CC BY
8
VeStnik KQzfimU № I - 2020
ПСИХИАТРИЯ И НЕВРОЛОГИЯ
ЭОК 577.25:612.8
Кайрат, 1С.Т. Телеуханов, 2В.П. Зинченко
1эл-Фараби атындагы К,азац улттыцуниверситету Алматы ц,, Цазацстан 2PFA Клетка биофизикасы институты, Пущино ц,, Ресей
PSYCHIATRY AND NEUROLOGY
КАЛЬЦИЙ-еТК1ЗУШ1 КАИНАТТЫ рецепторлардыц СИНАПСТЫК; БЕР1Л1СТЕГ1 РеЛ1
Глутаматергиялыц сигнализация - мидагы цоздырушы синапстыц берШстiц негiзгi турлершц 6ipi, Мидыц цалыпты цызметi мен когнитивтiк функцияларын орындауда шешушi рвл атцарады, ал цызметшде пайда болган бузылыстар бipцатаp патологиялыц процестердщ дамуына алып келедi, Глутаматергиялыц синапстыц бершс ионотропты жэне метаботропиялыц глутамат рецепторларыныц жиынтыгыныц мацызды белiä, солардыц iшiнде каинатты рецепторлардыц активтенуi арцылы жузеге асырылады, Бул рецепторлар ионотроптыц жэне метаботроптыц эсерлерге ие бола отырып, синапстыц бершске цатысады жэне цозу мен тежелу тецгеpiмiн устауда модуляторлыц рел атцарады, Каинатты рецепторлардыц модуляторлыц эсеpi пресинапстыц жэне постсинапстыц жуйке уштарына, нейрондыц желшц ыргацтыц белсендшгше жэне нейрон-глиальды езара арацатынасына эсер ететш бipцатаp механизмдер арцылы жузеге асырылады, Осылайша, каинатты рецепторлардыц дисфункциясы цозу мен тежелу тецгеpiмiндегi бузылуларга жэне эпилептиформалыц белсендiлiктiц кершуш цоса алганда, нейроналды желлердщ патологиялыц белсендл^тц дамуына экелуiмумтн,
Берлген шолуда каинатты рецепторлардыц ионотроптыц жэне метаботроптыц белсенд^тц синапстыц бершст1 сеpпiмдiлiктi реттеуге цатысатын негiзгiмеханизмдер царастырылады,
TYÜiHÖi свздер: каинатты рецепторлар, глутамат рецепторлары, синапстыц бершс, узац меpзiмдi потенциация, эпилепсия,
^a3ipri уакытта селективт агонисттершщ курметше аталган глутаматтыц ионотропты рецепторлардыц (iGluRs) уш непзп тур^ NMDA ^-метил^-аспартат), AMPA (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропион кышкылы) жэне каинатты (каин кышкылы), сонымен катар G-белоктармен (GTP-азалар тукымдасы) байланыскан, курылымы мен механизмi бойынша езара ерекшеленетш метаботропты рецепторлардыц (mGluRs) уш тда болатындыгы белгШ. Глутаматтыц ионотропты рецепторлары
омырткалылардыц орталык жуйке жуйейндеп (ОЖЖ) коздырушы нейротрансмиссияныц басым белтне катысады жэне синапстык ыргактыльщты реттеудеп басты релдердщ бiрiн аткарады. Глутаматергиялык сигнализация мидыц калыпты кызмет мен когнитивтi функцияларды орындау Yшiн кажеттi синапстык импульст еткiзудiц аса мацызды TYрлерiнiц бiрi болгандыктан, оныц бузылуы бiркатар патологиялык процестердiц дамуына экеледi. Глутамат рецепторларыныц катысуымен ЖYзеге асырылатын механизмдердiц кызметш зерттеу бYгiнгi тацдагы нейробиологияныц непзп мшдеттершщ бiрi болып табылады.
Каинатты рецепторлар глутамат рецепторларыныц арасында бiрегей, олар канондык ионотроптык жэне канондык емес метаботроптык функцияларды катар аткарады. АМРА- жэне NMDA-рецепторлармен (AMPARs жэне NMDARs) салыстырганда каинатты рецепторлардыц (KARs) релi гылыми эдебиеттерде жеткiлiктi децгейде толык зерттелмеген. Себебi, каинатты рецепторларга ионотроптык эсерден белек метаботроптык эсер де тэн, бул аталган рецепторлар тукымдасына тэн емес касиет. Каинатты жэне AMPA рецепторлар CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione) жэне NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo[f|quinoxaline) сиякты бэсекелес антагонистерге бYркелмелi сез!мталдылыкты керсетедi, сонымен катар AMPA селективт агонистi каинатты рецепторларды активтендiре алады, жогарыда керсетiлген фактiлер каинатты рецепторларды зерттеуде бiркатар киындыктарга экеледi. Соцгы уакытта KAR-га жаца селективтi агонисттердщ табылгандыгына карамастан, олардыц барлыгына кажетт децгейдегi аффиндiлiк тэн емес. Бул KARs кызметшщ толык спектрiн зерттеуде киындыктар тугызады.
¥зак мерзiмдi потенциация (long-term potentiation) NMDA-рецепторлардыц активациясын кажет етедi жэне постсинапстык мембранада AMPA-рецепторлардыц беткейлiк экспрессиясыныц улгаюын жэне/немесе дендритт есiндiлердiц мелшерiнiц артуын кке
косатындыгы белгiлi. Алайда, KAR агонией - каин кышкылыныц аппликациясына жауап ретшде активтенетiн, AMPAR-дыц мембранага бегануш ынталандыратын, сигналингтiц метаботропты жолдарын пайдаланатын тэуелсiз механизмi ретiнде кызмет аткаратын NMDA-рецепторлар да бар.
Каинатты рецепторлардыц пресинапстык релш зерттеу Yшiн жаксы объект -гиппокамптыц тiстi фасциясыныц TYЙiршiктi клеткаларынан TYзiлген, MYKтэрiздi талшыктар деп аталатын миелинйз аксон синапстары болып табылады, ейткеш оларда рецептор суббiрлiктерiнiц экспрессиясыныц жогары децгейi байкалады. Каинатты рецепторлар аксондарды деполяризациялау аркылы
нейротрансмиттердщ пресинапстык терминалдан босап шыгаруда оц керi байланыс керсете отырып, гиппокамптыц CA3 аймагындагы тiстi фасция клеткалары мен пирамидалык нейрондар арасындагы трансмиссияларга катысады. Омырткалы жануарлардыц гиппокампыныц CA3 аймагында MYKTэрiздi талшыктардыц синапстарын зерттеу бойынша ЖYргiзiлген гылыми жумыстарыныц басым белш пресинапстык каинатты рецепторларга арналган, алайда олардыц кызметшщ постсинапстык механизмдерi элi KYHге дейiн толык зерттелмеген.
