CC BY
13
УДК 616.899-053.9
А. Есенбекова1, Н.Т.Аблайханова 12, И.Русанова2, А.Н. К^ожахметова12, А.С.Кожамжарова3
1эл-Фараби атындагы К,азац улттыцуниверситету Цазацстан, Алматы 2Гранадауниверситету Испания, Гранада 3СЖ.Асфендияров атындагы К,азац Улттыц Медицина Университету Цазацстан, Алматы
ЖАСКД САИ АУРУЛАРДЫН, ЭТИОЛОГИЯСЫНДА МИКРОРНК-Н, Р0Л1
Мацалада жасца сай кездесетш Альцгеймер жэне Паркинсон аурулары, 2 тиnтi цант диабетi мен семiздiк, журек-цантамыр жуйеа ауруларыныц этиологиясында микроРН^-ныц атцаратын релшц жалпы сипаттамасы талцыланган. Эдеби шолуда микроРН^-ныц жасца сай пайда болатын аурулардыц функциясына эсерi жэне олардыц патологиялыц Yдерiстердiц дамуына эсер етуi туралы заманауи деректер жинацталган.
МикроРНЦ инсулин эсерш, адипокиндер экспрессиясын, адипогенезш, лиnидтердiц метаболизмш цоса алганда, 2 тиnтi цант диабетшц патогенезшц эртYрлi буындарын реттейдi. МикроРНЦ эртYрлi тиnтерi жасушаiшiлiк сигнал жолдарыныц белгш бiр субстраттарына эсер ету жолымен адиnогенездi белсендiрin те, тежей де алады. К,андагы микроРНЦ экспрессиясыныц децгешн влшеу оларды биомаркер жэне аурудыц предикторы ретнде пайдалануга MYMкiндiк бередi. ТYйiндi свздер: эпигенетика, микроРНЦ, 2 тиnтегi цант диабету семiздiк, Альцгеймер ауруы, Паркинсон ауруы.
К1р1спе. Картаю - биологиялы; к;ауымдастык;тыц эртYрлi децгейлерше ;атысты болып келетш ЖYЙелiк процесс. Геномда жанама кодталган эпигенетикалы; механизмдер жатыршшш дамудан бастап eлiмге дешн гендердщ белсендтгш eмiр CYPУ салтыныц элементтерi мен ;оршаган орта факторларыныц эсерше ;арай езгертш отырады. Соцгы 30 жыл Мнде ете ;ар;^1нды дамыган эпигенетика агзаныц ;оршаган орта факторлары мен eмiр CYPУ салтына жауап реакциясыныц молекулалы; эпигенетикалы; негiзiн ашуда. КYHделiктi эрекет пен ;оршаган ортага негiзделген зиянды факторлардыц эсерiнен болатын ерте критикалы; кезецде пайда болган жэне eмiр бойында 0лiм себептерiнiц арасында кеш бастап турган созылмалы инфекциялы; емес ауруларга экелiп согатын агзадагы метаболитикалы; процесстер емiрдiц бiршама кейiнгi кезецдершде де емiр CYPУ салтын езгерту ар;ылы дурысталуы MYMкiн. Осылайша, к^рде эпигенетика профилактикалы; iс-шаралар мен гигиена непзшде адамзаттыц денсаулы; жагдайыныц iлгерiлеуi мен емiр CYPУ ¥за;тыгыныц артуына багытталган KYPделi негiз жасайды жэне кептеген оц нэтижелерге Yмiт бередь Казiргi тацда ;артаюдыц бiрк;атар теориялары бар: аутоинтоксикациялы; аутоиммунды; теломерлiк, ерган радикалды;, генетикалы; жэне эпигенетикалы;. Эпигенетикалы; механизмдердi зерттеу-соцгы жылдары белсенд дамып келе жат;ан гылыми зерттеулер саласы болып табылады. Эпигенетикалы; ба;;ылаудыц негiзгi механизмдерi ДНК метилденуi, хроматиннщ ;айта ;алпына келуi, РНК децгешнде реттеу (атап айт;анда РНК-интерференция), а^ыздарды прионизациялау жэне X-хромосоммен инактивациялау болып саналады [1]. Эпигенетика — салыстырмалы TYPДе соцгы уа;ытта пайда болган гылым саласы. Эпигенетика генетиканыц жаца ^р^нды дамып келе жат;ан багыты. Эпигенетика ДНК-ныц езiндiк нуклеотидтiк бiрiздiлiгiнiц езгеруiмен байланысты емес жэне геномда тiкелей емес, жанама TYPДе кодталуы MYMкiн болып келетш агзаныц ту;ым ;уалайтын касиеттерi туралы гылым [2]. Оныц зерттеу пэш ДНК езгеру1мен байланысты емес, алайда жасуша белiнулерiмен ;атар тура;ты са;талатын гендер белсендiлiгiнiц езгерiстерi болып табылады. Бас;а сезбен айт;анда, эпигенетикалы; модификациялардыц ар;асында бiр гендер жумыс жасайды, ал бас;алары - унйз турады. 30 жыл бурын гана гылыми к;ауымдастык;та кепшiлiгi терецiнен ешп кеткен ;агидалардыц салдарынан биологиялы; элемдеп эпигенетикалы; процесстердiц мацыздылыгын
мойындагысы келмейтш. Казiр бул бiлiм саласына бугал элем бойынша ;артаю табигатын зерттеумен айналысатын гылыми зерттеу орталы;тары мен институттардыц кепшiлiгiнiц назары ауып отыр. Геронтологияда жас;а сай езгерiстердiц эпигенетикалы; механизмдерiн сипаттаумен байланысты жаца багыт айтарлы;тай дамып отыр [3]. Тутас кепжасушалы агза жасушаларыныц саралануына, есуше жэне дамуына тiкелей эсер ететш эпигенетикалы; факторлар ездерiнiц реттеушi эсершщ негiзiнде ай;ын
