CC BY
9
ЭОК 577.25:612.8
DOI 10.53065/kaznmu.2021.95.99.044
Цайрат*, 1С.Т. Телеуханов, 2В.П. Зинченко
1эл-Фараби атындагы Цазак улттыкуниверситету Алматы к., Цазакстан 2РГА Клетка биофизикасы институты, Пущино к., Ресей [email protected] +7 775 4534208
НЕЙРОНДАРДАFЫ КАЛЬЦИЙ ГОМЕОСТАЗЫ МЕН КАЛЬЦИЙ СИГНАЛИЗАЦИЯСЫНЫН, ЕРЕКШЕЛ1КТЕР1
Туши: Са2+ иондары клеткалардыц физиологиялык функцияларын реттеуде негiзгi мессенджер болып табылады. Клетка шшде Ca2+ иондары цитоплазманыц эртyрлi белжтертде бос куйде таралуымумкт, сонымен бiрге Ca2+ едэуiр мвлшерiэртyрлi клеткашшк коймаларда немесе кальций-байланыстырушы белоктардыц курамында жинакталады. Клеткашшк Са2+ иондарымен физиологиялык процестердщ реттелуi 10-7 М концентрация диапазонында журеду ал клеткадан тыс кецiстiктегi Са2+ концентрациясы одан жогары жэне 10-3 М мелшерш куурайды, ал клеткалардагы осындай концентрация градиенты сактауда плазмалык мембрананыц, эндоплазмалык тордыц жэне митохондрияныц Са2+ тасымалдаушы жyйелерi аса мацызды. Клеткада Са2+-гомеостазын устап туру жэне клеткалардыц тiршiлiк процестерт камтамасыз ететт клеткашшк сигнализация механизмдер, клеткашшк ферменттер мен плазмалык мембрананыц белоктары кызмет аткарады. Кальцийлж сигнализацияныц бiр немесе бiрнеше механизмдернц бузылуы немесе гиперактивациясы клеткалардыц закымдалуына жэне компенсаторлык механизмдер болмаган жагдайда тiптi клеткалардыц елШне де экелуi мумкт.
Tyumdi свздер: клеткашыж кальций, Са2+ иондары, Са2+-каналдары, Са2+-гомеостазы, глутамат рецепторлары, клеткашшк сигнализация, гомеостаз.
Глутамат (Glu) - ортальщ жуйке жуйесшдеп (ОЖЖ) Heri3ri коздыргыш нейротрансмиттерлердщ 6ipi. Ол эртYрлi клеткалык жэне синапстык функцияларды, клеткалардыц eлiмi мен mpi калуын, к;озгалыс функцияларын, оку мен есте сактауды бакылауда устайды [1]. СYTкоpектiлеpдiц миындагы Glu концентрациясы дофамин немесе серотонин сиякты баска да мацызды коздыргыш нейротрансмиттердщ концентрациясынан элдекайда жогары [2, 3]. Glu ОЖЖ-де мацызды физиологиялык функциялармен катар, эпилепсия жэне нейродегенеративт бузылыстар сия;ты аурулардыц
патофизиологиясына катысады [4-7]. Бас-ми жаракаты мен инсульт кезшде мидыц закымданган аймагындагы Glu нейрондар мен глиальды клеткалардыц закымдануы мен eлiмiне экелетш KYштi нейротоксинге айналады [8, 9]. Клетка культураларын колдана отырып нейрондардыц елу механизмiн зерттеу тарихыныц узактыгына карамастан, Glu нейротоксикалык эсер ету механизмi толык TYсiнуге элi кол жеткiзiлген жок. К^рп замашы гылыми кезкарастарга сэйкес, ишемия/гипоксия кезшде ми нейрондарыныц кешiктipiлген eлiмiнде Glu-рецепторларыныц узак меpзiмдi стимуляциясы шешушi рел аткарады [10]. Бос иондардыц ([Ca2+]i) клеткаiшiлiк концентрациясыныц eзгеpуiн жан-жакты зерттеу кешiктipiлген кальций дизрегуляциясы (ККД) ("delayed calcium deregulation", DCD) деп аталатын кубылыстыц ашылуына экелдi ("кальцийдщ баяу реттелуГ, DCD) [11]. [Ca2+]i езгеру динамикасы KYPДелi Yш фазалык сипатка ие жэне митохондриялык потенциал Д¥т шамасымен тыгыз байланысты екендт кepсетiлдi [12]. Казipгi уакытта кальций гомеостазыныц бузылысында жетекшi peлдi митохондрия аткаратындыгы жалпыга белгiлi [12, 13]. Бул, бipiншiден, нейрондарда АТФ-тiц непзп eндipушiсi митохондрия екендiгiмен, екiншiден, митохондрияныц клеткашшк Са2+-депосы кызметiн аткаруымен TYсiндipiледi.
Нейрондар синапстар деп аталатын мамандандырылган курылымдар аркылы бip-бipiмен
жэне олардыц айналасындагы глиальды клеткалармен eзаpа байланыс жасайды. Пенумбра аймагында орналаскан нейрондардыц синапстарында орталык ЖYЙке ЖYЙесiнiц непзп коздыргыш нейpотpансмиттеpi - глутаматтыц (Glu) бакылаусыз шыгарылуы байкалады. Глутамат рецепторларыныц, ец алдымен нейрондардыц денесiнде орналаскан NMDA, АМРА типт ионотропты рецепторлардыц шамадан тыс ынталандырылуы нейрондардыц Са2+ жэне Na+ иондарымен шамадан тыс ЖYKтелуiне, сигналдык, метаболикалык жэне энергетикалык пpоцестеpдiц бузылуына жэне ец соныцда, нейрондардыц кешiктipiлген eлiмiнiц нэтижесшде мидыц закымдану аймагыныц улгаюына экеледi [14, 15].