KARs ОЖЖ-нщ белгiлi бiр аумактарында, эсiресе нейроналды клеткаларда кеп мелшерде таралган. Алайда, глиалды клеткаларда да аталган рецепторлардыц мРНК немесе белок децгешндеп барлык суббiрлiктерiнiц болатындыгы расталды, к0пшiлiк жагдайда олар AMPA рецепторыныц суббiрлiктерiмен коэкспрессияда кездеседi. Рецепторлардыц суббiрлiктерi астроциттерде клетканыц барлык денесiн бойлай, ал олигодендроциттерде непзшен сомада орналасады. Бул жагдайда олигодендроциттердегi глутаматпен ынталандырылатын мембраналык ток толыгымен AMPA- жэне каинатты рецепторлармен культура жагдайында да, ми кесшдкшде де генерацияланады.
Каинатты рецепторлардыц модуляторлык эсерi пресинапстык жэне постсинапстык ЖYЙке уштарына, нейрондык желшщ ыргактьщ белсендiлiгiне, астроглиалды желiнiц кызметше жэне нейрон-глиалды езара байланысына эсер ететш бiркатар механизмдер аркылы ЖYзеге асырылады. Осылайша, каинатты рецепторлардыц дисфункциясы козу мен тежелу балансындагы бузылуларга жэне ОЖЖ-дегi патологиялык белсендiлiктiц дамуына, сонымен катар эпилептикалык формадагы белсендтктщ пайда болуына экелуi MYMкiн.
Вестник КозНЛЛУ № I - 2020
Селективт агонистерiнiц ;урметше аталган глутаматтыц ионотропты рецепторларыныц (iGluRs) уш негiзгi TYрi бар: NMDA, АМРА жэне каинатты [1]. Аталган рецепторлар ОЖЖ-дегi ;оздырушы нейротрансмиссияныц басым б0лiгiне ;атысады жэне синапсты; ырга;тылык;ты реттеудегi шешушi р0лдердiц бiрiн ат;арады. Рецепторлардыц тагы бiр тYPi — 6-рецепторлар, глутаматты байланыстыру ;абшет
болмаса да NMDARs, AMPARs жэне KARs суббiрлiктерiне гомологиялы; айма;тары болгандыщтан оны iGluRs-к;а жат;ызады, ал олар Yшiн эндогендi лигандалар эл аныщталмаган. Глутаматтыц ионотропты рецепторларыныц (iGluRs) классификациясы 1-суретте сызба TYрiнде келтiрiлген.
ым РАК АМРАР КАР
МИ1 С1иА1
МР? Г!1иА? -в\иК2
МР.Ч Г51мАЯ
С1иА4 П1иК4
_С1иК5
— Ре
. в1и01 . С1иЭ2
Сурет 1 - Глутаматтыц ионотропты рецепторларыныц (iGluRs) туцымдастары жэне олардыц суббiрлiктерi [1]
АМРА-рецепторлар негiзiнен Na+ жэне К+ иондарын етгазетш тетрамерлiк ионды каналдар болып табылады, сонымен ;атар суббiрлiктерiнiц ;урамына байланысты олар Са2+ иондарын да етгазе алады. NMDA-рецепторлар тетрамерлiк кешен, олардыц эр;айсысы бiр мезгiлде потенциал-тэуелдi жэне лиганд-тэуелдi ионды; канал болып табылады. Каинатты рецепторлар GluK1-5 бес суббiрлiктiц комбинациясынан тетрамерлiк ионды; канал ;алыптасады, олар негiзiнен Na+ жэне К+ иондарын 0ткiзедi [2]. КАЯ-дыц Са2+ иондарын 0ткiзгiштiгi ете темен жэне KAR TYрлi ;асиеттерш аны;тайтын жеке рецепторлы; кешеннiц суббiрлiктiк ;урамына тэуелдi [3]. KARs суббiрлiктерi AMPARs жэне NMDARs суббiрлiктерiне у;сас [4], бiрак; ОЖЖ-де таралуы шектелген. KARs каналыныц 0ткiзгiштiгi 0ткiзу уа;ыты шамамен 20 пс-ты ;урайтын AMPARs каналына у;сас, алайда KARs генерациялайтын постсинапсты; потенциалдардыц есу жэне ешу уа;ыты AMPARs ;араганда баяу ЖYзеге асады [5].
KARs активациясы Yшiн каин жэне домой ;ышк;ылдары ;олданылады, бул ;осылыстар жогары аффиндi, KYШтi агонистер болып табылады, сонымен ;атар аталган ;осылыстар AMPARs агонистерi де бола алады [6, 7]. Каинаттыц жогары концентрациясы кемiргiштерде 0зiнiц K0рiнiсi бойынша адамныц самай б0лiгiнiц эпилепсиясын еске TYсiретiн ;айталанатын прогрессивтi лимбиялы; ;урысуларды, мiнез-к;улык;тык; езгерiстердi,
митохондриялы; дисфункцияны, нейрондардыц жекелеген популяцияларыныц дегенерациясын тудырады, сондай-а; организмдi елiмге экелу MYMкiн [9]. Глутаматтыц ыдырамайтын аналогы болып табылатын жэне нейроуыттылы; децгейi бойынша одан 30 есе жогары каин к;ышк;ылыныц мундай эсерi эксайтоуыттылы; деп аталады [10].
Каин ^ш^лым ;олдану AMPA- жэне каинатты рецепторларды активтендiре отырып, iс ЖYзiнде сущоректшердщ миындагы нейрондардыц барлы; TYрлерiнiц деполяризациялануын тудырады. Каин к;ышк;ылыныц жогары концентрацияларынан (>100 мкмоль) туындаган токтар негiзiнен AMPARs ар;ылы пайда болады, себебi бул рецепторлардыц нейронды; мембраналарда таралу тыгыздыгы каинат
рецепторларымен салыстырганда жогары. Сондай-а; KARs жэне AMPARs CNQX жэне NBQX сия;ты бэсекелес антагонистердiц кепшiлiгiне бYркелмелi сезiмталдык;ты керсетедi [10]. Сонымен ;атар, AMPARs агонистi - АМРА TYрлi KARs активтендiре алады [4]. KARs TYрлi суббiрлiктерiне спецификалы; антиденелердiц болмауы уза; уа;ыт бойы аталган рецепторлардыц таралуын зерттеуде ;иынд^1;тар тугызды. GluK2, GluK3 жэне GluK5 атты KARs суббiрлiктерiне ;арсы спецификалы; антисарысулар жа;ында гана аны;талды, олардыц барлыгы