TYрге тэн арнайы ;урылымдарга - ;алыптасуында негiзгi рольдi транспозоналар ойнайтын геномныц ;айталанатын элементтерше ие болады. Сонымен ;оса, транспозонды тектi нуклеотидтiк тiзбектер уа;ыт бойындагы -эукариоттардыц есуi мен дамуы, сондай-а; ;артаюы кезiндегi геномды; а;параттыц босап шыгуын модификациялайтын микро-РНК экспрессиясына арналган тiкелей ;айнар кезi болып табылады. Транспозондардыц онтогенетикалы; орын алмастыруыныц TYрге сай маманданган ерекшелiктерi эволюция бойына орнывдан, бул арнайы фенотиптш ерекшелiктер мен орташа емiр CYру уза;тыгында керiнiс табады. Кепжасушалы агзалардыц эволюция барысында ;алыптас;ан жэне кещстштш-уа^тты; босап шыгуына эсер ететш триплетт кодталудан айры;ша геномды; а;параттыц болатындыгы болжануда, оган негiз траспозондардыц алуан TYрлiлiгi, кешiрмелерiнiц саны, езара жэне геномныц бас;а элементтерi арасындагы орналасуы болып табылад^1. Мобильдi генетикалы; элементтердiц TYрге сай арнайы ;урамы жэне орналасуы зиготаныц белiнуiнен бастап табиги ;артаюдан елiмге дейiнгi транспозондар орын алмастыруыныц эволюциялы; ;алыптас;ан паттернщ ;урай отырып уа;^1т пен кещстштеп геномды; а;параттыц босап шыгуыныц сипатына улкен эсер етедi. Сонымен ;оса транспозондар гистонды; а;у^1здард^1ц модификациясына, хроматиннщ конформациялы; езгеруiне, ДНК метилдену1не жэне кодталмайтын реттеушi РНК экспрессиясына эсер етедь соныц ар;асында белгiлi бiр гендер экспрессиясыныц езiн езi реттеу1 мен ба;^1лауы ;амтамасыз етiледi. Транспозондардыц онтогенетикалы; орын алмастыру^1ныц ерекшелiктерiн бейнелейтш шешушi эпигенетикалы; механизмдердi аны;тау емiр CYру уза;тыгын коррекциялау жэне ;артаюмен байланысты аурулард^1ц алдын алуга багытталган алгышарт болу^1 мумкiн [4].
Хроматин ;урылымын ба;ылайтын эпигенетикалы; механизмдер гендер экспрессиясы мен геном тура;тылыгында iргелi ;^1змет ат;арад^1. ДНК метилдену1 мен гистондар модификациясы секiлдi эпигенетикалы; белплер эмбрионд^1; даму кезiнде аны;талад^1 жэне жасушалар дифференцияциясын ;амтамасыз ете отырып эпигенетикалы; профиль тура;ты TYрде митоз кезшде урпа; ;уалап отырады. Метаболитикалы; профиль, гормондар, тама;тану, дэрi-дэрмектер, шылым шегу жэне стресс секiлдi шга жэне сырт;^1 факторлардыц эсерiнен эпигенетикалы; белгiлер белсендi TYрде модулденедi. Бул тургыдан алганда, емiр CYру салты эпигеномга, соныц салдарынан гендер экспрессиясыныц профилше жэне жасушалар кызметiне айтарлы;тай эсер етуi MYMкiн. Эпигенетикалы; езгерктер ;артаю мен Альцгеймер секiлдi, сондай-а; ЖYрек-кантамырлары (жYректiц ишемиялы; ауруы мен миокард инфаркп) аураларыныц белгiлерi болып табылады. Экспрессияныц эпигенетикалы; реттелуi кептеген жасушалы; процесстердi ба;^1лауда шешушi роль ойнайды. Соцгы
УекЫЬ КагПГШ № I - 2020
онжылдыкта ЖYргiзiлген зерттеулер эпигенетикалык реттелудщ мацызды катысушылары кодталмайтын РНК, соныц iшiнде жасуша циклiнiц реттелуi мен апоптозда, жасушалар пролиферациясы мен дифференцияциясында, миграция, стресске эсерлену жэне т.б. мацызды роль ойнайтын ;ыс;а кодталмайтын РНК санатын курайтын микро-РНК болып табылатындыгын к0рсеттi. Алгаш рет микроРНК 1993 жылы аныкталган болатын, алайда оларды каркынды TYPДе зерттеу 2000 жылдардыц басында гана, let-7 микро-РНК-ы табылганнан жэне микро-РНК экспрессиясыныц артуы мен жасушалардыц катерлi трансформациясы арасында байланыстыц болатындыгы аныкталганнан кейiн басталды. Болжамдарга сэйкес, микроРНК-лар адам гешнщ 50%-на жуыгыныц экспрессиясын бакылай алады [5,6,7]. Микро-РНК мРНК-нысандарды деградациялау немесе кайта калпына келетiн инактивациялаудыц аркасында гендер экспрессиясын посттранскрипциялы; TYPДе бэсецдете алатындыгы K0рсетiлген. Алайда микро-РНК трансляцияны бэсецдетумен байланысы жок баска да механизмдер аркылы эсер ете алатындыгы туралы акпараттар бар [8,9]. Эпигенетика — нуклеотидтш тiзбектерге кедерп келтiрместен гендердiц экспрессиясыныц реттелуш зерттейтш, каркынды дамып келе жаткан гылыми багыт. Казiргi тацда мундай реттелудщ бiрнеше механизмi белгiлi, белгiлi эпигенетикалык механизмдерге (сигналдар) ДНК энзиматикалык метилдену1, гистондык код (гистондардыц эртYрлi энзиматикалык модификациялары - ацетилдену, метилдену, фосфорилдену, убиквитинделу жэне т.