Зертханалык жагдайда eсipiлетiн нейрондарга Glu эсеpi медиатордыц концентрациясына, оны колдану узактыгына, сондай-ак клетка культурасыныц жасына тiкелей тэуелдi. ¥зактыгы 1 мин болатын Glu (10-100 мкМ) аппликациясы [Ca2+]i жылдам eсуiне экелед^ алайда Glu эсер ету аякталганнан кейiн [Ca2+]i базальды децгейге дешн тез кайта калпына келедi. Ca2+ концентрациясыныц мундай тeмендеуi артык Са2+ клеткадан тыс ортага шыгарылуын камтамасыз ететш нейронныц гомеостаздык механизмдеpiнiц активациясымен, сондай-ак Са2+ иондарыныц клеткаiшiлiк органеллалармен усталып калуына байланысты. Килан мен Вергун бастаган топ [16, 17] жас нейрондарга жогары концентрациядагы Glu (100 мкМ) узак уакыт (10-15 мин) колдану (7 DIV-Day in vitro - культурадагы KYн) клеткалардыц басым кeпшiлiгiнде тек Glu тазалаганнан кейiн базальды децгейге дейiн тeмендейтiн [Са2+]i-нiц аздап кeтеpiлуiне экелетiнiн мрсет^. Алайда, Glu жетiлген клеткаларга (14 DIV-дан жогары) осыган уксас эсер ете отырып, нейрондардыц кeпшiлiгiнде [Ca2-]^^ KYштi бифазиялык eсуiн тудыратындыгы, сонымен катар ол ортадан Glu толык жойылганнан кешн де сакталатындыгы аныкталды.
Клеткаiшiлiк Ca2+ мeлшеpiнiц артуы эксайтоуыттылыкпен бipге болатын патологиялык жагдайларда мацызды peл аткарады. Глутаматтыц
ионотропты рецепторларынын, активтену1 калыпты жэне ишемияльщ клеткалардагы клетка 1ш1ндег1 Са2+ непзп кез1 болып табылады. Клетка1ш1л1к Са2+ мелшершщ жогарылауы глутамат рецепторлары мен потенциал-тэуелд1 кальций каналдары (^СС) ар;ылы иондардын, т1келей ену1 нэтижес1нде пайда болады, олар мембрананын, деполяризациясы нэтижесшде ек1нш1 рет NMDAR активтенд1ред1 [18]. L-типт1 потенциал-тэуелд1 кальций каналдары ар;ылы ;озгыш клеткалардагы деполяризацияга жауап ретшде уза; Са2+ тогы журед1 [19]. Бул Са2+ токтары эксайтоуыттылы; пен нейронды; за;ымданудын, ман,ызды делдалы болып саналады [20]. Клетка1ш1л1к Са2+ жогарылауы уш1н бас;а да механизмдер жауапты болуы мумк1н. Мысалы, клеткалы; ишемиянын, нэтижес1нде Na+/H+ алмастыргышынын, белсендшп артады. Нэтижес1нде клетка 1ш1нде жина;талады, бул ез кезег1нде Иа+/Са2+ алмастыргыштын, ^СХ) кер1 багытта жумыс 1стеу1не ы;пал етед1, ягни шыгысын арттыра отырып Са2+ к1р1сш жогарылатады [21-23]. Сонымен ;атар рианодинд1 рецепторлардын, стимуляциясы ар;асында Са2+ клеткашшк деполардан шыгарылуы мумк1н [24].
Нейропатологиялы; процестердщ дамуы кез1нде нейрондардагы [Са2+]1 децгешнщ жогарылауы нерв клеткаларынын, некрозды; жэне апоптозды; ел1м1не экелет1н б1р;атар процестерд1 1ске ;осады [14, 24, 25]. Мысалы, [Са2+]1 децгешнщ жогарылауы кейб1р протеазалардын, активтенд1ред1, ал ол ез кезепнде цито;ан,к;анын, бузылуына экелед1 [26]. Са2+ жогары концентрациясымен активтенген эндонуклеазалар ДНК^-ны за;ымдауы мумк1н [27]. Са2+-жуктемесшщ
мацызды салдарынын, 6ipi - организмдегi биохимиялык реакциялардын, калыпты агымын бузатын бос радикалдардын, пайда болуы [28-30]. Цитозольдегi Ca2+ концентрациясынын, езгеру кинетикасы KYрделi кеп фазалык сипатка ие жэне митохондриялык потенциалдын, Д¥ш e3repyiMeH тыгыз байланысты [31, 32]. 7-9 KYндiк культурадагы нейрондарда Glu кыска мерзiмдi шшара кайта калпына келетiн шагын [Са2+]1 шыцын тудырады, содан кейiн оны iшiнара калпына келтiредi. [Са2+]1 бастапкы уакыт аралыгында туракты децгейде сакталады. Бул калпына келтiру кальций-eткiзушi рецепторлардын, десенситизациясына, Са2+ шыгару ЖYЙелерiнiц (непзшен, Са2+-АТФаза) активациясына, митохондриянын, жогары селективт Са2+-унипортерi аркылы Са2+ усталып калуына байланысты деп саналады [31].
