CC BY
80
INJ]
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ НАУЧНЫЙ ОБЗОР /SCIENTIFIC REVIEW/
УДК 616.8-022.7/.9:578.825.11].001.33
МАЛЬЦЕВ A.B., КАЗМ1РЧУК В.£., ЕВТУШЕНКО С.К.
1нститут¡мунологИ та алергологИ Национального медичного унверситету ¡мен О.О. Богомольця, м. Ки!в Аонецький нацюнальний медичний унверситет ¡м. М. Горького
ДО ПИТАНИЯ СУЧАСНОТ KAiHiKO-BiPYCOAOriHHO'i
■ ■■■ __■ W ■ _ ■ W
КААСИФКАЦП ГEPПECBiPУCHИX HEMPOiHOEKUiM
Резюме. Хоча герпесвiрусам присвячено багато наукових публжацш, все ще не снуе сучасноИ клшчноИ класифжацн герпесвiрусних нейротфекцт людини. У той самий час це досить поширена патологiя i, як показуе практика, лiкарi часто вiдчувають значш труднощi при дiагностицi iлтуванм такихзахворювань. Герпесвiрусна тфекщя — мiждисциплiнарна проблема, тому запорукою успшного веденняхворих е ефективна ствпраця лiкарiв р1зних спещальностей — неврологiв, iнфекцiонiстiв, клнчних iмунологiв, нейрохiрургiв. I саме Грунтовна класифжащя може бути важливим чинником, що дозволить знайти стльнумову спещалктам рiзного профыю тд час лкування таких пацiентiв. Важливо розумти, що герпесвiрусна нейротфекщя е мультифакторним захворюванням, а не класичною тфекцтною патологiею. Про це свiдчать i епiдемiологiчнi даш, i останш вiдкриття в цариш патогенезу герпесвiрусних шфекцш людини.
Таким чином, надана клiнiко-вiрусологiчна класифтащя герпесвiрусних тфекцш, заснована на вiрогiднiй iдентифiкацii вiрусу, ¡х ди на нервову систему з урахуванням сучасного патоморфозу клМчноИ картини захворювання, не тыьки буде сприяти розвитку фундаментальних до^джень у цьому напрямку, але i послужить прикладним поабником для практичнихлiкарiв (дитячих i дорослих неврологiв, iнфекцiонiстiв, iмунологiв, психiатрiв) у вiрогiднш дiагностицi та лтуванш захворювань, викликаних р1зними видами герпесвiрусiв.
Ключовi слова: герпесвiруси, дiагностика, патологiя нервовоi системи.
repnecBipycHa шфекцш часто е не тшьки суто не-вролопчною патолопею, а й системним патолопчним процесом i3 мультиорганним ураженням. I це пов'язано не лише з формуванням поеднаних шфекцш, при яких пантропш гepпecвipycи реактивуються одночасно в piз-них органах, але й 3i здатшстю цих агентав викликати в оpгaнiзмi людини синдром системно! запально! вщповщ (systemic responsitivesyndrome, SIRS), що обумовлюе роз-виток таких cимптомiв, як схуднення, хондpодиcтpофiя, мюмалящя, aнeмiя, артралпя, анорекия та депреия, що значно поглиблюють тяжюсть стану i зменшують витривалють хворих. При EBV-нeйpоiнфeкцií часто мае мюце хрошчний мононуклеоз iз фаринптом, лiмфaдe-нопапею, гeпaтолiенaльним синдромом та атиповими мононуклеарами у кровь
Гepпecвipycи можуть викликати повшьш шфекцп ЦНС, однак здебшьшого довiчно перебувають у латентному сташ, не призводячи до симптсмв хвороби, а у деяких пaцiентiв зумовлюють фyльмiнaнтнi ураження з летальним наслщком протягом перших 48—72 годин з моменту реактиваци.
Структура класифiкацii гepпecвipycноí нейрошфекци Грунтуеться на трьох засадах: ктшчнш кapтинi, даних нeйpовiзyaлiзaцií та результатах лабораторних тecтiв для щентифжаци iнфeкцií. Враховуючи вapiaбeльнicть i не-cпeцифiчнicть клiнiчних cимптомiв, нaйчacтiшe визна-чальними для дiaгнозy е даш лабораторних тестав i МРТ головного мозку.
У зв'язку з цим подана класифжащя Грунтуеться перш за все на даних нeйpовiзyaлiзaцií i результатах ла-
бораторних методiв верифiкацii шфекци, хоча клiнiчнi прояви патологii i вид iнфекцiйного агента — це основа класифГкаци.
1. Властивост мкрооргашзму
1.1. За видом ¡нфекцмного агента
Герпесвiруси належать до родини Herpesviridae. Хоча щ агенти мають багато спшьних рис, зокрема убiквiтарнiсть, пантротзм i опортунiстичнiсть, все ж таки юнують певнi вiдмiнностi в ix поширеностi в популяци, мiсцi персистен-ц11 в органiзмi, шляхах проникнення до ЦНС, клшчних формах патологи, глибиш iмуносупресii, необxiдноi для реактиваци вiрусу, чутливостi до ациклiчниx нуклеозидiв.
З'ясування виду герпесвiрусу потрiбне не лише для точност дiагнозу, але й для вибору шформативного лабораторного методу щентифжаци iнфекцii, адекватного середовища дослiдження й пiдбору ефективних противiрусниx препаратiв. Неприпустимим е ведення пащентш з герпесвiрусною нейроiнфекцiею без досте-менного з'ясування виду вiрусу, що зумовив розвиток патологiчного процесу.
За видом герпесвiрусу видiляють таю мононейро-шфекцл людини:
— викликана вiрусом герпесу 1-го типу, або HSV-1-нейроiнфекцiя (herpes simplex virus type 1); класичний приклад — частковий скроневий некротично-геморапчний енцефалгг;
— викликана вiрусом герпесу 2-го типу, або HSV-2-нейроiнфекцiя (herpes simplex virus type 2); класичний приклад — неонатальний енцефалГт [80];
— викликана вiрусом герпесу 3-го типу, або збудни-ком впряно1 вiспи/оперiзувального герпесу — HHV-3-, або VZV-нейрошфекщя (herpes virus type 3, varicella zoster virus); класичний приклад — васкушт церебральних судин;
— викликана вiрусом герпесу 4-го типу, або Епштей-на — Барр вiрусом — HHV-4-, або EBV-нейроiнфекцiя (herpes virus type 4, Epstein-Barr virus); класичний приклад — первинна лiмфома ЦНС;
— викликана вiрусом герпесу 5-го типу, або цитоме-галовiрусом — HHV-5-, або CMV-нейрошфекщя (herpes virus type 5, cytomegalovirus); класичний приклад — дифуз-ний мжронодулярний енцефалiт;
— викликана вiрусом герпесу 6-го типу, або HHV-6-нейроiнфекцiя (herpes virus type 6); класичний приклад — лiмбiчний енцефалГт [34];
— викликана вГрусом герпесу 7-го типу, або HHV-7-нейроiнфекцiя (herpes virus type 7); класичний приклад — мультифокальний HHV-7-лейкоенцефалщ
— викликана вГрусом герпесу 8-го типу — HHV-8-, або KSHV-нейрошфекщя (herpes virus type 8, Kaposhi sarcoma herpes virus); класичний приклад — невролопчш ускладнення саркоми Капошц
— викликана мавп'ячим вГрусом герпесу типу В (herpesvirussimiae, SHV), класичний приклад — летальний SHV-паненцефашт у осГб, яю тюно контактують Гз мавпа-ми (пращвники дослГдницьких лабораторш, зоопарюв).
КрГм того, слгд видшяти мiксг-нейроiнфекцiю, сфор-мовану кшькома герпесвГрусами або герпесвГрусами та шшими патогенами (бактерГями, вГрусами, грибками,
найпростшими). Найчастше мжст-шфекци зустрГча-ються у хворих зГ СН1Дом. Прикладами можуть бути CMV-енцефалГт i токсоплазмоз мозку, HHV-6-енцефалГт i криптококовий менГнгГт, HHV-7-менГнгоенцефалГт i туберкульозний менГнгГт. Також мжст-нейрошфекци зустрГчаються при первинних ГмунодефГцитах. КласичнГ приклади — хвороба Брутона та загальний варГабель-ний Гмунодефщит, при яких вГдзначаеться одночасна репродукцГя в тканиш ЦНС герпесвГрусГв, ентеро- i/або полюмавГруив.