жеткШкп мелшерде селективтiлiкке ие емес [4]. Каин ;ыш;ылына туыстыгы аз Gluk1-3 темен аффиндi суббiрлiктер функционалды; гомомомерлi рецепторларга топтасуы MYMкiн, ал GluK4, 5 жогары аффиндi суббiрлiктер йиК1-3 бiрлесе отырып функционалды; гетеромерлi рецепторларды ;урайды [10]. GluK1 суббiрлiгi непзшен гиппокамптыц жэне ми ;^1ртысыныц интернейрондарында, ал GluK2 суббiрлiгi негiзiнен мишьщтыц, гиппокамптыц пирамидалы; клеткаларында жэне ми ;;ыртысыныц пирамидалы; клеткаларында экспрессияланады. GluK1 жэне GluK2 суббiрлiктерi мРНК децгешнде ецделедi. Глутаминнiц аргининге алмастырылуы ец жш кездеседi, осындай алмастырылган суббiрлiгi бар рецепторлар Са2+ иондарын етгазу ;абшетшен толы;тай айырылуына экеледi. GluK3 сирек таралган, неокортекстiц IV ;абатында жэне гиппокамптыц тiстi ;атпарларында бай;алады. GluK4 негiзiнен гиппокамптыц СА3 аймагындагы пирамидалы; нейрондарда, тiстi ;атпарларда, неокортексте жэне Пуркинье клеткаларында экспрессияланса, ал GluK5 мидыц барлы; белiктерiнде кеп мелшерде экспрессияланады [11].. Каинатты рецепторлар ОЖЖ-деп ;озу мен тежелу арасындагы балансты оцтайлы KYЙге келтiруге жауапты [6]. Олар ;оздырушы жэне тежеушi синапсты; берiлiстi модульдей отырып, пресинапсты; жэне постсинапсты; сайттарда импульстердiц синапсты; берiлiсiне ;атысады. Нейрон функцияларын реттеудщ кец спектрiне ;арамастан, каинатты рецепторларды тежеу (немесе бiр немесе бiрнеше суббiрлiктердiц генетикалы; абляциясы) AMPA рецепторларын тежеу кезiнде бай;алатындай ми белсендШгше сыни эсерiн тигiзбейдi [12]. Пресинапсты; KARs нейротрансмиттердiц босап шыгуыныц реттегМ ретiнде шешушi рел ат;арады [13, 14]. КАЯ-дыц экзогендi агонистерi синапстыц TYрi мен агонисттiц концентрациясына байланысты бифазалы; режимде ;оздырушы жэне тежеушi синапстардагы
нейронтрасмиттердiц босап шыгуын реттейдi [15]. Олар гиппокамптыц СД3 аймагындагы пирамидалы; нейрондар мен тiстi фасцияныц TYЙiршiктi клеткалары арасындагы импульстiц етгаз^ш модульдейдь Тiстi фасцияныц TYЙiршiктi нейрондары неокортекстен а;паратты алады да оны гиппокамп;а езiнiц аксондары - MYKTэрiздi талшы;тары ар;ылы жiбередi. Мундай миелинйз аксондардыц шогырлары гиппокамптыц СА3 аймагындагы пирамидалы; нейрондарыныц апикальды дендриттерi ;абатыныц бойымен ЖYредi жэне синапсты; кешендер TYзедi [16, 17]. Бул синапсты; кешендер туыстыгы жогары KARs ар;ылы реттеледi. KARs активтену Yшiн аксондардан глутамат босап шыгуы ;ажет, сонды;тан бул пресинапсты; рецепторлар нейротрансмиттердiц босап шыгуында оц керi байланыс керсете отырып, пресинапсты; TYЙнектердi немесе аксондарды ездерi деполяризациялай алады [18].
VeStnik KQzfimU № I - 2020
Мундай жауап реакциясы MYKтэрiздi талшы;тарга жогары жиiлiктi стимуляциямен (25-100 Гц) эсер еткен кезде туындауы MYMKiH. KARs KYшейтiлген активациясына жэне глутаматтыц босап шыгуына экелетiн оц Kepi байланыс мeханизмi NMDA-рецептордыц активтeнуiн ;ажет етпей-а; индукциялана алады. МYKтэpiздi талшы;тардагы пресинапсты; KARs Ca2+ иондарын етгазетшдш аны;талды жэне осы рецепторлар ар;ылы 0тeтiн Ca2+ агыны пресинапсты; терминалдан глутаматтыц босап шыгарылуын, сонымен ;атар Са2+ иондарыныц iшкi кальций ;орларынан б0лiнуiн жeцiлдeтeдi [19, 20]. Босап шы;;ан глутамат постсинапсты; мембранада орналас;ан глутамат рецепторлармен байланыса отырып, NMDA-рецепторларды бугаттайтын Mg2+ иондарыныц босап шыгуын ынталандырады. NMDAR каналдары ар;ылы Са2+ агыны бip;атаp реакциялар тiзбeгiнiц бастамасына себепкер болады, ал бул 03 кeзeгiндe уза; мepзiмдi потенциацияга экелу MYMкiн [21]. Дегенмен, пресинапсты; KAR-дыц Ca2+ иондарын 0ткiзгiштiгi расталмаган, сонымен ;атар, егер Ca2+ иондарыныц т0мен концентрациясы кeзiндe синапсты; бepiлiс KARs антагонистершщ блокадасына сeзiмтал болса, онда Ca2+ иондарыныц жогары концентрациясы жагдайында аталган пpоцeстepдiц блогы eцсepiлeдi, бул пресинапсты; бутонга Ca2+ иондарыныц TYсу Yшiн балама жолдыц болуын K0pсeтeдi [30]. Осыган у;сас Ca2+-тэуeлдiлiк медиальды префронтальды ми ;ыртысында тeжeушi синапсты; бepiлiстi каинатпен рецепторлы; реттеу кезшде бай;алады [22].
Гиппокамптыц СА1 аймагындагы сырт;ы глутаматпен немесе Шаффер коллатералдарынан босап шы;;ан глутаматпен активтeнeтiн пресинапсты; KARs ОЖЖ-нiц тeжeгiш медиаторы - гамма-аминомай ;ыш;ылыныц (ГАМК) б0лiнуiнe ы;пал eтeдi. Эндогeндi глутамат тeжeгiш постсинапсты; токтарга (ТПСТ) гана ынталандыру эсерш K0pсeтeдi, ал экзогeндi агонистер 0здершщ концентрациясына байланысты синапсты; бepiлiстi щшейту немесе басуы MYMкiн [11, 22]. Интернейрондарда каин ;ыш;ылын аппликациялау ар;ылы ЖYpeтiн деполяризация кeзiндe пресинапсты; KAR клеткадан тыс ГАМК концентрациясын арттыруы MYMкiн eкeнi аны;талды. Бул eкiншi рет тepiс кepi байланыс жолы ар;ылы пирамидалы; клеткалардыц ГАМК-ергиялы; тежелу тиiмдiлiгiнiц T0мeндeуiнe экeлeдi [16, 17]. Пресинапсты; рецепторлардыц активтeнуiнiц MYKTэpiздi талшы;тардыц стимуляциясынан пайда болатын глутаматергиялы; ;оздыргыш постсинапсты; токтарга (КПСТ) эсepi зepттeлдi. Каин ;ыш;ылыныц жогары концентрациясын ;олдану синапсты; бepiлiс депрессиясын тудырады. Ал т0мен концентрациялары, кepiсiншe, AMPARs жэне NMDARs синапсты; бepiлiстi щшейтедъ KARs антагонистepiн ;олдану ар;ылы жогарыда аталган эсepдiц бугатталатындыгы бeлгiлi болды, бул каин ;ыш;ылыныц eкi багытты механизмге ;атысатындыгын K0pсeтeдi [23]. Keйбip мэлiмeттep бойынша, каин ;ыш;ылыныц аппликациясын ;олдану гиппокамптыц пирамидалы; клеткаларында спонтанды ТПСТ жиiлiгiн арттырады. Бул ;убылыс интернейрондардыц деполяризациясымен немесе аксональды ;озудыц артуымен TYсiндipiлeдi [24]. Keйбip зерттеулер, кepiсiншe, гиппокамптыц пирамидалы; нейрондарында ТПСТ тудыратын амплитудалардыц т0мендейтшдМн K0pсeтeдi, алайда ТПСТ дeцгeйiнiц т0мендеуш бай;амаган бас;а зepттeушiлep бул тгарге ;осылмайды [18].