[Ca2+]i турактылыгын сактау кептеген клеткалык каналдар мен тасымалдаушылардын, езара эрекеттесуi аркылы ЖYзеге асырылады (сурет 1). Эдетте, клетка iшiндегi [Ca2+]i шамамен 100 нМ мелшерш курайды, бул клетка сыртындагы концентрациядан 10 000 есе темен, сонымен катар метаболизмдж жэне синапстык белсендiлiктен туындаган концентрациянын, флуктуациясы шамалы [33]. Алайда, нейродегенеративтi аурулар мен олардын, нэтижесiнде пайда болатын глутаматты эксайтоуыттылык ЖYЙенiц тецгерiмiн бузады. ККД дамуында митохондриялык Са2+-депосы мен плазмалык мембрананын, Na+/Ca2+
алмастыргышынын, (NCX) реверсиясы ете мацызды деп болжанады [21, 23, 34].
Na+/Ca2+
Са2+-АТФаза
_PMCA ° о
[Ca2+]
Потенu,иал-тэуелдi 0 каналдар
ЭПТ Ca2+ ^орларын толтыратын каналдар
Са2+ вткiзушi AMPAR жэне KAR
о
о О о
эндоплазмальщтор
митохондрия
Сурет 1 - Кальций гомеостазынын, негiзгi механизмдерi [35]
NCX - плазмалык мембрананын Na+/Ca2+ алмастыргышы, PMCA - плазмалык мембрананын кальций-АТФазасы, ЭПТ
- эндоплазмальщ тор, АТФ - аденозинтрифосфат, АДФ - аденозиндифосфат, MNCX - митохондриянын Na+/Ca2+ алмастыргышы, ММСА - митохондрия мембранасынын Са2+-АТФазасы, RyR - рианодин, Ins(1,4,5)P3R - инозитол-1,4,5-трифосфат рецепторлары, SERCA - сарко-эндоплазмалык тордын Са2+-АТФазасы, MPT pore - митохондриялык
етюзпштжт камтамасыз ететiн санылау.
Патологиялык жагдайларда реттеушi механизмдер шамадан тыс жуктелед^ ал Ca2+ эртYрлi каналдар (потенциал-тэуелдi жэне лиганд-тэуелдi каналдар) аркылы жэне экстремалды жагдайларда NCX аркылы сырттан келiп TYсуiнiн аркасында [Ca2+]i кебейедi. Кдлыпты жагдайда NCX Ca2+ клеткадан шыгарылуынын негiзгi жолдарынын бiрi болып табылады, бiрак патологияда ол Ca2+ клетка iшiне келiп TYсуiне де ыкпал етуi MYмкiн (реверсивт режимде). Глутаматты AMPA, KA жэне NMDA рецепторларынын, гиперстимуляциясында NCX реверсиясына ыкпал ететiн плазмалык мембрананын ^шт деполяризациясы жэне клеткаiшiлiк натрий концентрациясынын жогарылауы ([Na+]i) байкалады [21, 22, 36]. Сонымен катар, [Ca2+]i эндоплазмалык тордын корларынан рианодин (RyR) жэне инозит-1,4,5-трифосфат рецепторлары (Ins(1,4,5)P3R) аркылы босап шыгудын нэтижесiнде артуы MYмкiн [37].
Эукариоттардын клетка мембранасында Yш Са2+-тасымалдау ЖYЙесi бар: кальций каналдары, АТФ-аза жэне №+/Са2+-алмастыргыш. Са2+ иондарынын экстрацеллюлярлы ортадан клетка шше енуi плазмалык мембрананын Са2+-каналдары аркылы концентрация градиент бойынша ЖYредi, ал олардын "шыгарылуы" плазмалык мембрананын Са2+-АТФ-азасымен жэне Na+/Са2+-алмастырFышымен ЖYзеге асырылады. Сонымен катар, [Ca2+]i турактылыгын сактауга эндоплазмалык тордын Са2+-АТФ-азасы жэне митохондриянын Са2+-тасымалдаушы ЖYЙелерi де катысады.
Клетка сыртынан Ca2+ иондарынын клетка шше енуi плазмалык мембранада орналаскан Ca2+ каналдарымен реттеледi, олар активацияга жауап ретшде ион-спецификалык санылаулар TYзедi жэне Ca2+ иондары клетка iшiне концентрация градиент бойынша енгiзiледi. Са2+-каналдарынын классификациясы олардын реттеушi механизмдерiне негiзделген жэне казiргi уакытта иондык каналдардын келес TYрлерi аныкталган - лиганд-тэуелдi (LGIC), потенциал-баскарылатын (VGCC), G-белокпен баскарылатын (GPCR), депо-баскарылатын (SOC) жэне екiншi реттiк мессенджерлермен активтенетiн (SMOC) Са2+-каналдар [38]. Плазмалык мембрананын шынайы лиганд-тэуелдi каналардынын тобына ион етюзетш канал кызметiн аткаратын немесе каналдын курылымымен тiкелей езара эсерлесiп оны iске косатын рецепторлар жатады. Шынайы лиганд-тэуелдi каналдарга никотин, ацетилхолин рецепторлары, глутаматтын ионотропты рецепторлары жэне аденин нуклеотидтерiмен активтенетiн каналдар (P2-пуринорецепторлар) жатады.