Суперiнфекцiя вГдзначаеться в тому разГ, коли герпес-вГрусна шфекцГя розвиваеться на тш шшо! нейрошфекци, наприклад менГнгококового менГнгГту, що знижуе отр-нГсть органГзму, створюючи передумови для реактиваци герпесвГрусГв.
Коiнфекцiя мае мюце у випадках, коли герпесвГрус перебувае в реактивованому сташ завдяки прямш вза-емоди з Гншим штрацеребральним ГнфекцГйним агентом. Прикладом кошфекци може бути прогресуюча мульти-фокальна лейкоенцефалопатГя, викликана JC-вГрусом, пГд час яко! часто вГдзначаеться реактивацГя HHV-6 в олГгодендроцитах, що обумовлюе тяжчий перебГг i гГрший прогноз хвороби, нГж у разГ JCV-моноiнфекцii.
1.2. За б'юлопчною програмою Bipycy
ГерпесвГруси мають складну стратегГю паразитування в оргашзмГ людини, що передбачае реалГзацГю рГзних бю-логГчних програм залежно вГд умов, зокрема — Гмунного нагляду з боку хазяша. Первинною називають ГнфекцГю при першому проникненнГ вГрусу певного виду (а часом — i штаму) в органГзм неГмунно'1' до цього патогену людини. Ця ГнфекцГя може мати специфГчну клшчну картину, що вГдрГзняеться вГд тако! при вторинних формах, наприклад, впряна вГспа при VZV, ГнфекцГйний мононуклеоз при EBV, раптова екзантема немовлят при HHV-6 i HHV-7. У той самий час HSV-1, HSV-2, CMV та HHV-8 практично не мають клтчних вГдмГнностей мГж первинною i вторинною ГнфекцГями. Первинш герпесвГруснГ нейрошфекци зустрГчаються рГдко, оскГльки при першому контактГ з вГрусом здебГльшого уражаються ГншГ органи або ГнфекцГя мае безсимптомний перебГг. Прикладами первинно'1' нейрошфекци е гостра мозочкова атаксГя при вГтрянГй вюш, неонатальний HSV-2-енцефалГт [80], природжена CMV-нейрошфекщя у разГ антенатального шфГкування [48] i частковий скроневий некротично-геморапчний HSV-1-енцефалГт у пацГентГв з дефщитом Toll-like рецепторГв 3-го типу (TLR-3).
Латентна ГнфекцГя не супроводжуеться репродукщею вГрусу. При цьому патоген перебувае в цитоплазмГ або ядрГ заражених клГган у виглядГ ДНК i експресуе обмежену к1лькГсть генГв, продукуючи тГльки бГлки, асоцГйованГ з латентшстю. Феномен латентностГ притаманний перш за все альфа-repnecBipycaM (HSV-1, HSV-2, HHV-3), що переховуються вГд Гмунного нагляду у нейронах стналь-них ганглив або сенсорних вузлГв кранГальних нервГв. Для бета- (HHV-5, HHV-6, HHV-7) та гамма-repnecBipyciB (EBV, HHV-8) у несприятливих умовах характернГшою е персистенщя. РозрГзняють 3 види латентного стану герпесвГрусГв: конкатемерну, епiсомальну та штегровану. У
перших двох випадках ДНК вГрусу мютиться в цитоплазмГ клГтин у виглядГ циркулярних (епГсомальна) або лГнГйних молекул, поеднаних тандемним чином (конкатемерна форма). У третьому випадку ДНК вГрусу вбудовуеться в геном заражено! клггани. ВсГ форми латентно! шфекцГ! мають безсимптомний перебГг. ДиференцГальну дГагнос-тику проводять за даними ПЛР зворотно! транскрипцГ! та ГмуноморфологГчних тестГв.
Персистуюча ГнфекцГя характеризуеться тонким балансом мГж збудником й ГнфГкованою клГтиною. При цьому вГрус обмежено репродукуеться, протягом тривало-го часу не пошкоджуючи клГтину i не заважаючи !й вико-нувати сво! бГологГчнГ функцГ!, призводячи в перспективГ швидше до нейродегенеративних, нГж до запальних змш. Класичними формами е персистенцГя HSV-1 в глибин-них вГддГлах скроневих часток у пащенпв Гз хворобою Альцгеймера [42] та церебральний VZV-васкушт, при якому HHV-3 персистуе в клГтинах середньо! оболонки мозкових судин. Виявити персистуючу ГнфекцГю зазви-чай неможливо за допомогою ПЛР лГквору чи сироват-ки кровГ. Дощльно проводити вивчення прижиттевих бiоптатiв мозку або здшснювати пор1вняльн1 серологiчнi дослщження з розрахунком 1ндекс1в сп1вв1дношення сироваткових i лшворних антиты.
Реактивована форма шфекцГ! характеризуеться повноцГнною репродукцГею вГрусу з руйнуванням ш-фГкованих клГтин у зв'язку з цитопатичною дГею патогену (так звана лГгачна ГнфекцГя) або цитотоксичною Гмунною вщповщдю проти заражених нейронГв i rail. У такому разГ формуеться картина меншпту, енцефалГту, мГелГту, моно- або полшевриту. ВГрус можна визначити за допомогою ПЛР лГквору в гострий перГод хвороби. Для альфа-герпесвГрусГв (HSV-1, HSV-2, однак не VZV) характерш лГгачш форми нейроГнфекцГ! у разГ реактивацГ!, проте для шших збудникГв типовГшГ репродук-тивно активш, але нелГтичнГ форми ГнфекцГ!, при яких руйнування клГтин здГйснюеться переважно не самим патогеном, а Гмунною вщповщдю проти шфжованих клГтин. Це обумовлюе вщмшност у клГнГчнГй картиш, тяжкостГ стану пацГентГв, прогнозГ й результатах нейро-вГзуалГзацГйних дослГджень.
1.3. За вipycним навантаженням на оргашзм
1нтенсившсть репродукцГ! реактивованого вГрусу та актившсть Гмунно! вГдповГдГ проти нього визначають вь русне навантаження на шфжований органГзм людини в конкретний момент часу. Визначення величини вГрусного навантаження можливе при проведеннГ real-time ПЛР спинномозково!' рГдини та сироватки кровГ. Можна ви-дГлити ГнфекцГ! з низьким, середнiм i високим вiрусним навантаженням на органiзм. РГвш вГрусного навантаження вГдрГзняються при використанш реактивГв рГзних виробникГв, проте здебшьшого кГлькГсть ДНК патогену до 10 000 зразюв у пробГ вважають низьким, вГд 10 000 до 100 000 — середшм, а понад 100 000 — високим вГрусним навантаженням. Ощнка цього показника е важливою для визначення тяжкостГ хвороби, прогнозу та пГдбору адекватно! дози противГрусних медикаментГв. АциклГчш аналоги гуанозину слГд призначати в мшмально ефек-
тивнш дозi при низькому, у середньотерапевтичнш — при середньому i в субмаксимальнш — при високому вГрус-ному навантаженш на оргашзм людини.
1.4. За механзмом проникнення в'русу до нервово/ системи
Видшяють реактивашю in situ, iнфекцiю з гемато-генним, периневральним i контактним поширенням вipycy. Класичним прикладом реактивацГ! in situ е HSV-1-енцефaлiт шсля нейpохipypгiчних втручань. Одне i3 останн1х пов1домлень, присвячених цГй пpоблемi, викона-не M. Bourgeois 3i ствавт. [8]. До периневрально! мiгpaцГ! здатен HSV-1, причому вГрус може потрапляти в ЦНС за допомогою нюхового [77] або трГйчастого нервГв [22] 3i слизово! оболонки верхнГх дихальних шляхов. Нещодавно продемонстровано, що периневральну мГграцГю вздовж нюхових нервГв здшснюе також HHV-6, що пояснюе його здатнють викликати лГмбГчний енцефалГт [37]. У бшьшоста випадкГв герпесвГрусна ГнфекцГя потрапляе до ЦНС саме гематогенним шляхом, тобто мае мюце фаза вГремГ!. ГГпоГмуноглобулГнемГя сприяе гематогеннГй ди-семГнацГ! герпесвГрусГв. CMV може проникати у нервову тканину контактним шляхом з шфжованих плодових оболонок, викликаючи розвиток внутрГшньоутробно! ГнфекцГ!. HSV-2, вГдомий як збудник неонатального енцефалГту, шодГ також потрапляе до ЦНС контактно з мюця первинного афекту на шюрГ в дГлянцГ тГм'ячок, куди здГйснюе ГнвазГю протягом Гнтранатального перюду. Це трапляеться при збГгу етзоду генГтального герпесу у матерГ з перюдом пологГв [80]. Врахування шляху по-ширення вГрусу важливе для адекватного вибору середо-вища дослГдження. Так, при гематогенних ГнфекцГях по-казовою е ПЛР не тшьки лГквору, але й сироватки кровГ, оск1льки мае мГсце вГремГя. Однак при периневральному або контактному проникненш вГрусу до ЦНС, а також при реактивацГ! in situ позитивними будуть лише результати ПЛР спинномозково! рГдини або молекулярно-генетичш дослГдження бюптатГв мозку, однак не ПЛР сироватки кровГ У той самий час у разГ периневрально! мГграцГ! HSV-1 е присутшм не тГльки в ЦНС, але й на слизовш оболонщ носово! порожнини, не завжди призводячи до характерно! енантеми. Ця особливють може бути ви-користана для верифГкацГ! дГагнозу нейроГнфекцГ! при протипоказаннях до проведення люмбально! пункцГ! або псевдонегативних результатах ПЛР лГквору.