Осылайша, гиппокамптыц СА1, СА3 жэне TkTi ;атпарлары айма;тарындагы синапспен байланыс;ан клеткалар жубы (интернейрон-интернейрон жэне интернейрон-
пирамидалы; нeйpон/тiстi фасция клеткасы) арасындагы ;арым-;атынасты зерттеу гиппокамптагы тeжeгiш синапсты; бертске KAR-дыц активтену эсepi пре- жэне постсинапсты; клеткалардыц TYpiнe, агонисттiц концентрациясына, синапстыц TYpiнe, суббipлiктepдiц экспрессиясына жэне рецепторлардыц эсер ету механизмше тэуeлдi eкeнiн K0pсeттi [18].
¥за; Mep3iM,^i потенциализация NMDA-рецепторлардыц активациясын талап eTeTim бeлгiлi, бул 0з кeзeгiндe
рециркуляцияга байланысты постсинапсты; мембранада AMPAR бeткeйлiк экспрессиясыныц улгаюын, сонымен ;атар дeндpиттi 0сiндiлepдiц M0лшepiнiц улгаюына экeлуi MYMкiн. Дегенмен, NMDAR-тэуeлсiз механизм де бар, ол АМРА рецепторларыныц мембранага гаруш ынталандырады жэне каин ;ыш;ылыныц аппликациясына жауап peтiндe KftR метаботропты; эсepi TYpiндe бай;алады [25]. G-белоктар ар;ылы KAR-дыц сигнал беру ;абшет^ атап айт;анда Go ту;ымдас жэне бас;а да eкiншi peттiк мессенджерлер ар;ылы сигнал беру глутаматты багыттагы ионды; каналдар тобынан KAR-ды epeкшeлeндipeдi [26]. Сигнализацияныц бул мeханизмi жeткiлiктi зерттелмеген, 0йткeнi KAR-дыц G-белоктармен тiкeлeй байланысуын ;амтамасыз ететш С-соцындагы домендер ;арапайым мотивi жо; лиганд-тэуeлдi ионды; каналдарга тэн типтш топологиясына ие. Бул peцeптоp-G-бeлок сигнал беру кешеш ;урамында TYpлeндipгiш ретшде ;ызмет ат;аратын ;осымша аралы; делдал-белоктардыц бар eкeнiн K0pсeтeдi [5]. Мундай классикалы; емес жол протеинкиназа С жэне фосфолипаза С активациясы ар;ылы NMDAR-тэуeлсiз гиппокампты; уза; мepзiмдi потенциализациясына, сонымен ;атар гиппокамптыц CA1 аймагындагы нейрон 0сiндiлepiнiц пiшiнiнiц 0згepуi жэне м0лшершщ улгаюы сия;ты ;урылымды; 0згерктердщ пайда болуша экeлeдi. Сондай-а; KARs ;атысуымен жузеге асатын NMDAR-тэуeлсiз уза; мepзiмдi депрессия бар, ол уза; уа;ыт бойы т0мен жиiлiктi стимуляцияныц немесе постсинапсты; деполяризация нэтижeсiндe туындауы mym^ [25]. NMDAR активациясына тэуелйз синапсты; сepпiмдiлiктiц мундай TYpi ОЖЖ-нщ бас;а да айма;тарында таралган, бул классикалы; емес сигнализацияныц мацыздылыгын дэлелдейдъ Жогарыда K0pсeтiлгeн ;абiлeт каинатты рецепторлардыц нейрондар белсендтгш дэл реттеу Yшiн ;ажeттi к0птеген механизмдерге ие екешн K0pсeтeдi, сонды;тан осы KAR-дыц ОЖЖ-деп р0лш толы; TYсiну Yшiн оныц метаботропты сигнализациясыныц физиологиялы; р0лш зерттеу ;ажет [26, 27].
Постсинапсты; KARs ОЖЖ-нщ бip;атаp айма;тарында, атап айт;анда, гиппокамп, жулын, соматосенсорлы; ;ыртыс, мишы; жэне медиальды энтоpинальдi ;ыртыс клеткаларыныц мембраналарында аны;талган [28, 29]. Нейрондардыц диссоциацияланган культурасына ЖYpгiзiлгeн гылыми зерттеулер каинаттыц постсинапсты; рецепторларыныц активтeнуi GluK2 суббipлiгi бар рецепторлардыц беткейлш экспрессиясыныц улгаюын тугызатындыгын жэне филоподиялардыц дамуын, аксональды жэне дeндpиттiк 0судi ынталандыратындыгын K0pсeттi [29, 30]. Бул метаботропты сигнал беру K0мeгiмeн де болады, ол RabH-тэуелдЩ рециркуляциялаушы эндосоманыц 0сiндi уштарынан босап шыгуы ар;ылы KAR рециркуляциясына ы;пал eтeдi. Эндосомалар микpотYтiкшeлepмeн байланыс;ан TYтiктi мембраналы; ;урылымдар болып табылад^1, олар дeндpиттi 0сшдшердеп рециркуляцияга ;атысады, ал олардыц мембранасы GTP-азалар ту;^1мдасына жататын 0лшeмi жагынан шагын Rab11 белогымен аны;талады [31, 32]. Канонды; емес метаботропты жол оц ^pi байланыс ЖYЙeсi ар;ылы ЖYзeгe асады, ол ;урамында GluK2 бар бeттiк ерекше постсинапсты; KAR децгешнщ жогарылауына экeлeдi, бул бурын бeлгiсiз болып келген ауторегуляторлы; жол болып eсeптeлeдi. Бул жол синапсты; реттеуге ;осымша икeмдiлiктi ;амтамасыз eтeдi жэне нейрондар мен синапсты; бершктщ ;озуын ба;^1лауда мацызды физиологиялы; жэне патофизиологиялы; салдарлары болуы mymmr Каин ;^1ш;^1лыныц шагын аппликациясы KAR экстернализациясын тудырады, ал аппликацияныц жогары дeцгeйлepiндeгi уза; стимуляция - эндоцитоз жэне рецепторлардыц деградациясына экeлeдi. Осылайша, бул ею багытты кepi байланыс ЖYЙeсi бeлсeндiлiгi т0мен синапстарда KARs жогарылатудыц, ал бeлсeндi жогары синаптарда, кepiсiншe, т0мeндeтудiц ерекше мeханизмi болып табылады. Каинаттыц т0мен немесе орташа активациясы протеинкиназа C, G-белок пен Rab11 активациясын талап eтeтiн метаботропты; жол ар;ылы 0сiндiлepдeгi эндосомд^!; рециркуляцияны арттырады! [29].