Екiншi реттiк мессенджерлермен ^ке косылатын Са2+-каналдар тобына екiншi реттiк мессенджерлердiн кемегiмен активтенетiн каналдар (second messenger-operated channels - SMOC) жатады. Инозит-1,4,5-трисфосфат, инозит-1,3,4,5-тетракисфосфат, Са2+ иондары жэне циклдiк нуклеотидтер (cGMP жэне cAMP) жогарыда аталган каналдардын активаторлары болуы MYMкiн [38]. Каналдардын Yшiншi TYрi - G-белоктармен баскарылатын каналдар (GPCR), олардын активтенуi
G-белогы мен рецепторлардын тiкелей жуптасуы аркылы ЖYредi.
Потенциал-баскарылатын каналдар (VOC) алгаш рет электр коздыргыш клеткаларда аныкталды. Олар тыныштык потенциалында (-70-80 мВ) белсендi емес KYЙде болуымен сипатталады, ал потенциалдын он мэндi аймакка ауысуы (деполяризация) олардын активациясына экеледi. VOC-дын бiрнеше TYрлерi бар: L-, T-, N- жэне P-типт каналдар. L-типтi Са2+-каналдар (long-lasting, узак емiр CYретiн) барлык электр козгыш жэне козбайтын клеткалардын басым кепшшгшде кездеседi, булар мембрана аркылы Ca2+ иондарынын узак агымын камтамасыз етедi [39]. T-типтi каналдардын активтенуi (T символы transient дегендi бiлдiредi, ягни кыска мерзiмдi) жылдам Са2+-агынын компонентш куруга катысады, мембрананын терiс потенциалымен ЖYредi жэне L-типтi каналдармен салыстырганда олар тез инактивацияланады. Сондай-ак, нейрондарда N-типтi Са2+-каналдар (N символы нейрон дегендi бiлдiредi) аныкталган, олар потенциалдын ^рт терiс мэндерiнен клетка мембранасынын жылдам деполяризациясы кезшде юке косылады. Бул каналдар, Р-типтi каналдар сиякты (Р символы олардын ен алгаш рет Пуркинье нейронынан табылгандыгын бiлдiредi) нейрондарга нейротрансмиттердiн секрециясын реттеу Yшiн кажет [40].
Эндоплазмалык тор - бул клеткашшк Са2+-депосы, ол экстраклеткалык тiтiркендiргiштерге жауап ретiнде Ca2+ иондарын цитозольге шыгаруга кабiлеттi, ал Ca2+ мобилизациясынан кейiн корды кайта толтыру клеткалардын калыпты кызметi мен ^ршшп Yшiн манызды шарт [33]. Депо-баскарылатын Са2+ кiрiсi (store-operated Ca2+-entry, SOCE) ЭПТ-дагы Са2+ корын толыктырады, Са2+ туракты келiп отыруы эукариоттык клеткалардагы кептеген манызды функцияларды камтамасыз етед^ сонын iшiнде, экзоцитозды, ферментативт белсендiлiктi (глюкозанын алмасуы, NO жэне cAMP синтезi), кан тамырларынын тарылуы мен кенеюiн, Са2+-осцилляцияны, гендж транскрипцияны, жасушалык циклдi мен апоптозды реттейдi [41]. Клеткаiшiлiк деполардан плазмалык мембрандагы каналдарга сигнал берiлудiн 2 непзп гипотезасы бар: 1) ЭПТ босаганда STIM1/Orai1 белоктарынын активациясы аркылы [42] жэне 2) диффузиялык мессенджер аркылы - кальцийдщ кiру факторы (calcium influx factor (CIF)), ол Са2+-допалары босаган уакытта ендiрiледi жэне плазмалык мембранадагы каналдарды ашады [43].
Эндоплазмалык тор депосынан Са2+ босап шыгуы клеткаiшiлiк Са2+-рецептор-каналдарымен (IP3 жэне рианодиндi - RyR рецепторларымен) камтамасыз етiледi жэне жогарыда аталган TYрлi Са2+-тасымалдаушы иондык каналдар аркылы клетка сыртындагы Са2+ кiруiмен катар ЖYредi. Нерв клеткаларында эндоплазмалык тор жаксы дамыган курылым. Нейрондардын ЭПТ желiсiнде кальций сигнализациясында кептеген функцияларды орындайтын IP3 рецепторларымен катар рианодин рецепторлары (RyR) да бар. IP3 рецепторларынын ен жогары концентрациясы нейрондын есiндiлерi мен
уштарында, ал RyR - нейрондардын, денесiнде болатындыгы аны;талган.
Сигнал трансдукциясынын, фосфоинозиттiк ЖYЙесi ми клеткаларында жа;сы дамыган, оны 1Р3 TYзiлуiн активтендiруге ;абшетп кептеген рецепторлардын, экспрессиясынан бай;ауга болады. Нейрондардагы 1Р3 рецепторларынын, активациясы синапсты; сертмдшктщ ;алыптасуына ы;пал етед^ сонымен ;атар 1Р3 концентрациясынын, аз мелшерде жогарылауы 1Р3 рецепторынын, кальцийге сезiмталдыFын арттырады, сэйкесiнше цитоплазманы ;озган KYЙге келтiредi жэне Са2+-толк;ындарынын, пайда болуына ы;пал етедi. Нейрондардагы рианодиндi рецепторлар нейротрансмиттерлер секрециясында аса мацызды рел ат;арады. RyR миниатюралы; постсинапсты; токтардын, (мПСТ)
жиiлiгi мен амплитудасын реттейтiндiгi керсетiлген [44].