1.5. За чутлив'ютю до ацикл1чних аналопв гуанозину
ПротивГрусш препарати з групи ациклГчних нуклео-зидГв е основою сучасного медикаментозного лГкування реактивованих герпесвГрусних ГнфекцГй, однак у деяких випадках вГдзначаеться стГйкГсть вГрусу до рекомендова-них лГкГв. Часто це спостерГгаеться у пацГентГв, якГ ранше неодноразово приймали притивГрусну х1мГотерапГю, особливо в неадекватних дозах. Проте резистентний вГрус не-рГдко мае мГсце в Гмуноскомпрометованих хворих, навГть якщо ранГше не застосовували противГруснГ медикамен-ти. Тому юнуе правило, що пацГентам з Гмунодефщитами доза антивГрусних препаратГв мае бути збшьшена вдвГчГ.
Можна видiлити чутливу i резистентну до противiрусних
препарат1в герпесвiрусну нейроiнфекцiю. Визначити чут-ливiсть вiрусу до ациклiчних аналогiв гуанозину можна при використанш вiрусологiчного методу iз видiленням патогену в культурi чутливих клiтин.
2. Властивост макрооргашзму
2.1. За станом нервово! системи
Герпесвiруснa шфекщя первинно здорово! нерво-во! системи мае класичнi клiнiчнi прояви, однак у разi реактиваци вiрусу в ЦНС, ураженiй iншою хворобою (шфекщя первинно скомпрометовано! нервово! системи), можуть виникнути значнi труднощi в iнтерпретацii клiнiчних симптомiв, результапв нейровiзуалiзацii та пошуку причини реактиваци патогену. Нами окремо ви-дшено таку форму нейроiнфекцii, щоб акцентувати увагу на необхiдностi проведення прискiпливоi й ретельноi дiагностики вторинних шфекцшних уражень у хворих iз рiзними захворюваннями ЦНС, що знижують мюцевий iмунiтет нервово'1' тканини.
2.2. За станом ¡мунно! системи
Розрiзняють герпесвiрусну нейроiнфекцiю в 1муно-скомпрометованих та шунокомпетентних осiб. Крiм того, видшена окрема нозологiчна одиниця — iмунодефiцитна хвороба, викликана И8У-1, хоча описаш iмуносупресив-нi властивостi всiх герпесвiрусiв. Цi iнфекцiйнi агенти можуть зазнавати реактиваци як при первинних, так i при вторинних iмунодефiцитах, зокрема при СН^Щ та у ре-ципiентiв органiв i тканин. Якщо говорити про первиннi iмунодефiцити, то герпесвiруснi нейроiнфекцii описанi як кшшчш прояви класичних (тотальних) та вибiркових (се-лективних) iмунодефiцитiв. Наприклад, ЕВУ-енцефалп" е типовим для тяжкого комбшованого iмунодефiциту, синдромiв Вiскотта — Олдрича, Луi — Барр та Чедiака — Хiгашi, а також загального варiабельного iмунодефiциту. Натомiсть хвороба Брутона зумовлюе природну резис-тентнiсть до EBV-iнфекцii, оскiльки у таких пащентав дуже мало В-лiмфоцитiв — основних резервуарiв патогену в людському оргашзмь Особливу увагу сьогоднi придь ляють вибiрковим первинним iмунодефiцитам до гер-песвiрусiв, при яких зберiгаеться стшюсть до всiх iнших мiкроорганiзмiв, о^м герпесвiрусу певного виду. Такий пащент е цiлком здоровим до моменту шфжування тим чи iншим вiрусом iз родини Herpesviridae. Вiдомо принай-мнi 6 видiв селективних iмунодефiцитiв до герпесвiрусiв, зокрема:
— дефщит TLR-3, автосомно-домiнантне спадку-вання, клшчний прояв — скроневий некротично-гемо-рапчний HSV-1-енцефалiт та менiнгiт Молларе HSV-2-етiологii; причина розвитку нейроiнфекцii: утруднене роз-пiзнавання нуклешових кислот патогену тд час мiграцii вздовж нюхових нервiв, що унеможливлюе своечасну активащю природженого iмунiтету;
— деф1цит быка иКС-93В, автосомно-рецесивне спадкування, клiнiчний прояв — скроневий некротич-но-геморагiчний HSV-1-енцефалiт; причина розвитку нейроiнфекцii: утруднена передача активацшного сигналу з TLR-3 для продукци iнтерферонiв;
— деф1цит молекули TRAF-3, aвтоcомно-домiнaнтнe спадкування, клiнiчний прояв — скроневий некротично-гeмоpaгiчний HSV-1-eнцeфaлiт; причина розвитку ней-pоiнфeкцií: утруднена передача активацшного сигналу з TLR-3 для продукци штерферошв [60];
— Х-зчеплений л1мфопрол1феративний синдром
1-го типу (дефщит SLAM-асоцшованого бiлкa), кль нiчний прояв — EBV-енцефали, пepвиннi лiмфоми ЦНС EBV-eтiологií; причина розвитку нeйpоiнфeкцií: неможливють iндyкцií ефективного адаптивного iмy-штету проти вipycy;
— Х-зчеплений л1мфопрол1феративний синдром
2-го типу (дeфiцит iнгiбiтоpy апоптозу XIAP), клiнiчний прояв — EBV-енцефалгг, пepвиннi лiмфоми ЦНС EBV-eтiологií; причина розвитку нeйpоiнфeкцií: нeможливicть iндyкцií ефективного адаптивного iмyнiтeтy проти вipycy;
— деф1цит специф1чних антипл без гiпоiмуноглобулi-немii (група недиференцшованих первинних iмyнодeфi-цитiв, при яких вщзначаеться слабка гуморальна iмyннa вщповщь проти певного гepпecвipycy на тш нормально'х' вiдповiдi до iнших мiкpооpгaнiзмiв).
Серед вторинних iмyнодeфiцитiв cлiд pозpiзняти ятрогенш i неятрогенш форми. До ятрогенних вторинних iмyнодeфiцитiв, здатних опосередковувати реактиващю гepпecвipyciв, cлiд зарахувати наслщки лiкyвaння цито-статиками, глюкокоpтикоíдaми, деякими препаратами моноклональних aнтитiл, а також променево! терап1х та еферентних мeтодiв. Неятрогенними причинами iмy-носупрес1х' е СН1Д, нapкомaнiя, aлкоголiзм, злоякicнi новоутворення.
Виявлення iмyнодeфiцитних хвороб при гepпecвi-русних нейрошфекщях не тiльки допомагае пояснити реактиващю патогену зниженням iмyнного нагляду з боку оргашзму-хазяша, але й допомагае оптимiзyвaти лiкyвaння за рахунок призначення базисно'х' терапП первинного iмyнодeфiцитy або усунення чинника, що викликае вторинну iмyноcyпpeciю.