б.) жэне кiшi РНК (miRNA, siRNA) аркылы гендердiц Yнсiздiгi. МикроРНК. Геномныц функционалдык б0лiгiн зерттеу кезшдеп соцгы он жылда алынган мацызды нэтижелердiц бiрi геномныц 80% астамы акуыздарды кодтаумен тiкелей байланысты емес жэне негiзiнен акуызды кодтаушы гендердiц экспрессиясын реттеуге багытталган белгШ бiр биологиялык кызмет аткаратындыгы туралы корытынды болды. Аныкталган функционалдык элементтердщ iшiндегi бiршама кецiнен таныстырылганы реттеушi РНК-ныц эртYрлi типтерiн, соныц Мнде микроРНК-ныц микрорибонуклеиндi кышкылдарын кодтаушы гендер болып табылады. МикроРНК - бул кыска, 0лшемi 19-24 нуклеотид болатын, РНК-ныц бiртiзбектi молекулалары. Олардыц физиологиялык ролi гендер экспрессиясын посттранскрипциялык децгейде матрицалык РНК-ныц (мРНК) 3'-трансляцияланбайтын аумагы - нысанмен байланысу есебiнен бакылау болып табылады. Байланысу нэтижесi мРНК-дан акуыз трансляциясыныц жартылай немесе толыгымен токтатылуы, не болмаса цитоплазма РНКазалары катысында мРНК толык ыдырауы. Гендер экспрессиясы реттелу1мен катар аталган процесс жасушаны богде гендер - вирустар мен транспозондардан коргау кызметш аткара отырып, сондай-ак жасушалар дифференцациясына катыса отырып 0те мацызды роль ойнайды. Осылайша, микроРНК мРНК нысандар K0мегiмен кодталатын сэйкес акуыздардыц арнайы реттеушiлерi ретiнде кызмет аткарады [10]. Геномда микроРНК жасушалары моно- немесе полицистронды KYЙде интрондарда, экзондарда орналасуы MYMкiн. Казiргi тацда микроРНК мРНК нысандарыныц транскриптерiнiц трансляциясы немесе деградациясыныц репрессиясын камтамасыз ете отырып, цитоплазмадагы таргеттiк матрицалык РНК аркылы арнайы аймактармен байланысушы гендер экспрессиясыныц
посттранскрипциялык негативтi реттеушiлерi ретшде карастырылуда [11]. МикроРНК аркылы гендер экспрессиясыныц реттелуi жасушалар мен улпалар морфогенезi, соныц iшiнде эмбрионалдык кезец мен патологиялык жагдайлар Yшiн арнайы багытталган процесс болып табылады. Гендердщ 3% жуыгы микроРНК-ны кодтайтыны белгiлi, жэне гендердiц 30-50% микроРНК комепмен реттелуi MYMкiн екендiгi белгт [12]. Адам жасушаларында эмбрионалдык дамуда, жасушалык жэне улпалык дифференциацияда, пролиферация мен апоптозда, сондай-ак иммуномупрессия мен канцерогенезде
катысатын 1600-ден астам микроРНК
экспрессияланатындыгы аныкталды [13]. Биологиялык жуйелердщ калыптасуы мен калыпты децгейдегi гомеостазыныц камтамасыз етiлуiнде, сондай-ак к0птеген патологиялык процесстерде микроРНК-ныц молекулаларыныц катысатындыгы мен мацызды роль аткаруы дэлелденген. Олардыц экспрессиясы немесе кызметшщ 0згеруi адамдагы коптеген аурулардыц, соныц iшiнде ЖYрек-кантамыр, онкологиялык, инфекциялык, нейродегенеративтiк жэне аутоиммундык аурулардыц дамуымен байланысты [14].
Жогары сатылы агзалардагы микроРНК аркылы кодталатын гендердiц саны аягына дейiн аныкталмаган. МикроРНК гендер тобы адам геномыныц 1%-дан астамын курайды [15]. Табылган микроРНК-лар туралы акпараттар miRBase, microRNA.org, MicroRNAdb, miR2Disease, HMDD, PhenomiR секiлдi бiркатар базаларда сакталады. miRBase (v21) мэлiметтер базасыныц соцгы нускасыныц мэлiметтерi бойынша 2223 TYPДiц 35828 жетiлген микроРНК-сы табылган, 2588 жетiлген микроРНК адам агзасында аныкталган [16]. Эволюциялык тургыда туыс микроРНК-лар 239 эртYрлi топтарга бiрiктiрiлген, олардыц MYшелерi жогары гомологтык ^збектер мен кейбiр ортак нысандарга ие болып келед [17]. МикроРНК мен мРНК нысандардыц 0зара эрекеттесу сипатын багалау кандай да бiр геннщ ауру дамуына катысты кескiнiн курастыруга MYMкiндiк бередi. Iргелi медицинада микроРНК-ны зерттеудiц негiзгi багыттары - коптеген ауруларды диагностикалау, болжамдарды жэне ЖYргiзiлетiн терапияныц тиiмдiлiгiн багалауга арналган жаца биомаркерлерд аныктау, сондай-ак профилактикалык жэне терапевтикалык эрекеттерге арналган нысандарды iздестiру.
МикроРНК 0зiнiц мРНК-нысандарымен жартылай гана байланысатын болгандыктан ол ЖYЗдеген тендера репрессиялай алады [18]. Соган карамастан, эртYрлi гендердiц экспрессиясын бакылай отырып, микроРНК с0зйз 0здерi де генетикалык бакылау астында болады. МикроРНК жетшу процесi РНКаза III тобыныц бiркатар рибонуклеазалары аркылы баскарылады. ¥зындыгы жеткШкйз молекулалар арнайы маманданган кабiлеттерiн жогалтады, егер узындыгы 31 нуклеотидтен жогары микроРНК TYзiлетiн болса жасушада интерферон синтезделе бастайды жэне корганыс жуйей iске косылады. МикроРНК-ныц к0птеген аурулардыц: ЖYрек патологиялары, атеросклероз, Паркинсон ауруы, iсiктiц улгаюы, вирустык аурулар, метаболитикалык бузылыстардыц генезiнде мацызды роль
ойнайтындыгыныц дэлелдерi кун санап арта тусуде. Жуык арада ЖYргiзiлген зерттеулер миокард гипертрофиясы кезiнде кардиомиоциттерде микроРНК-208 кездесетшдшн K0рсеттi.