Нейрондарда сыйымдылыгы ен, жогары Са2+-депосынын, релш митохондрия ат;арады жэне ол Са2+ айтарльщтай кеп мелшерiн жина;та й алады [13, 31]. Митохондриялардын, Са2+ устап ;алуы потенциал-тэуелдi унипортер ар;ылы немесе митохондриянын, №+/Са2+-алмастыргышынын,
реверсиясынын, нэтижесшде ЖYзеге асырылады [4547]. Алайда, митохондриянын, деполяризациясы жагдайында бул механизмдер реверсивт KYЙге ауысуы MYмкiн. Цитоплазмадагы жэне эндоплазмалы; тордагы Са2+-байланыстырушы белоктар Са2+ Yшiн шагын ;осымша буферлж сыйымдыльщты ;амтамасыз етедi.
Нейродегенеративтi бузылыстар
0!ы жинак;талуы
Кальций-вткiзушi АМРА жэне каинатты рецепторлардыц гиперстимуляциясы
[Оа2+] мвлшерЫщ артуы
Тiкелей немесе жанама эсер
Кальпаиндер; фосфолипаза А2; каспазалар; эндонуклеазалар; Ca2+-тэуелдi протеинкиназалар; иондык; транспортерлер жумысыныц
бузылуы
Митохондрияныц закымдануы; плазмалык; мембрананыц закымдануы; цито;ац;аныц бузылуы; бос радикалдар вндiрiсi; N0 вндiрiсi; ДН^ фрагментациясы; клеткалык; iсiну; ацидоз.
Апоптоз немесе некроз
Сурет 2 - [Са2+]1 мелшершщ шамадан тыс артып кетушщ зардаптары
[Са2+]1 жогарылауы эртYрлi клеткалы; механизмдердщ, сонын, iшiнде фосфолипаза А2, кальпаиндердщ, эртYрлi каспазалар мен эндонуклеазалардыц, сондай-а; Ca2+-тэуелдi протеинкиназалдын, активациясына экеледi (сурет 2) [48]. Нэтижесшде бул митохондрияныц, цито;ан,к;анын„ ДНК^-нын,, плазмалы; мембрананын, за;ымдалуына экеледi, N0 жэне бос радикалдардын, (сонын, iшiнде оттепнщ белсендi TYрлерiнiц) ендiрiсi артады, рН темендейдi (ацидоз), жасушалардын, осмотикалы; iсiнуi дамиды [28, 49]. А;ыр соцында
клеткалар апоптоз немесе некроз нэтижесшде ^ршшпн то;татады [24].
Дорыта келе, клеткадагы Са2+-гомеостазын устап туру жэне олардын, ;алыпты тiршiлiк процестерiн Кдмтамасыз етуде клеткашшк сигнализация механизмдерi, клетка ;урамындагы кептеген клеткашшк ферменттер мен плазмалы; мембрананын, белоктары ;ызмет ат;арады. Кальцийлiк сигнализациянын, бiр немесе бiрнеше механизмдершщ бузылуы немесе гиперактивациясы клеткалардын, за;ымдалуына жэне компенсаторлы; механизмдер болмаган жагдайда олардын, елiмiне
экелуi мумкш. Клеткашшк Са2+ жина;талуынын, ерекше патогенетикалы; ман,ызы да бар, ол онын, Са2+-тэуелдi протеазаларды, фосфолипазаларды, протеинкиназаларды, плазмогендердi,
гуанилатциклазаларды, NO-синтазаларды,
эндонуклеазаларды активтендiру есебiнен б1рк;атар катаболизмдiк процестердi ынталандыруга ;атысуына байланысты екендiгiмен TYсiндiрiледi. Сонымен ;атар, Са2+ иондары митохондрия матриксiнде жиналып, тотыга фосфорлану процесiн KYшейте отырып оттепнщ белсендi формаларынын, eндiрiсiн жогарылатады. [Са2+]1 жогары концентрациясы бос радикалдардын, эсерiмен жэне АТФ жетiспеушiлiгiмен бiрге митохондриядагы мембраналы; eткiзгiш сацылаулардын, пайда болуына ы;пал етедi, бул цитозольге цитохром С жэне бас;а проапоптозды; факторлардын, босап шыгарылуына жэне апоптоздын, басталуына экеледi [50-52].
Ми клеткаларында Са2+ иондары трансмиттерлердщ секрециясы, крзгышты; синапсты; серпiмдiлiк, гендердщ транскрипциясы сия;ты ^ршшж Yшiн ман,ызды функцияларды реттеуде шешушi рел
ат;арады. Клеткаiшiлiк кальций иондары концентрациясынын, e3repyi сигналдардын,, сонын, шшде клетка дисфункциясы мен eлiмiне экелетш патологиялы; сигналдардын, трансдукциясынын, бiрк;атар жолдары Yшiн KYштi активациялы; стимул болып табылады. [Ca2+]i патологиялы; жогарылауы цитозольдж Са2+ иондарынын, клетка сыртындагы жэне клеткашшк кендстжтерде тасымалдануынын, бузылуына [53], клеткашшж кальций-байланыстырушы белоктардын, сыйымдылыгынын, сар;ылуына [54] немесе потенциал-тэуелдi кальций каналдары [55] мен глутаматтын, ионотропты рецепторлары [56] ар;ылы сырттан Са2+ енушщ активациясына байланысты пайда болуы MYмкiн. Ал [Ca2+]i глобальдi жогарылауы митохондриялы; дегидрогеназалардын, активациясына, I кешеншщ тежелуiне экеледi, оттепнщ белсендi формаларынын, eндiрiсiн KYшейте отырып тотыгу стрессшщ пайда болуына экеледi [57]. Кальций дисрегуляциясынын, ман,ызды компоненттершщ бiрi - клетка шше Са2+ иондарынын, глутамат ионотропты рецепторлары, атап айт^анда кальций-eткiзушi NMDAR, AMPAR жэне KAR ар;ылы бас;арусыз енуi.