2.3. За станом ендокринно'/' системи
Можна видшити гepпecвipycнi нeйpоiнфeкцií у пaцi-ентiв з ендокринопапею та у пaцiентiв без ендокринопа-т11'. Гepпecвipycи можуть реактивуватися на тлi вторинного iмyнодeфiцитy, обумовленого ендокринною хворобою, як це часто бувае при цукровому дiaбeтi 2-го типу. У той самий час щ вipycи можуть бути причиною ендокринопа-т11. Зокрема, HSV-1 та HHV-6 е eтiологiчним чинником цукрового дiaбeтy 1-го типу, a HSV-1, HHV-6 та HHV-7 — тирощиту. Бiльшe того, дeякi пepвиннi iмyнодeфiцити, що опосередковують peaктивaцiю гepпecвipyciв, можуть мати у своему cклaдi ендокринопати. Зокрема, йдеться при APECED та IPEX. Дiaгноcтикa eндокpинопaтiй до-зволяе визначити причину вторинного iмyнодeфiцитy, що сприяв реактиваци вipycy iз латентного стану; при-значити cпeцифiчнe лжування, зокрема зaмicнy тepaпiю гормонами, що позитивно впливае на прогноз шфекци; iдeнтифiкyвaти дeякi форми первинних iмyнодeфiцитiв для проведення адекватних iмyнотepaпeвтичних втручань або нaвiть виявити iншi вогнища гepпecвipycноí iнфeкцií в оpгaнiзмi людини.
3. За умовами середовища
Можна видГлити убжытарш форми герпесвГрусно! нейроГнфекцГ!, що зустрГчаються на всГх континентах, та ендемчш, приуроченГ до певних географГчних зон. Переважна бГльшГсть випадкГв герпесвГрусних нейрош-фекцГй е убГквГтарними, i лише деякГ мають ендемГчний характер, зокрема назофарингеальна карцинома (тв-денний Китай) i лГмфома БеркГтта (центральна Африка) EBV-етюлогГ! та особливий вид викликано! HHV-8 саркоми КапошГ, що зустрГчаеться серед африканського населення. Розвиток ендемГчних форм пов'язаний не з вГдмшностями у властивостях герпесвГруив, а саме з умовами зовшшнього середовища й етнГчними осо-бливостями. Про роль генетично! схильностГ та дГети у виникненнГ назофарингеально! карциноми йшлося вище. Для лГмфоми БеркГтта важливими е коГнфекцГя EBV зГ збудником тропГчно! малярГ! та мальнутрицГя.
4. Характеристики ¡нфекцмного процесу
4.1. За гостротою ¡нфекцп
Можна видГлити rocrpi i хронiчнi герпесвГруснГ нейроГнфекцГ!, причому останш мають мюце у переважно! бГльшостГ пацГентГв. Гостра — це первинна ГнфекцГя, що може бути симптомною та безсимптомною. ПГд час хро-нГчно! фази вГрус перебувае в латентному, персистуючому або реактивованому станГ. ХронГчна ГнфекцГя також може мати безсимптомний перебГг або з клшчними проявами. Симптомна хрошчна ГнфекцГя е рецидивною з перюдами ремГсГй i загострень або невпинно рецидивною, коли вГрус постшно перебувае у реактивованому станГ, наприклад у хворих на СН1Д. Окремо можна видГлити фульмь нантну герпесвГрусну ГнфекцГю, яка мае блискавичний перебГг Гз летальним наслГдком, наприклад, у зв'язку з транстенторГальним вклиненням скроневих часток при HSV-1-енцефалГтГ або порушенням функцГ! стовбурових центрГв дихання i серцево-судинно! дГяльностГ при СМУ-перивентрикулт [65] i ННV-6-pомбенцефaлiтi [20].
ДосГ не запропоновано чГтких часових критерГ!в дифе-ренцГацГ! гострих i хрошчних ГнфекцГй, викликаних гер-песвГрусами. За мГжнародними рекомендацГями дГагноз хронГчного мононуклеозу EBV-етiологi! виставляють при тривалостГ хвороби понад 1 рж або розвитку лГмфопроль феративних ускладнень, однак про яку ГнфекцГю йдеться у разГ тривалостГ хвороби вГд 2 мюящв до 1 року? Ми рекомендуемо вважати гострою 1нфекц1ю протягом перших двох мкяшв в1д первинного зараження, а в подальшому розглядати 11 як хpoнiчну. Цей термш е необхГдним для генерацГ! ефективно! Гмунно! вГдповщ з довготривалою Гмунною пам'яттю. З огляду на опортушстичш властивос-тг патогенГв доцГльно взяти за правило: гостра (первинна) ГнфекцГя — первинна Гмунна вГдповГдь, хрошчна ГнфекцГя — вторинна Гмунна вГдповГдь. 1нформатившшими за ригГднГ часовГ рамки для диференцГацГ! гостро! i хронГчно! ГнфекцГ! е результати серолопчних дослГджень. Так, при гострГй ГнфекцГ! мае мюце пГдвищений титр специфГчних IgM у сироватцГ кровГ i низький — специфГчних IgG (або навГть вщсутнють таких антитГл). При хрошчнш ГнфекцГ! у стадГ! ремГсГ! вГдзначаеться помГрно пГдвищений титр
сироваткових IgG за вГдсутност IgM, а при загостреннi — пщвищеш титри i IgM, i IgG до вiрусy У разi невпинно рецидивного процесу мае мюце лише пщвищення титру специфiчних IgG, однак його рiвень бiльше нГж у 20—30 разiв перевищуе верхню межу вiковоi норми.
Такi термши, як «стан пiсля перенесено! нейрошфек-цп» та «наслщки нейрошфекцп», застосовуються при експертизi непрацездатностi. Вважають, що про наслщки перенесено! нейрошфекцп слщ говорити через 1 рiк тсля епiзоду ураження мозку, а до цього мае мкце так званий стан тсля нейрошфекцп. Ця часова диференщацГя об-Грунтована динамiкою репарацшних процесiв у ЦНС, однак не враховуе iмунореактивних змiн, що можуть впливати на деяю симптоми у пащента (цефалгiю, ас-тенiю, вегетативну дисфункщю та iн.). Ми пропонуемо також враховувати результати серологiчних дослГджень. Так, пи час наростання титру специфiчних IgG у сироват-щ кровi або збереження фази плато слщ говорити лише про стан тсля перенесеноi нейроiнфекцГi, а з моменту зниження такого титру — про наслГдки нейроiнфекцГi. Про повне завершення iмунноi вiдповiдi проти вiрусу можна з упевненiстю говорити тшьки з початком зниження сироваткового титру специфiчних IgG, що свщчить про дезактуалiзацiю даного вiрусного патогену, тобто про видужання або перехщ вiрусу до латентного стану. Такий пщхщ дозволить проводити експертну ощнку з ураху-ванням iндивiдуальних особливостей оргашзму хворого.
Крiм того, у хворих можуть вщзначатися вади розвитку мозку й оточуючих структур (исток черепа, цере-бральних судин, венозних синусiв, мозкових оболонок), що нерщко е наслГдками перенесено! внутршньоутробно герпесвiрусноi нейроiнфекцГ!. До вад розвитку найчастше призводить СМУ, рiдше — HSV-1 [10].
4.2. За клн'мною ман'фестащею
За щею ознакою можна видшити симптомну i без-симптому герпесвiрусну нейроiнфекцiю, причому остання вГдзначаеться у переважноi бiльшостi пацiентiв. Як симптомна, так i безсимптомна шфекцГя може бути гострою та хрошчною. При безсимптомних iнфекцiях вiрус перебувае у латентному або персистуючому сташ, а при симптомних — у реактивованому i рГдше — у персистуючому. Однак реактивоваш шфекци у деяких випадках також е безсимптомними. Це iнодi трапляеться у разi герпесвiрусного лейкоенцефалiту або церебрального вас-кулiту в iмуноскомпрометованих хворих, коли вогнища ураження формуються у так званих шмих зонах мозку, а тяжкий iмунодефiцит не дозволяе сформувати загально-iнфекцiйний i загальномозковий синдроми.
4.3. За тяжюстю клмчних прояв'в
ТяжжГсть хвороби можна оцшити т1льки при симптомних герпесвiрусних нейроiнфекцiях. Можна вид1лити лег-ю, середньо! тяжкостi, тяжк1 i вкрай тяжк1 герпесвiруснi нейроiнфекцГi. Для визначення тяжкост хвороби слiд використовувати загальноприйнят в неврологи пiдходи, однак при наявност iмунодефiциту або ендокринопатГi стан хворого слГд оцiнювати як бшьш тяжкий. Прикладом легкоГ герпесвiрусно! нейрошфекци е VZV-ганглiоневрит
з обмеженим або навпъ точковим висипом на шкiрi. У переважнш бiльшостi випадкiв нейроiнфекцiя е тяжкою або середньо! тяжкостi. Прикладом украй тяжко! шфек-цй е двобiчний скроневий некротично-геморагiчний HSV-1-енцефалiт i3 транстенторiальним вклиненням темпоральних часток мозку.