Постсинапстык; KARs метаботропты acepi NMDA-тэуелсiз узак мepзiмдi потенциацияны индукциялайды. Бул потeнциал-тэуeлдi кальций каналдар бeлceндiлiгiнiц артуы салдарынан клеткадан тыс Ca2+ иондарыныц агыны KYшeйeдi, бул ез кeзeгiндe кальций депосынан Са2+ иондарыныц б0лiну децгешн жогарылатады [33]. Сонымен катар, постсинапстык KARs-дыц метаботропты; эcepi гиппокамптыц СА1 аймагындагы пирамидалык клеткаларда калий тогынан туындаган гиперполяризацияны тежей отырып, нейрондардыц коздыргыштыгын арттыратыны бeлгiлi. Каинатты рецепторлардыц гиппокамптагы козатын iшкi токтарды постсинапстык генерациялауда кец функционалды спектрге ие [34]. МYKтэpiздi талшыктарда кыска мepзiмдeгi жогары жиiлiктi стимуляция гиппокамптыц САЗ аймагындагы нейрондардыц каинатты рецепторлармен постсинапстык жогары аффиндiлiгiнeн туындайтын баяу КПСТ нэтижeciндe пайда болатындыгы аныкталды. Кeйбip зepттeушiлep GluKl cуббipлiгi КПСТ мэлiмeттepiн модуляциялауга кабiлeттi деп eceптeйдi, œ6e6i GluKl агониcтiн колдану аталган КПСТ амплитудасын айтарлыктай темендеткен. Пресинапстык KAR-мен байланысты КПСТ сиякты каин кышкылыныц улгайтылган концентрациясы КПСТ амплитудасыныц темендеуше экелген. Постсинапстык KARs ендipeтiн КПСТ егеукуйрьщтардыц моторлык кыртысыныц eкiншi, Yшiншi жэне бeciншi кабаттарындагы шапшац спецификалык клеткаларда, таламокортикальды синапстарда жэне неокортекстщ бeciншi кабатындагы пирамидалык нейрондарда табылган [35].
Иммуногистохимиялык зерттеулер глиалды клеткаларда мРНК немесе белок децгейшде каинатты рецепторлардыц барлык cуббipлiктepiнiц AMPA рецептордыц cуббipлiктepiмeн коэкспрессияда болатындыгын дэлeлдeдi [36]. GluK1-3 жэне GluK5 cуббipлiктepiнiц 50 %-ы астроциттерде, ал 40 %-ы дендроциттерде кездеседъ Астроциттерде cуббipлiктep клетканыц бYкiл дeнeciндe орналасса, ал олигодендроциттерде олар непзшен сомада гана орналасады. Олигодендроциттерде глутамат эcepiнeн туындайтын мембраналык ток толыктай АМРА- жэне каинатты рецепторлармен генерацияланатындыгы буган дeйiн тэжipибe ЖYзiндe культура жагдайында да, ми кесшдай жагдайында жасалып дэлелденген болатын [37]. Оныц Ycтiнe олигодендроциттерде аныкталган KARs
Вестник КозНМУ № I - 2020
глутаматтыц эксайтоуыттылыгына ceбeпшi болуы MYMкiн [38]. GluKl cуббipлiгi бар каинат рецепторлары гиппокампта астроглия-нейрон сигналдарын етгазуде мацызы ете зор, мунда астроглиядан босап шыккан глутамат каинаттыц нейрондык рецепторларын активтeндipу аркылы тeжeгiш нейрондарга сигнал бepeдi [39]. Глутаматты сенсорлардыц глиа клеткаларыныц мембранасында экспрессияланатын мундай косымшалары глиалды клеткаларга нейрондардыц белсендштн тануга, нейрондык, нейрон-глиалык жэне глиа-глиалык езара карым-катынасын синхрондауга жэне интеграциялауга MYMкiндiк бepeдi [40].
KARs синхронды ыргакты элeктpлiк бeлceндiлiккe жагдай жасайтындыгы аныкталды. Оган дeнi сау мидыц гиппокамптык жэне нeокоpтeкcтiк желшершдеп у-толкындарды (20-80 Гц) мысал бола алады, ол оку мен есте сактау пpоцecтepiндe аса мацызды рел аткарады. Ми патологиясы кезшде мepзiмдi жогары жиiлiктi, жогары амплитудалык осцилляция эcepiнeн эпилептиформды электрографиялык курысулар байкалуы MYMкiн. Каинатты рецепторлардыц химиялык активациясы аркылы ыргакты бeлceндiлiктiц индукциясы NMDAR, mGluRs немесе AMPAR-тэуелйз туракты гамма-тepбeлicтepдiц генерациясына экeлeдi, ал эпилептогенд еpшудi индукциялайтын каинат инъекциялары жануарлардыц эпилeптогeнeзiнe арналган туракты модель ретшде пайдаланылады [41]. KARs GluKl жэне GluK2 cубъeкттepi гамма-тepбeлicтep мен эпилептиформалык еpшулepдi генерациялауда мацызды рел аткаратыны жэне гиппокамптыц CA3 аймагындагы жалпы бeлceндiлiктeгi кiшкeнe езгepicтep козу мен тежелу арасындагы тeцгepiмдi буза отырып, нейрондык жeлiдeгi гамма-тepбeлicтepдi эпилептиформалык белсендткке езгерте алатыны аныкталды [41]. GluKl немесе GluK2 cуббipлiктepiнiц катысынсыз ЖYpгiзiлгeн тэжipибeлepдe гамма-осцилляциялардыц айкын фeнотиптepi алынды: GluKl болмаганда эпилептиформды ершуге ceзiмталдыктыц жогарылайтындыгы, ал GluK2 абляциясы кeзiндe гамма-тepбeлicтep де, эпилептиформды ершулердщ орын алмайтындыгы аныкталды. Казipгi уакытта бул фенотиптер GluKl жэне GluK2 cуббipлiктepi каинатпен ынталандырылган ыргактык бeлceндiлiктe
дифференциалды рел аткарады деп болжайды (сурет 2) [42, 43].