ЭДЕБИЕТТЕР Т1З1М1
1 Wang Y., Qin Z. Molecular and cellular mechanisms of excitotoxic neuronal death // Apoptosis. - 2010. - Vol. 15, №11. - P. 1382-1402.
2 Kinawy A.A., Ezzat A.R., Al-Suwaigh B.R. Inhalation of air polluted with gasoline vapours alters the levels of amino acid neurotransmitters in the cerebral cortex, hippocampus, and hypothalamus of the rat. // Exp. Toxicol. Pathol. - 2014. - Vol. 66, № 5-6. - P. 219-224.
3 Han J., Wan H.-T., Yang J.-H., et al. Effect of ligustrazine on levels of amino acid neurotransmitters in rat striatum after cerebral ischemia-reperfusion injury. // J. Asian Nat. Prod. Res. - 2014. - Vol. 16, №11. - P. 1060-1067.
4 Kostic M., Zivkovic N., Stojanovic I. Multiple sclerosis and glutamate excitotoxicity // Rev. Neurosci. - 2013. - Vol. 24, №1. - P. 71-88.
5 Zhou Y., Danbolt N.C. Glutamate as a neurotransmitter in the healthy brain // J. Neural Transm. - 2014. - Vol. 121, №8. - P. 799-817.
6 Plitman E., Nakajima S., et al. Glutamate-mediated excitotoxicity in schizophrenia: A review // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2014. - Vol. 24, №10. - P. 15911605.
7 Gudino-Cabrera G., Urena-Guerrero M.E. et al. Excitotoxicity Triggered by Neonatal Monosodium Glutamate Treatment and Blood-Brain Barrier Function // Arch. Med. Res. - 2014. Vol. 45, № 8. - P. 653-659.
8 Verkhratsky A., Kirchhoff F. NMDA Receptors in Glia // Neuroscience. - 2007. - Vol. 13, №1. - P. 28-37.
9 Gerkau N.J., Rakers C., Petzold G.C., Rose C.R. Differential effects of energy deprivation on intracellular sodium homeostasis in neurons and astrocytes // J. Neurosci. Res.
- 2017. - Vol. 95, № 11. - P. 2275-2285.
10 Kostandy B.B. The role of glutamate in neuronal ischemic injury: The role of spark in fire // Neurol. Sci. -2012. - Vol. 33, №2. - P. 223-237.
11 Nicholls D.G., Ward M.W. Mitochondrial membrane potential and neuronal glutamate excitotoxicity: Mortality and millivolts // Trends Neurosci. - 2000. - Vol. 23, №4. -P. 166-174.
12 Abramov A.Y., Duchen M.R. Impaired mitochondrial bioenergetics determines glutamate-induced delayed calcium deregulation in neurons // Biochim. Biophys. Acta
- Gen. Subj. - 2010. - Vol. 1800, №3. - P. 297-304.
13 Duchen M.R. Mitochondria, calcium-dependent neuronal death and neurodegenerative disease // Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol. - 2012. - Vol. 464, №1. - P. 111-121.
14 Orrenius S., Zhivotovsky B., Nicotera P. Regulation of cell death: the calcium-apoptosis link. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2003. - Vol. 4, № 7. - P. 552-565.
15 Mattson M.R. Calcium and neurodegeneration // Aging Cell. - 2007. - Vol. 6. №3. - P. 337-350.
16 Keelan J., Vergun O., Duchen M.R. Excitotoxic mitochondrial depolarisation requires both calcium and nitric oxide in rat hippocampal neurons // J. Physiol. -1999. - Vol. 520, №3. - P. 797-813.
17 Vergun O., Keelan J., Khodorov B.I., Duchen M.R. Glutamate-induced mitochondrial depolarisation and perturbation of calcium homeostasis in cultured rat hippocampal neurones // J. Physiol. - 1999. - Vol. 519, №2. - P. 451-466.
18 Cano-Abad M.F., Villarroya M., et al. Calcium Entry through L-type Calcium Channels Causes Mitochondrial Disruption and Chromaffin Cell Death // J. Biol. Chem. -2001. - Vol. 276, №43. - P. 39695-39704.
19 Yagami T., Ueda K., Sakaeda T., et al. Protective effects of a selective L-type voltage-sensitive calcium channel blocker, S-312-d, on neuronal cell death. // Biochem. Pharmacol. - 2004. - Vol. 67, №6. - P. 1153-1165.
20 Dolgacheva L.P., Tuleukhanov S.T., Zinchenko V.P. Participation of Ca2+-Permeable AMPA Receptorsin Synaptic Plasticity // Biochemistry, Supplement Series A: Membrane and Cell Biology. - 2020. - Vol. 14, №3. - P. 194204.