МикроРН^ орналасуы мен биогенезь К0птеген микроРНК-лар акуыз-кодтаушы гендердiц интрондарында орналаскан гендер K0мегiмен кодталады. МикроРНК гендерi сондай-ак экзондарда, 5'- жэне 3'-трансляцияланбайтын ген аймактарында жэне генаралык аймактарда орналаскан болуы мумкiн [19]. МикроРНК биогенезi бiрнеше сатыдан турады. Зерттеу нэтижелерi K0рiнiп тургандай, к0птеген микроРНК транскрипциясы акуыз-кодтаушы гендер кагидасы бойынша реттеледi. Казiргi тацда микроРНК тузiлуiнiц екi жолы аныкталган. МикроРНК гендерi не гендер арасындагы аймактарда, не болмаса акуыздарды кодтаушы гендердщ интрондарында болады.
Бiрiншiсi - микроРНК молекуласы-алгышартыныц (пре-микроРНК) тузiлуi аркылы орындалатыны - дэстYрлi болып саналады (канондык жол). Мундай молекуланыц 0зiне тэн морфологиясы бар: ею бiр тiзбектi «куйрыктары» бар «шмектер» жэне орталык б0лiгiнде бiрнеше жупталмаган нуклеотидтерi болады. МикроРНК гендерi ядрода бiрiншiлiк микроРНК (при-микроРНК) - узын транскрипт TYрiнде, негiзiнен II РНК-полимеразалар [20], сирек III РНК-полимеразалар к0мепмен
транскрипцияланады [21]. Микропроцессорлык кешен
шшдеп РНКаза Ill белсендiлiктi Drosha фермент жэне DGCR8 (DiGeorge Syndrome Critical Region 8) акуызын танитын при-микроРНК-дан туратын при-микроРНК бастапкы микроРНК-га (пре-микроРНК) дейiн ыдырайды [22]. Содан кешн пре-микроРНК ядродан цитоплазмага экспортин кемепмен тасымалданады [23], сол жерде РНКаза каталитикалы; орталыгына ие Dicer фермент аркылы кесiледi [24]. Dicer ферментшщ катысуы - барлы; микроРНК биогенезшщ мiндеттi шарты болып табылады. Бул эндорибонуклеаза iлмектiц 3'-соцымен езара эрекеттеседi жэне iлмектiц 5'- жэне 3'-соцдарын байланыстырып турган iлмектi кеседi. Нэтижейнде TYЙреуiштiц 5'- жэне 3'-соцдарынан (микроРНК-5р жэне miRNA-3p) шыгатын, эркайсысыныц узындыгы 22 нуклеотид болатын екi микроРНК избепнен туратын дуплекс TYзiледi. Бiр тiзбек, негiзiнен, деградацияланады, ал еганшга бул мезгiлде RISC (RNA-induced silencing complex, ген eшiрiлуiшц РНК-индукцияланатын кешеш) кешенi курамына енедi. МикроРНК байланысуы РНК коздыргышы бар Yнсiздiк кешешн (RISC) белсендендiредi «жэне жасушада осы микроРНК нысан-молекулаларыныц iздестiрiлуiн iске косады. МикроРНК-ныц узындыгы 6-8 нуклеотид болатын тукым аймагы мен мРНК-нысанныц 3'-трансляцияланбайтын аймагы арасындагы
комплементарлы; дэрежей к0бiнесе гендер экспрессиясыныц реттелу механизмiмен аныкталады. МикроРНК-ныц тукым аймагыныц мРНК-мен толы;
комплементарлы байланысуы соцгысыныц ;иылуы мен деградациясына алып келедь
Толы; емес комплементарлылы; кезiнде микроРНК мРНК трансляциясын рибосомадагы полипептид синтезшщ иницияция жэне / немесе элонгация сатыларын бугаттау немесе мРНК-нысанды Р-денешштерше (P-bodies, processing bodies) багыттау ар;ылы бэсецдету MYMкiн. 2007 жылы микроРНК TYзiлуiнiц тагы бiр жолы ашылган болатын. Бул жагдайда пре-микроРНК миртрондар деген атауга ие болган (mirtrons) ;ыск;а iлмектi интрондардан о;ылады [25]. МикроРНК TYзiлуiнiц эртYрлi тэсiлдерiнiц мацыздылыгы эле зерттеудi ;ажет етедi [26]. При-микроРНК (бiрiншiлiк микроРНК )
микропроцессорлы; кешен iшiнде пре-микроРНК (микроРНК бастамашысы) дейiн ыдырайды (iлмектердегi жуптаспаган нуклеотидтердщ болуы элi дэлелденбеген); РНК пол II - РНК-полимераза II; Drosha-DGCR8 жэне Dicer -эндонуклеазалар; exportin -пре-микроРНК тасымалдаушы-акуыз; RISC - ген eшiрiлуiнiц РНК-индукцияланатын акуызды кешеш (RNA-induced silencing complex) [27]. МикроРНК тек ;ана жеке жасушалар шшде ;ызмет етiп ;оймайды, сонымен бiрге ;ан айналымына енiп жануарлар агзасыныц бас;а да жасушаларына эсер ете алады. Жасушадан тыс жетiлген микроРНК-ныц басым б0лiгi (9099%) ;анда AGO (Argonaute, RISC-дiц коталитикалы; компоненттерi болып табылады) тобына жататын акуыздармен кешен TYрiнде кездеседi [28].
Сурет 1 - МикроРНК тузшушщ канондык жолы ( [27] эдеби шолу бойынша)
Экзосомалар, ез кезегiнде, жасуша-реципиенттер (соныц iшiнде бас;а типтi жасушалар) ар;ылы басып алынуы м\^кш, олардыц цитоплазмасында пре-микроРНК жетiлген микроРНК-га айналады. МикроРНК-лар апоптоз кезiнде жасушадан босап шыгуы MYMкiн [29].