Пресинапстык терминаль
Ca1' депо
Постсинапстык терминаль
МYндаFы: PKC - протеинкиназа С; PLC - фосфолипаза С; VDCC - потенциал-тэуелдi кальцийл1к канал; NMDAR - NMDA-рецептор; AMPAR - АМРА рецептор; KAR - каинатты рецептор. Сурет 2 - Каинатты рецепторлардыц эсер ету механизмдерi [21]
^Rs аркылы ететш Ca2+ иондарыныц агыны пресинапстык терминальдан глутаматтыц синапстык сацылауга босап шыгарылуын ынталандырады, босап шыккан глутамат постсинапстык мембранада орналаскан глутаматтык рецепторлармен байланыса отырып, NMDA-рецепторларды бугаттайтын Mg2+ иондарыныц босап шыгуына жагдай жасайды. Осылайша, NMDAR каналдары аркылы етeтiн Са2+
иондарыныц агыны бipкатаp реакциялар тiзбeгiнiц кке коса отырып, узак мepзiмдi потенциацияга экелу MYMкiн. Цорытынды. Каинатты рецепторлар глутаматты рецепторлардыц арасында epeкшeлeнeдi, ейткеш оган ионотроптык жэне метаботроптык эсерге ие. Олар козу жэне тежелу тeцгepiмiн колдау аркылы синапстык бepiлicтi модуляциялау жэне тарату сиякты бipкатаp мацызды
VeStnik KQzfimU № I - 2020
функцияларды ат;арады. Каинатты рецепторлардыц модуляторлы; эсepi нейронды бeлсeндiлiккe жэне глиалды клеткалардыц ;ызмeтiнe багытталган бip;атаp механизмдердщ ар;асында ЖYзeгe асырылады. Каинатты рецепторлар ОЖЖ-де, непзшен нейрондарда, сонымен ;атар глиа клеткаларында кeцiнeн усынылган. Каинатты рецепторлар глианыц ;ызмет мен ;оздырушы жэне тeжeушi синапсты; бepiлiстi реттей отырып, нейрондардыц пресинапсты; жэне постсинапсты; уштарына эсер етедь Пресинапсты; каинатты рецепторлар концентрациясына байланысты бифазалы; режимде тeжeгiш жэне ;оздыргыш нейротрансмиттерлердщ босап шыгуын реттеуге ;атысады, муны гомеостатикалы; механизм деп те атайды. KARs нейрондар белсендШгш дэл реттеу Yшiн ;ажетт к0птеген механизмдерге ие, соныц шшде NMDAR-тэуeлсiз уза; мepзiмдi потенциацияны ынталандыра отырып синапсты; бepiлiскe G-белоктар ар;ылы классикалы; емес метаботропты эсер ету. Сондай-а;, каинатты рецепторлар дeндpиттiк 0сiндiлepдe ;урамында GluK2 суббipлiгi бар рецепторлардыц экспрессиясын ынталандырады жэне морфологиялы; сертмдщкке жагдай жасайды. Глиалды клеткалардыц каинатты рецепторлары глутамат;а сeзiмтал жэне нейрондардыц белсендштн интеграциялау жэне глиа-глиалды 0зара эpeкeттeсудi ;амтамасыз ету Yшiн нейроактивт заттардыц босап шыгарылуына жауап бере отырып, оныц арты; концентрациясыныц сенсорлары бола алады. Желтк децгейде каинатты рецепторлардыц активациясы гамма-осцилляция жэне/немесе
эпилептиформды бeлсeндiлiктi тудыра отырып, нейрондарды синхронизациялауга ;абiлeттi. Каинатты рецепторлардыц дисфункциясы ;озу жэне тежелу арасындагы тeцгepiмнiц бузылуына жэне нейронды жeлiлepдiц патологиялы; бeлсeндiлiгiнiц дамуына экелу MYMкiн. Осылайша, каинатты рецепторлар нейронды; желшердщ ырга;ты; бeлсeндiлiгiнiц модуляциясына, сонымен ;атар нейрон-глиалды 0зара эрекеттесуге ;атысады.
Дегенмен, AМРAR жэне NMDAR сия;ты глутаматтыц бас;а рецепторларымен салыстырганда, каинатты
рецепторлардыц p0лi гылыми эдебиеттерде толы;тай зерттелмеген жэне одан эpi зepттeудi ;ажет eтeдi. Каинатты рецепторлардыц классикалы; емес метаботропты сигнализациясы синапсты; бepiлiстi, сepпiмдiлiктi реттеуге, сонымен ;атар оку мен есте са;тау пpоцeстepiнe ;атысатынды;тан, ;алыпты жэне патология жагдайларында ОЖЖ мацызын толы; TYсiну Yшiн ;урылымды;-функционалды; байланыстары мен физиологиялы; р0лш зерттеу мацызды. Бул эпилепсия жэне т.с.с. патологиялы; 0згерктерд емдеу ym^ фармакологиялы; нысаналардыц жаца класын зерттеуд бастауга MYMкiндiк бepeдi. Сол себептен глутаматтыц каинатты рецепторларыныц ;атысуымен ЖYзeгe асырылатын мeханизмдepдi зерттеу бYгiнгi щнп нейробиологияныц нeгiзгi мiндeттepiнiц бipi болып табылады.
1 Watkins J.C., Jane D.E. The glutamate story / / British Journal of Pharmacology. - 2006. - Vol. 147. - P. 100-108.
2 Collingridge G.L., Olsen R.W. et al. A nomenclature for ligand-gated ion channels // Neuropharmacology. - 2009. - Vol. 56, No 1. - P. 2-5.
3 Atlason P.T., Scholefield C.L. et al. Mapping the ligand binding sites of kainate receptors: molecular determinants of subunit-selective binding of the antagonist [3H]UBP310 // Molecular Pharmacology. - 2010. - Vol. 78, No 6. - P. 10361045.
4 Lerma J., Marques J.M. Kainate receptors in health and disease // Neuron. - 2013. - Vol 80, No 2. - P. 292-311.
5 Contractor A. et al. Kainate receptors coming of age: milestones of two decades of research // Trends in Neurosciences. - 2011. - Vol. 34, No 3. - P. 154-163.
6 Swanson G.T., Sakai R. Ligands for ionotropic glutamate receptors // Progress in Molecular and Subcellular Biology. -2009. - Vol. 46. - P. 123-157.
7 Kosenkov A.M., Teplov I.Y., Sergeev A.I. et al. Domoic acid suppresses hyperexcitation in the network due to activation of kainate receptors of GABAergic neurons // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2019. - Vol. 671. - P. 52-61.
8 Zhang X.M., Zhu J. Kainic acid-induced neurotoxicity: targeting glial responses and glia-derived cytokines // Current Neuropharmacology. - 2011. - Vol. 9, No 2. - P. 388398.
9 Jane D.E. et al. Kainate receptors: pharmacology, function and therapeutic potential // Neuropharmacology. - 2009. -Vol. 56, No 1. - P. 90-113.
10 Alt A. et al. Anxiolytic-like effects through a GLUK5 kainate receptor mechanism // Neuropharmacology. - 2007. - Vol. 52, No 7. - P. 1482-1487.
11 Kononov A.V. et al. Control of spontaneous synchronous Ca2+ oscillations in hippocampal neurons by GABAergic neurons containing kainate receptors without desensitization // Biochemistry. - 2012. - Vol. 6, No. 2. - P. 215-220.
12 Pinheiro P.S., Mulle C. Presynaptic glutamate receptors: physiological functions and mechanisms of action // Nature Reviews Neuroscience. - 2008. - Vol. 9, No 6. - P. 423-436.
TI3IMI
13 Gereau R.W., Swanson G.T.. The glutamate receptors. - New Jersey: Humana Press, 2008. - P. 99-158.
14 Lerma J. Kainate receptor physiology // Current Opinion in Pharmacology. - 2006. - Vol. 6, No 1. - P. 89-97.
15 Zinchenko V.P. et al. Inhibition of spontaneous synchronous activity of hippocampal neurons by excitation of GABAergic neurons // Biol. membrany (Rus.). - 2017. - Vol. 34, No 4. -P. 284-297.
16 Zinchenko V.P. et al. Visualization, properties, and functions of GABAergic hippocampal neurons containing calcium-permeable kainate and AMPA receptors // Biochemistry. -2020. - Vol. 14, No. 1. - P. 44-53.