4.4. За часом заражения BipycoM
Герпесвiрусна iнфекцiя може бути спадковою при iнфiкуваннi гамет, що характерно для HHV-6, приро-дженою у разi внугрiшьоутробного зараження, найчас-тше зумовленого CMV, iнтранатальною, викликаною здебГльшого HSV-2 [80], i постнатальною, пов'язаною з усiма без винятку представниками родини Herpesviridae. У разi спадково!, природжено! та iнтранатально! iнфекцi! мае мюце так звана вертикальна передача збудника, а при постнатальнш — горизонтальна. Якщо говорити про природжену iнфекцiю, то слiд розрiзняти шфГкування протягом першого триместру й шфшування протягом другого-третього триместрш вагiтностi, оскшьки фор-муеться рiзна клiнiчна симптоматика та вiдрiзняються наслiдки iнфекцi!. Так, при зараженш CMV протягом першого триместру спостерГгаються спонтанний аборт або вади розвитку мозку та оточуючих тканин, окремi з яких, наприклад аненцефалiя, несумiснi з життям, а шш^ такi як мiкроцефалiя чи riдроцефалiя, зумовлюють iнвалiднiсть. У раз1 тзтшого шфшування розвиваються менiнгоенцефалiт, хорюретишт, гепатоспленомегалiя, тромбоцитопенiя i геморагiчний синдром, жовтяниця, втрата слуху.
При постнатальному зараженш доцшьно видiляти iнфекцiю в дитячому, зр1лому вiцi i третш частинi життя. Справдi, нейроiнфекцiя у маленьких дггей вiдрiзняеться за клтчними симптомами вiд тако! в старшому вщь У немовлят можуть вщзначатися такi прояви: лихоманка, збудливiсть, мозковий крик, вип'ячування пм'ячок, генералiзованi тошко-клошчш судомнi напади, цiаноз у зв'язку з порушенням дихання або серцево! дiяльностi, опiстотонус, кома.
У дорослих бiльш вираженою е вогнищева невролопч-на симптоматика i порушення вищих психГчних функцiй. Крiм того, слщ враховувати вiдмiнностi в Гмунореактив-ност людини протягом рiзних перiодiв онтогенезу. У дггей вiком 3—6 мюящв може мати мiсце транзиторна гiпоiмуноглобулiнемiя, тому в разi герпесвiрусно! ней-роiнфекцi! у складi комплексного лГкування показана внутрiшньовенна iмуноглобулiнотерапiя.
Натомiсть у пащенпв третьо! частини життя часто розвиваеться вжовий iмунодефiцит, пов'язаний з недостатшстю клГтинно! ланки адаптивного Гму-нiтету, у зв'язку з чим при проведенш iмунотерапi! акцент слщ робити на препарати штерферошв та ронколейкш. Деякi противГрусш препарати не заре-естрованi для застосування у дГтей вжом до 12 роив, що е суттевою перешкодою для ерадикацГ! вГрусу. У пащенлв третьо! частини життя дози антивГрусних лжв слГд пщбирати з урахуванням величини клГ-ренсу креатиншу, враховуючи можливють латентно! нирково! недостатностГ
4.5. За мсцем розвитку ¡нфекцп
За щею ознакою можна видшити позалшарняш i нозоком1альш форми герпесвГрусно! нейрошфекцп. НозокомГальна нейрошфекщя зазвичай переноситься прше, що пов'язано з тяжчим загальним станом хворого, госппатзованого до стащонару з приводу шшо! хворо-би. КрГм того, у таких пащенлв частше зустрГчаеться резистентнють до ациклГчних аналопв гуанозину i мае мюце прший прогноз хвороби. Тому в разГ розвитку ней-рошфекцГ! в умовах стащонару показане штенсившше лГкування Гз застосуванням вищих доз противГрусних препаратав.
4.6. За поширен'стю реактивовано! ¡нфекцп в органамi
За поширенютю розрГзняють 2 види нейрошфекцГ! — iзольовану, коли уражений тшьки один вщдш нервово! системи (неврит, енцефалщ мГелГт та ш.) та комбшовану, при якш вгдзначаеться залучення рГзних вщдшв, наприклад енцефаломГелГт або оптикомГелщ а також поеднану шфекщю, коли, крГм власне нейрошфекцГ!, мае мюце ураження шших оргашв i систем герпесвГрусного генезу (мюкардит, пневмошт, гепатит та ш.). Ризик розвитку поеднаних герпесвГрусних шфекцш вищий в Гмуно-скомпрометованих пащентав. Окремо слщ видГлити так званий в1русний сепсис, або генерашзовану герпесвiрусну 1нфекц1ю з мультиорганним залученням, розвитком ш-фекцшно-токсичного шоку i ДВЗ-синдрому.
4.7. За пров^ним мехашзмом ураження мозку
РозрГзняють цитопатичний мехашзм, характерний здебшьшого для HSV-1, HSV-2 та HHV-6A, при якому мае мюце некроз нейрошв унаслГдок прямо! дГ! вГрусу, однак здебшьшого церебральне ураження виникае вна-слГдок цитотоксично! Гмунно! вщповщ проти заражених нейрошв i клГтин глГ! (CMV, EBV, HHV-6B, HHV-7, HHV-8), оскшьки бшьшють герпесвГруив справляють доволГ обмежений цитопатичний вплив (Гмуно-опосеред-кований мехашзм). Цей мехашзм тяжко вГдрГзнити вГд автоГмунно! реакцГ!, що обумовлюе певну невизначенють у вченш про демГелшзукш хвороби ЦНС. VZV пере-важно не пошкоджуе нейрони, а опосередковуе розвиток шемГчних шфаркпв мозку шляхом шдукцГ! васкулпу з вторинним тромбозом (1шем1чний механiзм) або роз-ривом внутршньо! еластично! мембрани церебральних судин (геморапчний механiзм). 1нодГ ураження мозку викликаеться не самим герпесвГрусом чи противГрусною Гмунною вщповщдю, а цитотоксичним впливом аномально! вГрус-шдуковано! запально! реакцГ!, як це бувае в разГ гостро! некротизуючо! енцефалопатГ!, асоцшовано! з HHV-6, або фебрильних судом у немовлят (запальний механ1зм). Крашальш i стнальш радикулопатГ! можуть бути обумовлеш компресшним механ1змом розвитку при лептоменшгеальному фГброзГ Встановлення провГдного мехашзму ушкодження мозку важливе для ощнки тяжко-ст й визначення прогнозу хвороби, тдбору адекватних дГагностичних тестГв для Гдентифжацп етГологГчного чинника та лГкувальних втручань.
4.8. За ураженим вщдтом нервовоТ системи
Можна видшити repnecBipycHy шфекцто центрально! (головного мозку, спинного мозку) та периферично! нерво-во! системи (спинномозкових коршщв, спiнапьних гангл!!в, кранiапьних i периферичних нервiв), а також комбшован форми, про яю йшлося вище. KpiM того, iнодi розви-ваеться так звана тотальна герпесв1русна нейро1нфекц1я, або енцефаломieлополiрадикулоневрит (невраксит). Ми спостерiгапи 2 пащенлв iз тотальними герпесвiрусними нейрошфекщями ННУ-7-етюлоги, причому в обох випад-ках мав мiсце загальний вар1абельний iмунодефiцит, що обумовлював атипову поширенють патологiчного процесу.
4.9. За кл'н'мними формами
Розр1зняють меншгеальш, паренх1матозн1 та змшат форми герпесвiрусних нейроiнфекцiй. При меншгеальнш Форм1 мае мiсце мешшгт 1з переважним ураженням м'яко! i павутинно! оболонок, при паренхiматознiй — енцефашт з акцентом на глибинш в1дд1ли скроневих часток, при змшанш — мен1нгоенцефал1т. Герпесвiруси можуть ви-кликати як iзольованi ураження мозкових оболонок, так i ураження тканини мозку без меншгеальних симптом1в. Тшьки в деяких пацiентiв мае мюце менiнгоенцефалiт. Така гетерогеннiсть кл1н1чних прояв1в пов'язана з р1зними шляхами проникнення в1рус1в до ЦНС.