21 Bano D., Young K.W., Guerin C.J., et al. Cleavage of the Plasma Membrane Na+/Ca2+ Exchanger in Excitotoxicity // Cell. - 2005. - Vol. 120, №2. - P. 275-285.
22 Brini M., Carafoli E. The Plasma Membrane Ca2+ ATPase and the Plasma Membrane Sodium Calcium Exchanger Cooperate in the Regulation of Cell Calcium // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2011. - Vol. 3, №2. - P. a004168-a004168.
23 Kiedrowski L. NCX and NCKX Operation in Ischemic Neurons // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2007. - Vol. 1099, № 1. - P. 383-395.
24 Hefter D., Draguhn A. APP as a Protective Factor in Acute Neuronal Insults. // Front. Mol. Neurosci. - 2017. -Vol. 10. - P. 22.
25 Love S. Apoptosis and brain ischaemia // Prog. Neuro-Psychopharmacology Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 27, №2. - P. 267-282.
26 Turovskaya M.V. Turovsky E.A., Zinchenko V.P., et al. Repeated brief episodes of hypoxia modulate the calcium responses of ionotropic glutamate receptors in hippocampal neurons // Neurosci Lett. - 2011. - Vol. 496. -P.11-14.
27 Turovsky E.A., Blinova E.V., Semeleva E.V., Zinchenko V.P., et al. Aminoethane sulfonic acid magnesium salt inhibits Ca2+ entry through NMDA receptor ion channel in vitro // Bull Exp Biol Med. - 2018. - Vol.166, №1. - P.39-42.
28 Forder J.P., Tymianski M. Postsynaptic mechanisms of excitotoxicity: Involvement of postsynaptic density proteins, radicals, and oxidant molecules // Neuroscience. - 2009. - Vol. 158, №1. - P. 293-300.
29 Manzanero S., Santro T., Arumugam T.V. Neuronal oxidative stress in acute ischemic stroke: Sources and contribution to cell injury // Neurochem. Int. - 2013. - Vol. 62, № 5. - P. 712-718.
30 Nicholls D.G. Oxidative Stress and Energy Crises in Neuronal Dysfunction // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 1147, № 1. - P. 53-60.
31 Nicholls D.G., Budd S.L. Mitochondria and neuronal survival. // Physiol. Rev. - 2000. - Vol. 80, № 1. - P. 315-360.
32 Khodorov B. Glutamate-induced deregulation of calcium homeostasis and mitochondrial dysfunction in mammalian central neurones // Prog. Biophys. Mol. Biol. -2004. - Vol. 86, №2. - P. 279-351.
33 Berridge M.J., Bootman M.D., Roderick H.L. Calcium signalling: Dynamics, homeostasis and remodelling // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2003. - Vol. 4, №7. - P. 517-529.
34 Blaustein M.P. Livin' with NCX and Lovin' It: A 45 Year Romance // Advances in experimental medicine and biology. - 2013. - Vol. 961. - P. 3-15.
35 Syntichaki P., Tavernarakis N. The biochemistry of neuronal necrosis: rogue biology? // Nat. Rev. Neurosci. -2003. - Vol. 4, №8. - P. 672-684.
36 Brittain M.K., Brustovetsky T., Sheets P.L., et al. Delayed calcium dysregulation in neurons requires both the NMDA receptor and the reverse Na+/Ca2+ exchanger / / Neurobiol. Dis. - 2012. - Vol. 46, №1. - P. 109-117.
37 Berridge M.J., Lipp P., Bootman M.D. The versatility and universality of calcium signalling. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2000. - Vol. 1, №1. - P. 11-21.
38 Shad K.F., Salman S., Afridi S., Tariq M., Asghar S. Introductory Chapter: Ion Channels, Ion Channels in Health and Sickness // IntechOpen - 2018. - P. 1-8.
39 Feng T., Kalyaanamoorthy S., Barakat K. L-Type Calcium Channels: Structure and Functions, Ion Channels in Health and Sickness // IntechOpen. - 2018. -P. 14-19.
40 Simms B.A., Zamponi G.W. Neuronal voltage-gated calcium channels: structure, function, and dysfunction // Neuron - 2014. - Vol. 82, №1. - P.24-45.
41 Avila-Medina J., Mayoral-Gonzalez I., et al. The complex role of store operated calcium entry pathways and related proteins in the function of cardiac, skeletal and vascular
smooth muscle cells // Front Physiol. - 2018. - Vol. 9. - P. 257.
42 Giachini F.R., Lima V.V., Hannan J.L., et al. STIM1/Orai1-mediated store-operated Ca2+ entry: the tip of the iceberg // Braz J Med Biol Res. - 2011. - Vol. 44, №11. - P.1080-1087.
43 Turovskaya M.V., Babaev A.A., Zinchenko V.P., et al. Sip-1 mutation causes a disturbance in activity of NMDA- and AMPA-, but not kainate receptors of neurons in cerebral cortex // Neurosci. Lett. - 2017. - Vol. 650. - P.180-186.
44 Simkus C.R., Stricker C. The contribution of intracellular calcium stores to mEPSCs recorded in layer II neurones of rat barrel cortex // J Physiol. - 2002. - Vol. 545, №2. - P. 521-535.
45 Foskett J.K., Philipson B. The mitochondrial Ca2+ uniporter complex // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2015. - Vol. 78.
- P. 3-8.
46 Marchi S., Pinton P. The mitochondrial calcium uniporter complex: molecular components, structure and physiopathological implications // J. Physiol. - 2014. - Vol. 592, №5. - P. 829-839.