МикроРНК ;ызмет шектен тыстыгымен жэне плейотроптылыгымен сипатталады. Бул дегенiмiз, бiр мРНК экспрессиясы кептеген микроРНК ар;ылы реттелуi MYMкiн, ал бiр микроРНК кептеген мРНК-нысандармен байланысады, жэне осылайша KYPделi реттелу ЖYЙесi ;алыптасады. Салдарынан, бiр микроРНК экспрессиясыныц езгеру кептеген мРНК-нысандарыныц экспрессия
профилше езгерiс экелуi MYMкiн, алайда эрбiр жеке мРНК Yшiн бул эсер бас;а да микроРНК-лардыц эсер етуше байланысты болады. Айта кеткен жен, микроРНК гендершщ экспрессиясы, акуыз-кодтаушы гендер секiлдi эпигенетикалы; децгейде, транскрипция процейнде, процессинг жэне ядролы; экспортта реттеледь сондай-а; микроРНК деградациялану дэрежеймен ба;ыланады [30]. МикроРНК экспрессиясы улпалы; маманданган процесс болып табылады жэне агзаныц ;олданатын микроРНК спектрi тшелей агзаныц курылымыныц KYPделiлiгiне байланысты болады.
VeStnik KQzfimU № I - 2020
ЖYрек-rçан тамырлары ауруларыныц дамуында микроРНК мацызы. Журек-^антамырлары аурулары мен бiрiншi кезекте ЖYректiц ишемиялы; ауруы аса мацызды медициналыщ-элеуметтш проблемалардыц бiрi болып табылады, бул олардыц сыр;аттанушылык;, MYгедектiк жэне 0лiм децгейiнiц жогары Yлесiне байланысты. Казiрri уа;ытта 1800-ден астам адамныц микроРНК-сы белгiлi, бул тiзiм Yнемi артуда. БYгiнгi KYнi бiрк;атар микроРНК эртYрлi ЖYрек-к;антамырлары аурулары бар нау;астардагы жаца диагностикалы; болжамды; маркерлер ретшде ;арастырыла бастады. Alvarez M, Khosroheidari М, Eddy E. мэлiметтерi бойынша, мундай маркерлердi пайдалану щнделшт клиникалы; тэжiрибеде атап айт;анда, ;ан сарысуында, олардыц экспрессия децгейiн аныцтаудыц царапайым жэне цол жетiмдiлiгi езект мэселе [31].
Коронарлы; артериялардыц атеросклерозы жэне ЖYректiц ишемиялы; ауруыныц турацты агымы кезiндегi микроРНК-27а рeлi зерттелген кептеген жумыстарга царамастан, микроРНК-27а децгейi жедел коронарлы; синдром кезшде де зерттелдi.
ЖYректiц ишемиялы; ауруымен ;атар 2 типтi ;ант диабетсмен ауыратын емделушiлерде микроРНК-27а экспрессия децгей жогары болды. Сонымен ;атар ЖYргiзiлген зерттеуде ;ан сарысуындагы микроРНК-27а экспрессиясыныц децгет, ЖYректiц ишемиялы; ауруымен мен жедел коронарлы; синдромы бар емделушшерде жогары болганы аны;талды, бул Alvarez M, et. Al. зерттеу нэтижелершде дэлелденген [31, 32].
Сонымен ;атар, ЖYректiц ишемиялы; ауруы бар емделушшердеп кеп тамырлы коронарлы; артерия аурулары кезшде микроРНК-27а экспрессиясыныц децгейi 1-2 тамырлы коронарлы; артерия ауруына ;араганда жогары екендiгi аны;талды. Devaux Y, et. al. ЖYргiзген зерттеуде жедел коронарлы; синдроммен ауыратын емделушiлерде микроРНК-27а болжамды; мацыздылыгы багаланган [33]. МикроРНК-27а экспрессиясыныц жогары децгейi ас;ынган миокард инфарктшен кейiн жагымсыз клиникалы; нэтижелермен байланыстырылганы K0рсетiлдi, бул, авторлар айт;андай, нау;астардыц осы санатында коронарлы; арнаныц ауыр за;ымдануымен байланысты болуы мумкш.
Семiздiк жэне 2-шi типтi цан диабетi. Казiргi уа;ытта дамыган елдердеп денсаулы; са;тау саласыныц 0зектi мэселелершщ бiрi семiздiк болып табылады, ейткеш ол ауыр метаболикалы; аурулардыц дамуына итермелейдь олардыц бiрi 2 типт ;ант диабетi болып табылады. Май ;абаты-липидтердщ энергетикалы; гомеостазды са;тау жэне барлы; адам агзасыныц инсулинге сез1мталдыгы сия;ты кептеген негiзгi физиологиялы; удерктер,щ ;амтамасыз етедi. Семiздiк пен инсулинтезiмдiлiкке экелетiн май тiнiндегi метаболикалы; бузылулар тиiстi микроРНК экспрессиясыныц езгерiстерiмен бiрге ЖYредi. МикроРНК гендердiц экспрессиясын мРНК-ныц посттранскрипциялы; модификациялары ар;ылы реттейдi жэне осылайша майлы тiндердiц дамуын ба;ылай алады. Адипогенезге ынталандыратын эсер беретш микроРНК-дан бас;а супрессорлы; белсендiлiкке ие микроРНК бар. Мундай микроРНК-ныц бiрi miR-27а болып табылады. Ол пероксисомалы; пролифератор белсендiретiн гамма-рецепторлардыц (PPAR-y) транскрипциялы; факторыныц экспрессиясын жойып, in vitro жасушалы; желiлерде преадипоциттердi дифференциациялануын басады. Семiздiкке шалды;;ан адамдардан алынган жетiлген адипоцит клеткаларын да;ылдауда miR-27a экспрессиясыныц темендеу аны;талды. Бул осы микроРНК экспрессиясыныц темендеуiмен адипоциттердiц гипертрофиясы ;ауымдастыгыныц болуын болжауга MYMкiндiк беред [34].
Адипогенездi реттейтiн микроРНК экспрессиясыныц сипаты олардыц ;анда болуы семiздiктiц, инсулинтезiмдiлiктiц жэне 2 типтi ;ант диабетiнiц зертханалы; биомаркерлерi ретiнде пайдалануга MYMкiндiк бередi.