4.9.1. Серозний лшфоцитарний меншпт найчастiше викликають HSV-2, VZV i EBV, хоча запалення оболонок може бути обумовлене будь-яким герпесв1русом. Патогени проникають у мозков1 оболонки 1з сенсорних ганглив спинномозкових нервiв (HSV-2, VZV) або з гасе-рового вузла тршчастого нерва (VZV, HSV-2), м1груючи вздовж нервових волокон доцентровим шляхом, а також при гематогеннш дисемiнацi! (EBV) з мюця первинного афекту (слинних залоз), де в1рус ранiше перебував у пер-систуючому станi. Сл1д пам'ятати, що в 50 % хворих з оперiзувальним герпесом при дослщженш л1квору визна-чаеться картина легкого серозного меншпту Аналогiчний меншгл виникае у 16 % пащенлв на тл1 першого заго-стрення генiтального герпесу. Принаймнi у 5 % пащенлв з iнфекцiйним мононуклеозом ЕВУ-етюлог!! в л1квор1 мае мюце лiмфоцитарний плеоцитоз i пщвищення р1вня бш-ка, 1нод1 нав1ть за в1дсутност1 мен1нгеальних симптом1в.
Класичний приклад — доброяк1сний рецидивний мен1нг1т Молларе HSV-2-етюлогп. Останн1м часом з'ясовано, що у таких пащенлв мае мюце первинний дефщит TLR-3. Герпесв1руси е причиною хрон1чного леп-томешнпту, що ускладнюеться розвитком лептоменш-геального ф1брозу, з1 ст1йкою цефалг1ею i порушеннями л1квородинам1ки. У таких випадках шод1 все ще викорис-товують застарший терм1н «арахно!дит». МР-ознаками лептомен1нг1ту е розширення конвекситальних простор1в i потовщення оболонок, а в раз1 лептоменшгеального ф1брозу на оболонках формуються нашарування, що можуть бути причиною утруднення циркуляц!! л1квору, к1ст i стиснень коршщв черепно-мозкових нерв1в.
4.9.2. Паренх1матозн1 форми ураження головного мозку
Герпесв1руси можуть викликати паненцефал1ти з одночасним ураженням с1ро! та б1ло! речовини, полю-
енцефал1ти з вибiрковим зосередженням патологiчного процесу в срш речовинi та лейкоенцефал1ти з появою енцефалiтичних вогнищ у бiлiй речовиш, що пов'язано з властивiстю пантрошзму цих агентiв. Класичним прикладом паненцефаллу е скроневий частковий некротич-но-геморагiчний HSV-1-енцефалiт. Лiмбiчний енцефалiт HHV-6-етюлоги за природою е полiоенцефалiтом i на-гадуе нейродегенеративну хворобу. Таю вiруси, як EBV, HHV-6 i HHV-7, можуть спричинити багатовогнищевий лейкоенцефалл, подiбний до демiелiнiзуючих захворю-вань ЦНС, зокрема розаяного склерозу та прогресуючо! мультифокально! лейкоенцефалопати'. Диференцiальна дiагностика ускладнюеться тим, що EBV i HHV-6 е ви-знаними тригерами розсiяного склерозу, а HHV-6 може бути кошфекцшним агентом при прогресуючш мульти-фокальнiй лейкоенцефалопати'.
При класифжуванш паренхiматозних герпесвiрусних нейроiнфекцiй ми зважали лише на тi форми, про яю ю-нують повiдомлення в м1жнародних електронних базах даних PubMed i Embase. Щ форми е загальновизнаними i детально охарактеризованi патоморфолопчно. Крiм того, ми залишали за собою право повщомляти деякi важливi данi з власного досвiду дiагностики герпесвiрусних ней-роiнфекцiй.
4.9.2.1. Скроневий частковий некротично-геморагiчний HSV-1-енцефалт (temporalHSV-1-encephalitis)
Цей паненцефалл з однобiчним або двобiчним ураженням гiпокампа, бiлоï i иро! речовини скронево! частки мозку е своерщною вiзитiвкою герпесвiрусних нейрошфекцш. Описи цiеï форми нейроiнфекцiï мю-тяться у всiх класичних шдручниках i посiбниках iз неврологи'. У третини пащенпв розвиваеться як прояв первинно'1 iнфекцiï, переважно в о«б до 18 рокiв, а у двох третин — реактивовано'1. Вiрус може проникати в мозок периневральним шляхом уздовж волокон нюхового i тршчастого нервiв або реактивуватися in situ. Гематогенна дисемшащя не характерна, тому енцефалл не супроводжуеться вiремiею, а ПЛР сиро-ватки кровi — неiнформативна в бiльшостi випадюв. Сьогоднi описано 3 форми селективних первинних iмунодефiцитiв, що опосередковують розвиток ще'1 форми нейроiнфекцiï, про що зазначалося вище. Вва-жаеться, що при класичних первинних iмунодефiцитах така форма нейрошфекци', як правило, не зустрiча-еться, хоча в нашш практицi мали мiсце 2 випадки скроневого HSV-1-енцефаллу у пацiентiв iз загальним варiабельним iмунодефiцитом. Вториннi iмунодефi-цити, у тому числi СНЩ/В1Л-етюлогп', також не е типовими причинами ще'1 нейроiнфекцi'i, однак ми мали справу з темпоральним HSV-1-енцефаллом у породiллi з вторинним iмунодефiцитом, обумовленим тяжкими пологами та шсляпологовим бактерiальним ендометритом (рис. 1).
Залежно вщ шляху проникнення вiрусу до ЦНС вщ-рiзняеться динамiка клiнiчних та нейровiзуалiзацiйних симптомiв. При ольфакторнiй м^рацй' нейроiнфекцiя розпочинаеться як iзольований енцефалл без меншгеальних симптомiв iз переважним ураженням гiпокампа. Вiдзначаються пригшчення або потьмарення свiдомостi з
M tW/
WJr v'
Рисунок 1. Скроневий HSV-1-енцефалiт у пород'тл/ в динам'щ'! розвитку, що свдчить про тригемнальну мграшю Bipycy до ЦНС (пояснення в TeKCTi)
Рисунок 2. Лобно-скроневий EBV-eнцeфалiт у патента з первинним дефщитом м'елопероксидази фагоцитв
Т 00000000 ^ Ех: 3928
СО FLAIR/^^ Se: f^JJ Cor:P6.3 (СОЧ)
2Mi
Acq Tm: 1Q:3£
ET: 13 Ч "
TR: 8000.0k , ^f4 ТЕ 105.0
5.0000thk/1 .OOOOQOsp iü:DCM / Lin:DCM gpiD W:7019 L:4003
DFOV: 17.9 X 17.9cm
Рисунок 3. Лiмбiчний HSV-1 енцефалт в iмунокомпeтeнтного патента
делiрieм (загрозливi галюцинацй", порушення свiдомостi, психомоторне збудження) та складними парцiальними епiлептичними нападами з патерном темпорально"" ме-даанно"" епшепси. Особливо характернi нюховi i смаковi галюцинацй' та шюзи, оскiльки в глибинних вщдалах скроневих часток мштяться кiрковi представництва цих аналiзаторiв. Патолопчний процес, в основi якого лежить некроз мозку, обумовлений прямою цитопатичною дieю вiрусу щодо iнфiкованих нейрошв, поширюеться з глибинних вщцшв скроневих часток у напрямку до ix кон-векситально"" поверxнi. Тому згоцом виникають скронева атаксiя, сенсорна аф^я, генералiзованi тонiко-клонiчнi епiлептичнi напади i слуxовi галюцинацй", пов'язанi з
ураженням бто"" i сро"" речовини скроневих часток. Симп-томи ураження шрамщних шляxiв спостерiгаються не бшьше нiж у 25 % випадив. При тригемiнальнiй мпраци вiрус первинно уражае мозков! оболонки передньо"! та се-редньо"! черепних ямок, що шнервують iнтрацеребральнi г1лки трiйчастиx жрв1в, i викликае картину серозного меншпту. Згодом з'являються симптоми ураження кори i бшо"" речовини скроневих часток — сенсорна афазiя, темпоральна атакая, слухов! галюцинацй", генералiзованi епiлептичнi напади. I тшьки пiзнiше виникають симптоми ураження гшокампа, тобто патолопчний процес поширюеться у напрямку, протилежному такому при ольфакторнш мпрацп. За динамжою кл1н1чних симп-том1в i зм1н на МР-томограмах можна визначити шлях проникнення в1русу до ЦНС, що може мати важливе значення при верифшаци цiагнозу, зокрема для вибору середовищ цослiцження.