17 Campbell S.L. et al. Pre- and postsynaptic effects of kainate on layer II/III pyramidal cells in rat neocortex // Neuropharm. - 2007. - Vol. 53, No 1. - P. 37-47.
18 Scott R. et al. Target-cell specificity of kainate autoreceptor and Ca2+-store dependent short-term plasticity at hippocampal mossy fiber synapses // Journal of Neuroscience. - 2008. - Vol. 28, No 49. - P. 13139-13149.
19 Lujan B., Dagostin A., von Gersdorff H. Presynaptic diversity revealed by Ca2+-permeable AMPA receptors at the calyx of held synapse // Journal of Neuroscience. - 2019. - Vol. 39, No16. - P. 2981-2994.
20 Voglis G., Tavernarakis N. The role of synaptic ion channels in synaptic plasticity // EMBO Reports. - 2006. - Vol. 7, No 11. - P. 1104-1110.
21 Mathew S.S. et al. Kainate modulates presynaptic GABA release from two vesicle pools // Journal of Neuroscience. -2008. - Vol. 28, No 3. - P. 725-731.
22 Rodriguez-Moreno A., Sihra T.S. Presynaptic kainate receptor-mediated facilitation of glutamate release involves Ca2+-calmodulin and PKA in cerebrocortical synaptosomes // FEBS Letters. - 2013. - Vol. 587, No 6. - P. 788-792.
23 Maingret F. et al. Profound regulation of neonatal CA1 rat hippocampal GABAergic transmission by functionally distinct kainate receptor populations. // Journal of Neuroscience. - 2005. - Vol. 567, No 1. - P. 131-142.
24 Selak S. et al. A role for SNAP25 in internalization of kainate receptors and synaptic plasticity // Neuron. - 2009. - Vol. 63, No 3. - P. 357-371.
WW
25 Petrovic M.M. et al. Metabotropic action of postsynaptic kainate receptors triggers hippocampal long-term potentiation // Nature Neuroscience. - 2017. - Vol. 20, No 4. - P. 529-539.
26 Rodrigues R.J., Lerma J. Metabotropic signaling by kainate receptors // Wiley Interdisciplinary Reviews: Membrane Transport and Signaling. - 2012. - Vol. 1, No 4. - P. 399-410.
27 West P.J., Dalpe-Charron A., Wilcox K.S. Differential contribution of kainate receptors to excitatory postsynaptic currents in superficial layer neurons of the rat medial entorhinal cortex / / Neuroscience. - 2007. - Vol. 146, No 3. -P. 1000-1012.
28 González-González I.M., Henley J.M. Postsynaptic kainate receptor recycling and surface expression are regulated by metabotropic autoreceptor signaling // Traffic. - 2013. - Vol. 14, No 7. - P. 810-822.
29 Martin S., Bouschet T., Jenkins E.L. et al. Bidirectional regulation of kainate receptor surface expression in hippocampal neurons // Journal of Biological Chemistry. -2008. - Vol. 283, No 52. - P. 36435-36440.
30 Stenmark H. Rab GTPases as coordinators of vesicle traffic // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2009. - Vol. 10, No 8. - P. 513-525.
31 Hutagalung A.H., Novick P.J. Role of Rab GTPases in membrane traffic and cell physiology // Physiological Reviews. - 2011. - Vol. 91, No 1. - P. 119-149.
32 Miyazaki K., Ross W.N. Ca2+ sparks and puffs are generated and interact in rat hippocampal CA1 pyramidal neuron dendrites // Journal of Neuroscience. - 2013. - Vol. 33, No 45. - P. 17777-17788.
33 Bortolotto Z.A., Nistico R., More J.C. et al. Kainate receptors and mossy fiber LTP // Neurotoxicology. - 2005. - Vol. 26, No 5. - P. 769-777.
Вестник КозНЛЛУ № I - 2020
34 Beed P.S. et al. GluK2-mediated excitability within the superficial layers of the entorhinal cortex // PLoS One. -2009. - Vol. 4, No 5. - P. e5576.
35 Vargas J.R. et al. The expression of kainate receptor subunits in hippocampal astrocytes after experimentally induced status epilepticus // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 2013. - Vol. 72, No 10. - P. 919-932.
36 Tekkok S.B., Faddis B.T., Goldberg M.P. AMPA/kainate receptors mediate axonal morphological disruption in hypoxic white matter // Neuroscience Letters. - 2005. - Vol. 382, No 3. - P. 275-279.
37 Alberdi E., Sánchez-Gómez M.V., Matute C. Calcium and glial cell death // Cell Calcium. - 2005. - Vol. 38, No 3-4. - P. 417425.
38 Alberdi E., Sánchez-Gómez M.V. et al. Activation of kainate receptors sensitizes oligodendrocytes to complement attack // Journal of Neuroscience. - 2006. - Vol. 26, No 12. - P. 3220-3228.
39 Verkhratsky A., Kirchhoff F. Glutamate-mediated neuronal-glial transmission // Journal of Anatomy. - 2007. - Vol. 210, No 6. - P. 651-660.
40 Gaidin S.G., Zinchenko V.P. et al. Epileptiform activity promotes decreasing of Ca2+ conductivity of NMDARs, AMPARs, KARs, and voltage-gated calcium channels in Mg2+-free model // Epilepsy Research. - 2019. - Vol 158. - P. 106224
41 Stanger H.L. et al. The role of containing kainate receptors in entorhinal cortex gamma frequency oscillations // Neural Plasticity. - 2008. -Vol. 2008. - P. 1-12.
42 Izzi C., Barbon A., Kretz R. et al. Sequencing of the GRIK1 gene in patients with juvenile absence epilepsy does not reveal mutations affecting receptor structure // American Journal of Medical Genetics. - 2002. - Vol. 3, No 114. - P. 354-359.
Kafipa^ 1c.T. Teлeyxaнoв, 2В.П. Зинчeнкo
1Ka3axcmü нaцuoнaльныйyнuвepсuтeт um. aль-Фapaбu, г. Aлмaты, Кaзaхстaн 2Инстuтyт бuoфuзuкu клeткu РАН, г. Пyщuнo, Pocorn
PОЛЬ KAЛЬЦИЙ-ПPОBОДЯЩИX KAИHATHЫX PEЦEПTОPОB В СИHAПTИЧEСKОЙ MPE£A4E
Резюме: Одним из важнейших типов синаптической передачи в головном мозге является глутаматергический путь сигнализации. Он играет ключевую роль при нормальном функционировании головного мозга и выполнения когнитивных функций, а нарушения их функций приводят к развитию ряда патологических процессов. Глутаматергическая синаптическая передача нервных импульсов опосредуется активацией набора ионотропных и метаботропных рецепторов глутамата, в том числе каинатными рецепторами. Эти рецепторы обладают как ионотропным, так и метаботропным действием и участвуют в синаптической передаче сигналов и выполняют модуляторную функцию в поддержании баланса между возбуждением и торможением. Модуляторное действие каинатных рецепторов опосредовано рядом механизмов,
воздействующих на нервные окончания, ритмическую активность нейрональной сети и нейрон-глиальное взаимодействие. Таким образом, нарушение функций каинатных рецепторов может привести к изменениям в балансе возбуждения и торможения, а также развитию патологической активности нейронных сетей, в том числе и эпилептиформной активности.