Альцгеймер ауруыныц биомаркерлерь Альцгеймер ауруы бугал элемдегi ;арт адамдарда деменцияныц (жYре пайда болган алжудыц) ец кец тараган TYрлерiнiц бiрi. Бул аурумен зардап шегушшер ушiн де, ;огам Yшiн де ауыр кесел болып табылады.
Аунг М. Х. жэне бiрлескен авторлардыц мэлiметтерi бойынша, айналымдагы микроРНК-да Альцгеймер ауруына байланысты патологияларды аны;тау ушiн биомаркер бола алатын бiр;атар гендер бар. Бета-амилоид акуызыныц болуы да ерекше биомаркер болып табылады. Зерттеулер керсеткендей, болаша;та Альцгеймер ауруы ушiн микроРНК потенциалды терапиялы; биомаркерлер ретiнде, спецификалы; микроРНК - ныц жуйелi TYрде есуi, эртYрлi жасушалы; функцияларды: редокс-;органыс, ми мен перифериялы; улпалардагы ДНК репарациясыныц механизмдерi басуга кемектесе алады. Спецификалы; микроРНК жогарлауы мидагы жэне перифериялы; тiндердегi мацызды жасушалы; функцияларды реттей алады [35].
Паркинсон ауруыныц патогенезшдеп микроРНК рель
Паркинсон ауруы — адамныц ец ауыр жэне кец таралган нейродегенеративт ауруларыныц бiрi, ол бас миыныц ;ара заттыц жина;ы белiгiнiц дофаминергиялы; нейрондарыныц елуiмен байланысты. Казiргi уа;ытта Паркинсон ауруы дамуына тшелей немесе жанама TYрде ;атысуы мумкiн бiр;атар микроРНК аньщталды. Бiрнеше зерттеулерде микроРНК биогенезiнiц бузылуы ЖYЙке жуйесiнiц, сондай-а; жалпы агзаныц дамуымен жумыс iстеуiне айтарлы;тай эсер етуi мумкiн екендiгi керсетiлдi. МикроРНК децгейлерш талдау кезiнде алгаш рет MIR7, MIR9-5p, MIR9-3p, MIR129 жэне MIR132 микроРНК Паркинсон ауруы бар емделушшерде ЖYргiзiлетiн терапияга жогары сезiмтал екендiгi аны;талып, болаша;та ЖYргiзiлетiн терапияныц тиiмдiлiгiнiц негiзiнде биомаркер ретiнде пайдаланылуы мумкiн [36].
Корытынды. Соцгы он жылдыщта эпигенетикалы; факторлар жас;а сай ауруларыныц дамуында мацызды рел ат;аратынына ешкiмге щмэн тудырмайды. Кейбiр галымдар эпигенетиканы тшт "заманауи медицинаныц эпицентрГ деп санайды.
Казiргi тацда адамдардагы аурулардыц дамуына ;ауш тендiретiн генотип пен ;оршаган ортаныц бiрлесiп эсер ету генетикалы;-эпидемиологиялы; жэне медициналы; зерттеулердщ негiзгi кезi болып табылады. Жас;а сай аурулардыц дамуында, осындай генетикалы;-эпигенетикалы; моделiн эзiрлеу, адамныц генетикалы; зерттеулерiне эпигенетикалы; деректердi енпзу ушiн бастап;^1 позицияны жасауга мумкiндiк бередi (Feinberg, 2008) [37]. Казiргi уа;ытта бYкiл элемде осы салада iрi гылыми жобаларды ЖYзеге асыру басталд^1. Адамдарда ерте онтогенездегi аса жогары сезiмталд^Iк; кезецi уза; уа;ытк;а созылад^1 (бiрнеше ай жэне тш^ жыл бойы), сонд^1;тан ;оршаган ортаныц эсерi адамныц эпигенетикалы; багдарламаларымен байланысты процестерге елеулi эсер етуi мумкiн. Сонд^1;тан жас;а сай аурулард^1ц дамуына алып келетiн эпигенетикалы; механизмдердi ашу тама;тану режимi, емiр салты, сондай-а; адамда патологиялард^1ц пайда болуына тшмда ;арсы эрекет етуге мумкiндiк беретш белгШ бiр фармакологиялы; ;уралдарды ;олдану сия;ты алдын алу стратегияларын эзiрлеуге жол ашады. Болаша;та дэрiгердiц клиникалы; практикасы адамдард^1ц денсаулыгын жа;сартуга багытталган эпигенетикалы; маркерлердi аны;тауга мумкiндiк бередi.
ЭДЕБИЕТТЕР Т1З1М1
1 Morris K.V. siRNA-mediated transcriptional gene silencing: the potential mechanism and a possible role in the histone code // Cell Mol. Life Sci. - 2005. - V. 62. - P. 3057-3066.
2 Global report on diabetes / http://www.who.int/diabetes/ global-report/en/ (дата обращения 16.11.16).
3 Алексей Ржешевский. Старение и долголетие: эпигеном раскрывает тайны
4 Р.Н. Мустафин, Э.К. Хуснутдинова Эпигенетическая регуляция онтогенеза // г.СУфа, Российская Федерация, Вестник академии наук РБ,- 2017, том 23, № 2 (86) С13-21.
5 Almeida M.I., Reis R.M., Calin G.A. MicroRNA history: Discovery, recent applications, and next frontiers // Mutat. Res. -Fundam. Mol. Mech. Mutagen. 2011. Vol. 717, № 1-2. P. 1-8.
6 Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. // Cell. 1993. Vol. 75, № 5. P. 843854.
7 Calin G.A. et al. Frequent deletions and down-regulation of micro- RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002. Vol.99, № 24. P. 15524-15529.
8 Fabian M.R., Sonenberg N., Filipowicz W. Regulation of mRNA Translation and Stability by microRNAs // Annu. Rev. Biochem. Annual Reviews , 2010. Vol. 79, № 1. P. 351 379.
9 Wilczynska A., Bushell M. The complexity of miRNA-mediated repression // Cell Death Differ. 2015. Vol. 22, № 1. P. 22-33.
10 C. Esau, S. Davis, S.F. Murray, et al., miR-122 regulation of lipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting, Cell Metab. 3 (2006) 87e98.