Часом HSV-1 викликае некротично-геморапчний лобно-скроневий енцефалiт, при якому уражаються пе-реважно глибинш вщщли скроневих та базальнi далянки лобних часток великих п1вкуль головного мозку.
Рщше такий енцефалiт обумовлений HSV-2, здебшь-шого у новонароджених. 1снуе лише одне повiцомлення про розвиток EBV-нейрошфекци, що за кишкою, результатами нейровiзуалiзацil та ЕЕГ була под16ною до скроневого HSV-1-енцефалггу [15]. под16ний випадок трапився i у нашiй кл1н1чн1й практицi (рис. 2).
4.9.2.2. Лiмбiчний енцефалiт (limbic encephalitis)
Цей полюенцефалгг викликаеться HSV-1, HHV-6 та EBV. Уражаеться гшокамп, парагiпокампальна звивина, мигцалепоцiбне т1ло й осщвець з одного або з двох боив. в1рус проникае в мозок периневрально через нюховий нерв або реактивуеться in situ. В останньому випадку вважають, що при первиннш ольфакторнш мпраци патоген сформував латентну (для HSV-1) або персистуючу (для HHV-6) форми безсимптомно"" шфекцп в гiпокампi. Класичний приклад — л1м61чний HHV-6-енцефалiт у рецишентав алогенного к1сткового мозку.
Нейроiнфекцiя вiдрiзняеться за кл1н1кою i нейровь зуалiзацiйними даними залежно в1д виду збудника. Для HSV-1 характерна виражена продуктивна псих]чна симптоматика, що iмiтуе первинну псих]атричну патологiю (психоз, шизофрешю, 61лу гарячку), а також штенсившша лихоманка (фебрилiтет) i ч1тк1ш1 та поширен^ енце-фалiтичнi вогнища на МРТ головного мозку у зв'язку з розвитком некрозу тканини мозку (рис. 3).
При HHV-6 переважають мнестичш порушення на тл1 субфебрилггету або навiть нормально"" температури тша, що пов'язано з iмуносупресивними ефектами цитостати-к1в, пом1рн1ш1 зм1ни на МРТ, що обумовлено слабшою цитопатичною дiею HHV-6, а також ураженням переважно глiальниx кл1тин, а не нейрошв, як при HSV-1-енцефалт. Для коректно"" нейровiзуалiзацiйноl цiагностики ще"" не-йрошфекцп сл1д використовувати МР-томографи з величиною магштно"" шдукцп 3 Тс. На слабших томографах (1,5 Тс i менше) часто вiзуалiзуеться лише гiпокампальний склероз, що е наслщком хрон1чного л1м61чного енцефаль ту (рис. 4). л1м61чний HHV-6-енцефалгг проявляеться 6 основними синдромами: пригшченням св1домост1 (пере-
важно приглушення, рiдше — сопор i кома), ажитацieю, порушенням короткочасно! пам'яп на тлi збереження довготривало!, фармакорезистентною iнсомнieю з ЕЕГ-картиною сну, iлюзiями i галюцинацiями, переважно ню-ховими i смаковими, або, навпаки, аносмieю та агевзieю, а також складними парцiальними епiприпадками з псиХч-ним i вегетативним компонентами, що можуть зазнавати вторинно! генералiзащl [34]. Ешлептичний синдром, що дуже допомагае в первиннiй диференцiальнiй дiагностицi з психштричною патологiею, зустрiчаеться лише у 40 % хворих, тому в усгх сумнiвних випадках слiд проводити ПЛР л^ору iз видоспецифiчними праймерами HSV-1 i HHV-6. Симптоми ураження пiрамiдних шлях1в, так само як i менiнгеальнi знаки, не вiдмiчаються. Iнодi единим проявом лiмбiчного енцефалиу HHV-6-етiологií е ам-незiя. Ми накопичили понад 10 спостережень розвитку л1м61чного HHV-6-енцефалиу у пацiентiв 1з первинним дефiцитом мiелопероксидази фагоцитiв.
Кр!м того, часом л1м61чний енцефалiт спричиняеться EBV [49]. При цьому поряд 1з мнестичними порушен-нями шод1 розвиваеться синдром Ал1си в кра!ш чудес з вираженим порушенням сприйняття (деперсоналiзацiя, дереалiзацiя, дежавю) (рис. 5). У такому раз!, кр!м ураження власне л1м61чно1 зони, вщзначаеться пошкодження li зв'язк1в з потиличною корою, що обумовлюе м1кро-, макро- i метаморфопсп.
4.9.2.3. Вентрикулiт (ventriculitis), або вентрикулоен-цефалiт (хорiоепiндиматит) (ventriculoencepalitis)
У зарубiжнiй лiтературi фiгуруе термш «вентрику-лоенцефалгг», що застосовуеться для позначення тих форм нейрошфекцп, при яких мае мюце ушкодження хорю!дальних сплетень та епендими шлуночк1в, а також оточуючо! тканини мозку. З патоморфолопчно! точки зору адекватнiшими е термши «хорюепендими'» та «пери-вентрикулгг». Описанi iзольованi ураження хорющальних сплетень (хорю!дити), епендими (епендимiти), субепен-димального шару (субепендимiти) та перивентрикулярно! речовини (перивентрикулгги). Класичний приклад — CMV-вентрикулгг у пацiентiв з1 СН1Дом та рецишенпв органiв i тканин [65]. Ця форма нейрошфекцп може викликатися також HSV-1 [50] та HHV-6 [38], часто у вигляд1 мжст-шфекци з CMV. У кл1н1ц1 переважають пригнiчення св1домост1, загальномозковий синдром Гз вираженими проявами внутр^ньочерепно! гiпертензГí (розпираючий головний 61ль, нудота, блювання, систо-лiчна артерiальна гiпертензiя з брадикардiею), симптоми ураження кранiальних нервiв компресшного генезу та дифузна гiперрефлексiя. Вогнищева симптоматика не вiдзначаеться або з'являеться тшьки в термiнальну ста-дго хвороби. У тяжких випадках мае мюце горметонiя та дихання Чейна — Стокса. ДНК в1русу визначаеться методом ПЛР як у л1квор1, так i в сироватцi кров^ з огляду на ураження шлуночкових судинних сплетень. На МРТ вiзуалiзуеться дифузне дво61что ураження структур шлу-ночково! системи, зазвичай асиметричного характеру, що шод1 може супроводжуватися множинними вогнищами в перивентрикулярних дiлянках, або, навпаки, одно61чний монофокальний гранулематозний процес, що нагадуе пухлину. При введенш гадолiнiю визначаеться вибiркове
Рисунок 4. Двоб1чний л'мб'чний енцефалт нHV-6-етiологiiу пацента з первинним дефiцитом м'елопероксидази фагоцит'в (А) та ппокампальний склероз у хворого на медiанну скроневу еплепсю, асоц'шовану з HHV-6 (Б)
Рисунок 5. Л'1мб'1чний EBV-енцефалiт з ураженням ппокампа i остр'вця зл'ва у пацента iз загальним вар!абельним iмунодефiцитом
Рисунок 6. CMV-епендим ¡т у хворого на СН1Д (А, Б), монофокальний гранулематозний хор'ющит HHV-6-етiологii у пацента з первинним виб'рковим деф'щитом IgM (В) та двоб'1чний HSV-1-перивентрикулiт у хворого з &мейним деф 'щитом м'елопероксидази фагоцитв (Г)
накопичення контрасту в епендимГ i перивентрикулярних зонах. У нашш практицi траплялися 2 випадки хорюепен-димiту HHV-6- i HHV-7-етiологil у пащенпв з селектив-ним дефщитом IgM i 1 випадок HSV-1-вентрикулиу у хворого з первинним дефщитом мieлопероксидази фаго-цитiв [3]. Люмбальна пункц1я при вентрикулоенцефалiтi не тгльки мае дiагностичне значення, але й дае лГкуваль-ний ефект, зменшуючи внутрiшьочерепний тиск, однак ця маншуляц1я може бути протипоказаною в пащенив iз гранулематозним процесом (рис. 6).