47 Kim B., Matsuoka S. Cytoplasmic Na+-dependent modulation of mitochondrial Ca2+ via electrogenic mitochondrial Na+-Ca2+ exchange // J. Physiol. -2008. - Vol. 586, №6. - P. 1683-1697.
48 Szydlowska K., Tymianski M. Calcium, ischemia and excitotoxicity // Cell Calcium. - 2010. - Vol. 47, №2. - P. 122-129.
49 Montana V., Verkhratsky A., Parpura V. Pathological Role for Exocytotic Glutamate Release from Astrocytes in Hepatic Encephalopathy // Curr. Neuropharmacol. - 2014.
- Vol. 12, №4. - P. 324-333.
50 Maack C., O'Rourke B. Excitation-contraction coupling and mitochondrial energetic // Basic Res Cardiol. - 2007. -Vol. 102, №5. - P. 369-392.
51 Mannella C.A. Structural diversity of mitochondria: functional implications // Ann NY Acad Sci. - 2008. - Vol. 1147. - P.171-179.
52 Yamaguchi R., Perkins G. Dynamics of mitochondrial structure during apoptosis and the enigma of Opa1 // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 1787, No 8. - P. 963972.
53 Cheng X., Zhang X., Yu L., Xu H. Calcium signaling in membrane repair // Semin Cell Dev Biol. - 2015. - Vol. 45.
- P. 24-31.
54 Bagur R., Hajnoczky G. Intracellular Ca2+ sensing: Its role in calcium homeostasis and signaling//Mol Cell. -2017. - Vol. 66, №6. - P. 780-788.
55 Gleichmann M., Mattson M.P. Neuronal calcium homeostasis and dysregulation // Antioxid Redox Signal. -2011. - Vol.14, №7. - P.1261-1273.
56 Zündorf G., Reiser G. Calcium dysregulation and homeostasis of neural calcium in the molecular mechanisms of neurodegenerative diseases provide multiple targets for neuroprotection // Antioxid Redox Signal. - 2011. - Vol. 14, №7. - P. 1275-1288.
57 Duchen M.R. Mitochondria and calcium: from cell signalling to cell death // J Physiol. - 2000. - Vol. 529, №1.
- P. 57-68.
!Б.К. Кайрат *, !С.Т. Тулеуханов, 2В.П. Зинченко
1Казахский национальный университет им. аль-Фараби, г. Алматы, Казахстан 2Институт биофизики клетки РАН, г. Пущино, Россия *E-mail: [email protected]
ОСОБЕННОСТИ КАЛЬЦИЕВОГО ГОМЕОСТАЗА И КАЛЬЦИЕВОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ В НЕЙРОНАХ
Резюме: Ионы Са2+ являются основным мессенджером в регуляции физиологических функций клеток. Внутриклеточном пространстве ионы Са2+ могут свободно состоянии диффундироваться в различных частях цитоплазмы, в то же время значительное количество Са2+ в связанном виде накапливается в различных внутриклеточных депо или в составе кальций-связывающих белков. Регуляция
физиологических процессов с ионами внутриклеточного Са2+ происходит в диапазоне концентраций 10-7 М, тогда как концентрация Са2+ во внеклеточном пространстве выше и составляет 103 М, для поддержании градиента концентраций в клетках имеются важные Са2+ транспортирующие системы плазматической мембраны,
эндоплазматического ретикулума и митохондрий. В нейронах функционируют внутриклеточные ферменты и белки плазматической мембраны для поддержания Са2+-гомеостаза и реализации механизмов внутриклеточной сигнализации для обеспечения жизнедеятельности в выживании клеток. Нарушение или гиперактивация одного или нескольких механизмов кальциевой сигнализации может привести к повреждению и гибели нейронов в случае отсутствия компенсаторных механизмов. Ключевые слова: внутриклеточный кальций, ионы Са2+, Са2+-каналы, Са2+-гомеостаз, глутаматные рецепторы, внутриклеточная сигнализация, гомеостаз.
1B.K. Kairat*, 1S.T. Tuleukhanov, 2V.P. Zinchenko
1Al-Farabi Kazakh National University, Almaty, Kazakhstan 2lnstitute of Cell Biophysics RAS, Pushchino, Russia *E-mail: [email protected]
FEATURES OF CALCIUM HOMEOSTASIS AND CALCIUM SIGNALING IN NEURONS
Resume: Ca2+ ions are a key messenger for the regulation of most of the physiological functions of cells. Inside the cell, Ca2+ ions can freely diffuse in various parts of the cytoplasm, but a significant amount of Ca2+ is also bound in various intracellular depots or in the form of calcium-binding proteins. The regulation of physiological processes by intracellular Ca2+ ions occurs in the concentration range of 10-7 M, and the concentration of Ca2+ in the extracellular space is higher and is 10-3 M, and to maintain this concentration gradient, cells have Ca2+-transporting systems of the plasma membrane, endoplasmic reticulum
and mitochondria. In neurons, a large number of intracellular enzymes and plasma membrane proteins function to maintain Ca2+-homeostasis and implement intracellular signaling mechanisms to ensure vital activity in the survival of cells. Violation or hyperactivation of one or more mechanisms of calcium signaling can lead to cell damage and death in the absence of compensatory mechanisms.
Keywords: intracellular calcium, Ca2+ ions, Ca2+-channels, Ca2+-homeostasis, glutamate receptors, intracellular signaling, homeostasis.