11 Grosshans H., Filipowicz W. Molecular biology: the expanding world of small RNAs. Nature. 2008; 451 (7177): 414416.
12 Baek D., Villen J., Shin C., Camargo F.D., Gygi S.P., Bartel D.P. The impact of microRNAs on protein output. Nature. 2008; 455 (7209): 64-71.
13 Hudson T.J., Anderson W., Aretz A., Barker A.D., Bell C., Bernabe R.R. et al. International Network of Cancer Genome projects. Nature. 2010; 464 (7291): 993-998.
14 Cai X, Hagedorn CH, Cullen BR (December 2004). «Human microRNAs are processed from capped, polyadenylated transcripts that can also function as mRNAs». RNA 10 (12): 1957-66. D0I:10.1261/rna.7135204. PMID 15525708
15 Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. Genome Res. 2009;19:92-105
16 Eulalio A. and Mano M. MicroRNA Screening and the Quest for Biologically Relevant Targets. // J Biomol Screen, 2015 Sep;20(8):1003-17. doi: 10.1177/1087057115578837.
17 Gregory RI, Chendrimada TP, Shiekhattar R (2006). «MicroRNA biogenesis: isolation and characterization of the microprocessor complex». Methods Mol. Biol. 342: 33-47. D0I:10.1385/1-59745-123-1:33. PMID 16957365
18 Friedman R.C., Farh K.K., Burge C.B., Bartel D.P. Most mammalian mRNAs are conserved targets of miRNAs. Genome Res. 2009; 19: 92-105.
19 Zhuo Y., Gao G., Shi J.A., Zhou X. and Wang X. miRNAs: biogenesis, origin and evolution, functions on virus-host interaction // Cell Physiol Biochem, 2013. V. 32. P. 499-510.
20 Y. Lee, M. Kim, J. Han, et al., MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II, Embo J. 23 (2004) 4051e4060.
21 G.M. Borchert, W. Lanier, B.L. Davidson, RNA polymerase III transcribes human microRNAs, Nat. Struct. Mol. Biol. 13 (2006) 1097e1101.
22 M. Landthaler, A. Yalcin, T. Tuschl, The human DiGeorge syndrome critical region gene 8 and its D. melanogaster homolog
are required for miRNA biogenesis, Curr. Biol. 14 (2004) 2162e2167. 126
23 R. Yi, Y. Qin, I.G. Macara, B.R. Cullen, Exportin-5 mediates the nuclear export of pre microRNAs and short hairpin RNAs, Genes. Dev. 17 (2003) 3011e3016.
24 Lund E, Dahlberg JE (2006). «Substrate selectivity of exportin 5 and Dicer in the biogenesis of microRNAs». Cold Spring Harb.Symp. Quant. Biol. 71: 59-66. D0I:10.1101/sqb.2006.71.050. PMID 17381281
25 Westholm JO, Lai EC.Mirtrons: microRNA biogenesis via splicing. Biochimie. 2011 Nov;93(11):1897-904. doi:10.1016/j.biochi.2011.06.017. Epub 2011 Jun 21.
26 Condorelli g., Latronico m., Dorn g.w. Micrornas in heart disease: putative novel therapeutic targets? // eur. heart j. -2010. - vol. 31. - p. 649-658
27 Lorenzen JM, et al. Circulating and urinary microRNA in kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. may 2012
28 Turchinovich A. and Cho W.C. The origin, function and diagnostic potential of extracellular microRNA in human body fluids. Front Genet, 2014. V. 5. P. 30.
29 Vickers K.C., Palmisano B.T., Shoucri B.M., Shamburek R.D. and Remaley A.T. // Nat Cell Biol, 2011. V. 13. P. 423-33.
30 Ainiding G., Kawano Y., Sato S., Isobe N., Matsushita T., Yoshimura S., Yonekawa T., Yamasaki R., Murai H., Kira J., et al. / / J Neurol Sci, 2014. V. 337. P. 147-50.
31 Alvarez M, Khosroheidari M, Eddy E, et al. MicroRNA-27a decreases the level and efficiency of the LDL receptor and contributes to the dysregulation of cholesterol homeostasis. Atherosclerosis. 2015;242(2):595-604. doi:10.1016/j. atherosclerosis.2015.08.023.
32 Shvangiradze TA, Bondarenko IZ, Troshina EA, et al. Profile of microRNAs associated with coronary heart disease in patients with type 2 diabetes. Obesity and metabolism. 2016;13(4):34-8. (In Russ.) Швангирадзе Т. А., Бондаренко И. З., Трошина Е. А., и др. Профиль микроРНК, ассоциированных с ИБС, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Ожирение и метаболизм. 2016;13(4):34-8. doi:10.14341/0MET2016434-38.
33 Devaux Y, Vausort M, McCann GP, et al. A panel of 4 microRNAs facilitates the prediction of left ventricular contractility after acute myocardial infarction. PLoS ONE. 2013;8(8):e70644. doi:10.1371/journal.pone.0070644.e70644.
34 Lin Q., Gao Z., Alarcon RM., Ye J., Yun Z. A role of miR-27 in the regulation of adipogenesis. FEBS J 2009, 276: 2348-58.
35 Аунг М.Х., Бацева Д.А., Гуркина Е.Д., Белов Ю.С. ОБЗОР ПОДХОДОВ К ВЫЯВЛЕНИЮ БИОМАРКЕРОВ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА // Международный студенческий научный вестник. - 2018. - № 5.; URL: http://www.eduherald.ru/ru/article/view?id=18916 (дата обращения: 21.02.2020)
36 Алиева А. Х. Изменение транскриптомного паттерна на ранних стадиях болезни Паркинсона // 03.01.03 — молекулярная биология 16 СЕН 2015 АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва - 2015 005562220 005562220 http://earthpapers.net/izmenenie-transkriptomnogo-patterna-na-rannih-stadiyah-bolezni-parkinsona#ixzz6Ec6VgWT
37 Feinberg A.P., Ohlsson R., Henikoff S. The epigenetic progenitor origin of human cancer // Nat. Rev. Genet. 2006. V. 7. P. 21-33.
