа) и традиционного лечения (II группа) на коэффициент экспрессии к эстрогенам в строме эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом (* - достоверность различий (р<0,05) показателя I группы по отношению к показателю IIгруппы).
II
РИС. 8.
Влияние озоно-бактериофаготерапии (I группа) и традиционного лечения (II группа) на коэффициент экспрессии к прогестерону в строме эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом (* - достоверность различий (р<0,05) показателя Iгруппы по отношению к показателю IIгруппы).
Al
SSM
функциональных свойств эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом можно сделать вывод о преимуществах первой. Каждый из компонентов предлагаемой нами методики является ее неотъемлемой частью - озон (как за счет внутриматочного применения, так и внутривенных инфузий) оказывает прямое антимикробной действие [13], снижает перекисный стресс и улучшает кровообращение в бассейне маточных артерий [14], способствуя тем самым обеспечению эндометрия пластическим материалом и его полноценной регенерации и функционированию, включая улучшение рецептивности. Учитывая относительно невысокие концентрации озона, используемые для приготовления физраствора с целью внутриматочных орошений, бактериофаг, по нашему мнению, необходим для максимальной реализации саногенного эффекта проводимого лечения. Достижение описанных эффектов является чрезвычайно значимым с точки зрения этиопатогенеза ХЭ [1S].
ЛИТЕРАТУРА
1. Мальцева Л.И., Смолина Г.Р., Шарипова Р.И., Багаева М.И., Петрянина E.B., Стовбун CB. Хронический эндометрит в практике акушера-гинеколога. Российский вестник акушера-гинеколога. 20Б. № 1Б (Б). С. 102-10Б.
Mal'ceva L.I., Smolina G.R., Sharipova R.I., Bagaeva M.I., Petrjanina E.V., Stovbun S.V. Xronicheskij endometrit vpraktike akushera-ginekologa. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2015. № 15 (5). S. 102-105.
2. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R., Lepera A., Alfonso R., Indraccolo U., Marrocchella S., Greco P., Resta L. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum Reprod. 201S. № 30. Р. 323-330.
3. Мотовилова TM, Качалина ТС., Зиновьева О.С., Богатова М.Б., Чикалова К.И., Козлова H.A. Место эндометриопатии в проблеме репродуктивных неудач и варианты ее коррекции. Медицинский альманах. 2017. № б. С. 80-83.
Motovilova T.M., Kachalina T.S., Zinov'eva O.S., Bogatova M.E., Chikalova K.I., Kozlova N.A. Mesto endometriopatii v probleme reproduktivnyx neudach i vari-anty ee korrekcii. Medicinskij al'manax. 2017. № б. S. 80-83.
4. Казачкова Э.А., Хелашвили И.Г., Казачков E^., Bоропаева E.E., Мирошниченко Л^. Хронический эндометрит: клинико-морфологическая характеристика и особенности рецептивности эндометрия Уральский медицинский журнал. 2014. № 4 (118). С. 47-S2.
Kazachkova E.A., Xelashvili I.G., Kazachkov E.L., Voropaeva E.E., Mirosh-nichenko L.E. Xronicheskij endometrit: kliniko-morfologicheskaya xarakteristi-ka i osobennosti receptivnosti endometrija Ural'skij medicinskij zhurnal. 2014. № 4 (118). S. 47-52.
5. Аганезов С.С., Аганезова H.B., Мороцкая A.B., Пономаренко К.Ю. Рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции. Журнал акушерства и женских болезней. 2017. T. бб. № 3. С. 13S-142.
AganezovS.S., Aganezova N.V., Morockaya A.V., Ponomarenko K.Yu. Recep-tivnost' endometriya u zhenshhin s narusheniyami reproduktivnoj funkcii. Zhur-nal akusherstva i zhenskix boleznej. 2017. T. бб. № 3. S. 135-142.
6. Kitaya K., Yasuo T., Tada Y., Hayashi T., Iwaki Y., Karita M., Funabiki M., Taguchi S., Spillers D., Nakamura Y., Yamada H. Unusual inflammation in gynecologic pathology associated with defective endometrial receptivity. Histol Histopathol. 2014. № 29 (9). Р. 1113-1127.
7. Кузнецова KB., Землина H.C, Рашидов T.H., Коваленко М.А. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения. Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 201S. № S. С. 42-49.
Kuznecova I.V., Zemlina N.S., Rashidov T.N., Kovalenko M.A. Problema tonko-go jendometriya i vozmozhnye puti ee resheniya. Effektivnaya farmakoterapiya. Akusherstvo i ginekologiya. 2015. 5. S. 42-49.