В данной обзорной статьи рассматриваются основные механизмы ионотропной и метаботропной активации каинатных рецепторов, участвующие в регулировании синаптической передачи и пластичности. Ключевые слова: каинатные рецепторы, глутаматные рецепторы, синаптическая передача; долговременная потенциация, эпилепсия.
1B.K. Kairat, 1S.T. Tuleukhanov, 2V.P.Zinchenko
1Al-Farabi Kazakh National University, Almaty, Kazakhstan 2Institute of Cell Biophysics RAS, Pushchino, Russia
THE ROLE OF CALCIUM-PERMEABLE KAINATE RECEPTORS IN SYNAPTIC TRANSMISSION
Resume: One of the most important types of synaptic transmission in the brain is the glutamatergic signaling pathway. It plays a key role in the normal functioning of the brain and the performance of cognitive functions, and violations of their functions lead to the development of a number of pathological disorders. Glutamatergic synaptic transmission of nerve impulses is mediated by activation of a set of ionotropic and metabotropic glutamate receptors, including kainate receptors. These receptors have both ionotropic and metabotropic effects
and are involved in synaptic signal transmission and perform a modulatory function in maintaining a balance between excitation and inhibition. A number of mechanisms that affect nerve endings, the rhythmic activity of the neuronal network, and the neuron-glial interaction mediate the modulatory effect of kainate receptors. Thus, a violation of the functions of kainate receptors can lead to changes in the balance of excitation and inhibition, as well as the development of pathological activity of neural networks, including epileptiform activity.
This review article discusses the main mechanisms of ionotropic and metabotropic activation of kainate receptors involved in the regulation of synaptic transmission and plasticity.
Keywords: kainate receptors, glutamate receptors, synaptic transmission; long-term potentiate, epilepsy.
УДК 616.89-083
К.Т. Сарсембаев
Казахстанско-Российский медицинский университет, г. Алматы
ВРАЧ ОБЩЕЙ ПРАКТИКИ - ПЕРВИЧНОЕ ЗВЕНО КОНТАКТА ПАЦИЕНТОВ С ПСИХИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ
Актуальность.
Расстройства психического и неврологического характера, а также расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, широко распространены и составляют существенную долю бремени болезней и инвалидности во всем мире. В связи с этим остается большой разрыв между имеющимися возможностями и ресурсами систем здравоохранения, экстренно необходимыми и доступными для того, чтобы уменьшить это бремя. Приблизительно один из десяти человек имеет расстройство психического здоровья, и лишь 1% работников здравоохранения во всем мире оказывает помощь больным с психическими расстройствами. Расстройства психического и неврологического характера существенным образом препятствуют развитию способностей детей к учебе и мешают взрослым нормально функционировать как в семьях и на работе, так и в обществе в целом. В связи с настоятельной необходимостью оказания помощи людям с данными расстройствами Отдел ВОЗ по охране психического здоровья и зависимости от психоактивных веществ в 2008 г. начал реализацию Программы действий ВОЗ по ликвидации пробелов в лечении психических расстройств (Программа шЬСАР). В 2010 г. было разработано Руководство программы ВОЗ (Руководство шЬСАР-Ю) для лечения расстройств психического и неврологического характера, а также расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ в неспециализированных медицинских учреждениях [1]. Цель работы.
Оказание помощи в осуществлении Программы шЬСАР Обсуждение проблемы.
Врач общей практики, являясь «врачом первого контакта», находится на передовой линии оказания медицинской помощи и в его функции входит следующее (ВОЗ, 1970):
1. обеспечить постоянную квалифицированную помощь;
2. направлять к специалистам и в госпиталя;
3. координировать службу здоровья для пациентов;
4. ориентировать пациентов в системе служб социального обеспечения и здравоохранения;
5. предоставить лучшую помощь из того, что на данный момент возможно оказать пациенту, исходя из его экономического положения.
6. Для удовлетворительного решения поставленных перед врачом задач приходится сталкиваться с рядом условий, имеющих особое значение для психиатрических случаев. Во-первых, первичный врач должен быть в любое время доступен всем заболевшим на его участке. Невозможность попасть на прием к врачу в кратчайшие сроки или же возложение слишком больших надежд на скорую медицинскую помощь, отрицательно сказываются на всей службе первичной медицинской помощи. Также финансовые препятствия не должны быть помехой для получения консультации.
Во-вторых, врач общей практики должен восприниматься населением как лицо, к которому следует обращаться за консультацией по любым медицинским вопросам.
В третьих, первичный врач должен владеть коммуникативными навыками и эффективно общаться с пациентами, устанавливать с ними правильные и добрые отношения. «Специальная функция врача первого контакта заключается в том, чтобы понять все, что хочет сообщить ему пациент» [2].
В четвертых, врач общей практики должен быть достаточно компетентен для того, чтобы выявлять и определять обширный ряд симптомов, выполнить необходимый клинический осмотр и поставить предварительный диагноз, обращая первостепенное внимание на суицидальную настроенность пациента.
В пятых, он должен быть подготовлен для того, чтобы начать лечение самому или направить пациента к соответствующим специалистам по профилю выявленных расстройств. Особенно это касается депрессий и суицидального поведения пациента. Это требует от врача общей практики знания местных медицинских и общественных организаций и поддержания контактов с коллегами-специалистами и всеми теми, кого он посчитает необходимым подключить для лечения своего пациента. Врач общей практики, в большинстве случаев, первый контакт для больных с психическими расстройствами. Это показывает, что врач общей практики находится в достаточно благоприятном положении, чтобы проследить за психическими расстройствами и выявить те, достаточно серьезные случаи, которые нуждаются в лечении, особенно в плане суицидальной настроенности пациента. Несмотря на то, что медицинская консультация и лечение доступны без ограничений, будут действовать факторы мешающие выявлению ряда психических расстройств. Так, пациенты с фобиями могут оказаться не в состоянии самостоятельно посетить врача. Пациенты с бредом, галлюцинациями могут не пожелать посетить врача, а социально деградированные больные шизофренией, алкоголизмом и наркоманиями, как правило, не ищут медицинской помощи. Для этого круга больных врач общей практики в меньшей степени станет врачом первого контакта, чем для депрессивных, ипохондричных и суицидально настроенных пациентов.
Следующей трудностью в оказании помощи при первом контакте является сложность в установлении психиатрического диагноза. Сама по себе постановка психиатрического диагноза процесс сложный, требующий не только специальной квалификации, но и времени, которое у врача первичного медицинского звена ограничено, а также то, что большинство пациентов в основном рассказывают о своих соматических симптомах и с большой неохотой излагают личные проблемы. Довольно часто врач общей практики может сделать заключение о наличии психического расстройства после нескольких встреч с пациентом, а возможно и после бесед с членами семьи.
Данное положение хорошо иллюстрирует исследование [2] при котором пациенты, которых консультировал общий врач, отдельно и независимо наблюдались психиатром. В этой группе в целом 20% были расценены как носители