А. Есенбекова1, Н.Т.Аблайханова1'2, И. Русанова2 А.Н Кожахметова1'2, А.С.Кожамжарова3
1Казахский Национальный университет имени аль-Фараби, Казахстан, Алматы 2Университет Гранада, Испания 3Казахский Национальный Медицинский Университет имени С.Д.Асфендиярова, Казахстан, Алматы
РОЛЬ МИКРОРНК В ЭТИОЛОГИИ ВОЗРАСТЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Резюме: В статье рассмотрены общая характеристика и биогенез циркулирующих биомаркеров, роль микроРНК при болезни Альцгеймера и Паркинсона, сахарного диабета и ожирения, а также заболеваний со стороны сердечнососудистой системы. В литературном обзоре обобщены современные данные о влиянии микро-РНК на функцию
возрастных заболеваний и их возможное влияние на течения развитие патологических процессов. МикроРНК регулируют различные звенья патогенеза сахарного диабета, включая действие инсулина, экспрессию адипокинов, адипогенез, метаболизм липидов. Разные типы микроРНК могут, как активировать, так и ингибировать адипогенез, путем влияния на определенные субстраты
VeStnik KQzfimU № I - 2020
внутриклеточных сигнальных путей. Измерение уровня экспрессии микроРНК в крови позволяет использовать их в качестве биомаркеров и предикторов заболевания.
Ключевые слова: эпигенетика, микроРНК сахарный диабет 2 типа, ожирения, болезнь Альцгеймер, болезнь Паркинсон.
A.Ye.Yessenbekova1 , N.T. Ablaikhanova w, I.Rusanova2, A.N Kozhakhmetova1'2, A.S.Kozhamzharova3
1Kazakh National University named after Ai-Farabi, Kazakhstan, Almaty 2University of Granada, Spain, Granada 3Asfendiyarov Kazakh National Medical University, Almaty, Kazakhstan
THE ROLE OF MICRORNAS IN THE ETIOLOGY OF AGE-RELATED DISEASES
Resume. The article describes the general characteristics and biogenesis of circulating biomarkers, the role of miRNAs in Alzheimer's and Parkinson's disease, diabetes and obesity, as well as diseases of the cardiovascular system. The literature review summarizes the current evidence on the effect of micro-RNA on the function of age-related diseases and their possible influence on the development of pathological processes. MicroRNAs regulate various links in the pathogenesis of diabetes mellitus, including insulin action, adipokine expression,
adipogenesis, lipid metabolism. Different types of miRNAs can both activate and inhibit adipogen, by influencing certain substrates of intracellular signaling pathways. Measuring the level of microRNA expression in the blood allows using them as biomarkers and predictors of the disease.
Key word: sepigenetics, microRNA, type 2 diabetes, obesity, metastasis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease.
УДК 612.111
Э.М. Сабирова1, Р.А. Гареев2 , Н.О. Кудрина2, А.М. Калекешов2
1 Казахский национальный университет имени аль-Фараби кафедра биофизики и биомедицины, elya_sabirova@list.ru 2РГП на ПХВ «Центральная лаборатория биоконтроля, сертификации и предклинических испытаний» КН МОН РК
ИЗУЧЕНИЕ СУБСТАНЦИИ ПЕРЕНОСИМЫХ НА ПОВЕРХНОСТИ ЭРИТРОЦИТОВ
В Казахстане впервые разработана методика получения субстанций с поверхности эритроцитов и лейкоцитов. Создана она на основе многолетних исследованиях обмена субстанций между кровью, тканями и лимфой. Субстанции, переносимые на поверхности эритроцитов, в целом еще слабо изучены.
Цель данного исследования состояла в изучении субстанций на поверхности эритроцитов и возможности дальнейшего использования этих субстанций в качестве составляющих лекарственных препаратов. В работе использовались биохимический и иммуноферментный анализы.
Ключевые слова: кровь, эритроциты, субстанции, IgG, 1дА, IgD.
Введение.
Использование крови как лекарства, известно еще с самых древних времён. Так как в крови содержится полный комплекс веществ, для стабильной жизнедеятельности организма, её целесообразно использовать в качестве лечебного средства. По мере развития фармакологии и медицины в целом, удалось извлечь всё самое ценное из крови и производить для общества некоторые препараты. Наиболее важным компонентом для создания препаратов, которые используются для профилактики и лечения железодефицитных состояний является кровь. Кровь также используется для создания ряда таких лечебных препаратов как например, кровозаменитель БК-8, гидролизин Л-103, аминопептид-2, фибриновые пленки, гемостатическая губка. Таким образом, сельскохозяйственные животные являются источником не только пищевого и кормового, но и лечебного сырья, используемые как человеком, так и ветеринарным врачом. В научных исследованиях субстанции крови порой включаются в среды для выращивания микробиологических материалов [1]. Показатели крови, как одной из физиологических систем, являются интеграционным индикатором
функционирования всего организма [2]. Выполняя
разнообразные функции, они могут характеризовать уровень адаптации животных разных пород к конкретным условиям внешней среды. Приблизительно 99% общего объема форменных элементов крови приходится на эритроциты (около 1% занимают лейкоциты, а тромбоциты - до 0,1%), меньше всего стволовых клеток. Некоторые изменения состава крови животных связаны не только с породой, но также с упитанностью, возрастом, полом, условиями кормления и т. д. Соотношение клеток крови у разных животных несколько отличается [3]. В Казахстане разработана методика получения субстанций с поверхности эритроцитов и лейкоцитов [4]. Основана она на основе многолетних исследований обмена субстанций между кровью, тканями и лимфой. В РК обоснована новая функция эритроцитов, названная адсорбционно-транспортной (АТФЭ). Главная особенность этой функции -регулируемая адсорбция субстанций плазмы крови на поверхности эритроцитов с последующим транспортом этих субстанций в обменный слой кровеносных капилляров. АТФЭ участвует в обеспечении быстрого и селективного поступления субстанций из крови в ткани [5,6,7,8]. Врачи различных специальностей часто сталкиваются с трудностями в лечении больных аутоиммунными,