8. Замыслова В.П., Боровкова Л.В., Мотовилова Т.М. Низкочастотная электромагнитная терапия в комплексном лечении хронического эндометрита, ассоциированного c бактериально-вирусной флорой у пациенток с невынашиванием беременности. Медицинский альманах. 2017. № 6. С. 32-35.
Zamyslova V.P., Borovkova L.V., Motovilova T.M. Nizkochastotnaya elektro-magnitnaya terapiya v kompleksnom lechenii xronicheskogo endometrita, as-sociirovannogo c bakterial'no-virusnoj floroj u pacientok s nevynashivaniem beremennosti. Medicinskij al'manax. 2017. № 6. S. 32-35.
9. Grajecki D., Zyriax B.-C., Buhling K.J. The effect of micronutrient supplements on female fertility: a systematic review. Archives of Gynecology and Obstetrics 2012. № 285 (5). Р. 1463-1471.
10. Гречканев Г.О. Технологии озонотерапии в акушерстве и гинекологии. Н. Новгород: Изд-во НижГМА, 2016. 384 с.
Grechkanev G.O. Texnologii ozonoterapii v akusherstve i ginekologii. N. Novgorod: Izd-vo NizhGMA, 2016.384 s.
11. Гречканев Г.О., Мотовилова Т.М., Горшунова Л.Г., Пономарева И.В., Ни-кишов Н.Н., Котова Т.В. и др. Сочетанное местное применение медицинского озона и бактериофагов в лечении женщин с воспалительными заболеваниями гениталий (экспериментальное обоснование). Российский вестник акушера-гинеколога, 2016. № 1. С. 17-20.
Grechkanev G.O., Motovilova T.M., Gorshunova L.G., Ponomareva I.V., NikishovN.N., Kotova T.V. idr. Sochetannoemestnoeprimeneniemedicinskogo ozona i bakteriofagov v lechenii zhenshhin s vospalitel'nymi zabolevaniyami genitalij (eksperimental'noe obosnovanie). Rossijskij vestnikakushera-ginekolo-ga. 2016. № 1. S. 17-20.
12. Гречканев Г.О., Мотовилова Т.М., Качалина Т.С., Пономарева И.В., Никишов Н.Н. Медицинский озон и препараты бактериофагов как важное звено в комплексной терапии хронического неспецифического эндометрита. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016. № 5. С. 46-49.
Grechkanev G.O., Motovilova T.M., Kachalina T.S., Ponomareva I.V., Nikishov N.N. Medicinskij ozon ipreparaty bakteriofagov kak vazhnoe zveno v kompleksnoj terapii xronicheskogo nespecificheskogo endometrita. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2016. № 5. S. 46-49.
13. Schwartz A.T., Matnez Sanchez G. Ozone therapy and its scientific foundations. Биорадикалы и антиоксиданты. 2014. № 1 (1). С. 10-33.
Schwartz A.T., Matnez Sanchez G. Ozone therapy and its scientific foundations. Bioradikaly i antioksidanty. 2014. №1 (1). S. 10-33.
14. Ходосова Т.Г., Мотовилова Т.М., Никишов Н.Н., Гаревская Ю.А., Жури-на И.Ю., Хамидова А.Р. Некоторые патогенетические аспекты хронического эндометрита. возможности коррекции с использованием озоно-бактериофа-готерапии. Вятский медицинский вестник. 2017. № 4. С. 37-40.
Xodosova T.G., Motovilova T.M., Nikishov N.N., Garevskaya Yu.A., Zhuri-na I. Yu., Xamidova A.R. Nekotorye patogeneticheskie aspekty xronicheskogo endometrita. vozmozhnosti korrekcii s ispol'zovaniem ozono-bakteriofagoter-apii. Vyatskij medicinskij vestnik. 2017. № 4. S. 37-40.
15. Каткова Н.Ю., Гречканев Г.О., Качалина Т.С., Купцова Е.С., Андосова Л.Д., Кучер Е.М. и др. Лечение гипопластического варианта хронического эндометрита: аргументация отказа от антибактериальной терапии. Современные технологии в медицине. 2016. Т. 8. № 4. С. 99-103.
Katkova N.Yu., Grechkanev G.O., Kachalina T.S., Kupcova E.S., Andosova L.D., Kucher E.M. i dr. Lechenie gipoplasticheskogo varianta xronicheskogo endometrita: argumentaciya otkaza ot antibakterial'noj terapii. Sovremennye texnologii v medicine. 2016. T. 8. № 4. S. 99-103. rn