Г
Рисунок 7. Мультифокальний ромбенцефалт HHV-6 етюлогп з ураженням середнього мозку, пiвкулi i черв'яка мозочка у пашентки з первинним дефщитом мiелопероксидази фагоцитв (А, Б, В) та монофокальний HSV-1-ромбенцефалiт з ураженням середнього мозку у хворого з первинним вибiрковим дефщитом IgE (Г)
4.9.2.4. Ромбенцефалгг (rhombencephalitis), або стовбуровий енцефалгг (brainstem encephalitis)
Термшом «ромбенцефалгг» позначають и фор-ми нейрошфекци, при яких уражаються переважно стовбур мозку та мозочок — структури, що походять Гз rhombencephalon. Термш ромбенцефалГт е точшшим, шж часто застосовуваний «стовбуровий енцефалГт», оскгльки в бгльшост випадкГв мае мюце залучення мозочка, а шодГ мозочковГ ураження е единим пато-морфолопчним субстратом нейрошфекци. Виклика-еться здебшьшого HSV-1, HSV-2, ргдше EBV i HHV-6 [61, 66]. Типовий приклад — HHV-6-ромбенцефалГт у Гмунокомпетентних дггей. Таку форму нейрошфекци видглив нещодавно J.R. Crawford [20].
РомбенцефалГт може бути моно- i мультифокаль-ним (рис. 7). Проявляеться симптомами ураження ядер черепно-мозкових нервГв, часто у виглядГ альтерную-чих синдромГв, а також мозочковою атаксГею, феноменом опсоклонус-мюклонус та ешлептичними напа-дами. 1нодГ мае мюце не темь, а тетрапарез з огляду на щгльне розташування провГдникових шляхГв у стовбурГ мозку. Типовий загальношфекцшний синдром, однак меншгеальш симптоми вГдзначаються не завжди. ДГа-гноз шдтверджуеться виявленням ДНК герпесвГрусГв у лшворГ методом ПЛР. Диференцшну дГагностику слгд проводити з лютерюзним та ентеровГрусним ромбен-цефалггом, а також невролопчними ускладненнями хвороби Бехчета та паранеопластичними синдромами.
РГзновидом герпесвГрусного ромбенцефалиу можна вважати церебелГт, викликаний EBV [74], та гостру мо-зочкову атаксiю, що е наслГдком виряно! вюпи, однак патогенез тако! атакси дос достеменно не вивчений.
4.9.2.5. Лейкоенцефалгг (leucoencephalitis)
При цш формГ нейрошфекци уражаеться майже ви-ключно бгла речовина великих швкуль Гз формуванням вогнищ демГелшГзаци, некрозу i геморагш. Виклика-еться HHV-6, HHV-7 та EBV, тобто герпесвГрусами, здатними репродукуватися в олГгодендроцитах — продуцентах мГелшово! оболонки нервових волокон. РГдше зумовлений VZV, однак у такому разГ зазвичай поеднуеться з васкуитом. Класичний приклад — HHV-6-лейкоенцефалГт в Гмунокомпетентних осГб. Монофокальний лейкоенцефалiт може бути дрiбновогнищевим, або псевдошсультним, та великовогнищевим Гз зоною перифокального набряку та мас-ефектом, нагадуючи пухлину, особливо первинну лГмфому ЦНС (псевдо-туморозний). Псевдотуморозний енцефалГт може бути протипоказанням до проведення люмбально! пункци у зв'язку з загрозою вклинення мозку. Складшсть диференщально! дГагностики полягае в тому, що гер-песвГруси можуть призводити до шемГчних шфаркив мозку шляхом шдукци васкулиу або дестабшзаци атеросклеротичних бляшок, а також обумовлювати розвиток лГмфом головного мозку (рис. 8).
Мультифокальний лейкоенцефалгг за кишкою та результатами нейровГзуалГзаци нагадуе розсГяний склероз, гострий розсГяний енцефаломГелГт або про-гресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатда, тобто демГелшзуючГ хвороби ЦНС [13, 41]. У разГ герпесвь
В
Рисунок 8. Монофокальний дрбновогнищевий (псевдонсультний) лейкоенцефалт EBV-етiологii у хвороi 3Í спадковим вибрковим дефицитом IgE (А), у первинно ¡мунокомпетентно/ пац!ентки п!сля плазмаферезу (Б) та монофокальний великовогнищевий (псевдотуморозний) HHV-6-лейкоенцефалт у хвороi з с/мейним дефицитом мелопероксидази фагоцит/в (В)
Рисунок 9. Мультифокальний лейкоенцефал/т EBV-етiологii
русно! нейрошфекци зазвичай виразншГ загально-шфекцшний та загальномозковий синдроми, однак ця диференцшна ознака визначаеться не завжди. У bcíx сумшвних випадках необхгдно проводити Гденти-фшацта JCV та тести на автоГмушзашю до мозкових антигешв. Герпесвiрусну шфекщю можна виявити шляхом ПЛР лшвору не бГльше н1ж у третинi випадкiв; шформатившшими е порiвняльнi серологiчнi досль дження з виявленням аномального сшввГдношення сироваткових i лшворних антитiл (рис. 9).
1снують повiдомлення про геморагiчний лейкоен-цефалiт, викликаний EBV. При цьому вгдзначаеться швидша динамiка патологiчного процесу, глибше пригнiчення свiдомостi, бiльш виражеш вогнищевi неврологiчнi симптоми та вища летальнiсть, н1ж при мультифокальному лейкоенцефалт, при якому пе-реважае демiелiнiзуючий процес. На МРТ поряд iз демiелiнiзацiею та некрозом вiзуалiзуються геморайчш вогнища в бiлiй речовинi великих швкуль, а при до-слщженш лiквору виявляються еритроцити.
4.9.2.6. Дифузний мжронодулярний енцефалгг (diffuse micronodular encephalitis)
Описаний винятково при CMV-нейрошфекцй у пащенив зi СН1Дом [2]. За кишкою нагадуе В1Л-енцефалопатiю i може комбшуватися з нею. Про-вiдний клiнiчний синдром — прогресуюча деменцiя. Початковими проявами хвороби е мшГмальне ког-нiтивне зниження та змша особистостi, а протягом термшально! стадГ! вiдзначаються вираженi пiрамiднi й екстрапiрамiднi розлади, епiлептичний синдром та порушення функцГ! тазових органiв. За кшшчним пере-6Ггом, нейровiзуалiзацiйними i патоморфолойчними ознаками цей енцефалiт бГльше вiдповiдае критерiям нейродегенеративного, н1ж запального захворювання. На МРТ вiдзначаеться дифузна атрофiя мозку й поши-реш зони посиленого сигналу в1д тканини мозку у Т2-зважених зшмках, однак у деяких випадках, особливо на початковому еташ хвороби, при нейровГзуашзацй патологiчнi змГни не виявляються (рис. 10).
При патоморфолопчному дослщженш визнача-ються множиннГ вогнища глюзу з цитомегалiчними клiтинами (так зваш мГкровузли) у корГ великих швкуль, базальних ганглГях, стовбурГ мозку та мозочку, у зв'язку з чим ця форма нейрошфекци й отримала свою назву (рис. 11). ДНК вГрусу визначаеться методом ПЛР у лГкворГ, однак шодГ доводиться вдаватися до визначення аномальних шдексГв сшввГдношення сироваткових i лшворних антитГл або гГстологГчного вивчення бюптайв мозку.
4.9.2.7. Васкулiт церебральних судин (cerebral vasculitis or vasculopathy)
ВидГлення ще! форми нейрошфекци пов'язане з Гм'ям дослГдника D. Gilden. Викликаеться VZV як в Гмуноскомпрометованих, так i Гмунокомпетентних осГб у термш вГд 2 тижнГв до 6 мкяшв пГсля епГзоду вггряно! вГспи або оперГзувального герпесу, у тому числГ форм ураження у виглядГ herpes sine herpete. ВГрус репроду-куеться у клГтинах середньо! оболонки церебральних судин, викликаючи продуктивне запалення i звуження
просвггу артерiй, що призводить до вторинного тромбозу й розвитку iшемiчних шсульпв. Вiдзначаeться також порушення щлюносп внутршньо! еластично! мембрани, що обумовлюе формування аневризм, ек-тазiй та дисекцш судин, з якими можуть бути пов'язаш геморагiчнi ускладнення. Розрiзняють 2 форми У/У-васкулiту: одновогнищевий гранулематозний ангпт, що призводить до клшжо-шструментально! картини, яка нагадуе iшемiчний iнсульт або транзиторну iшемiчну атаку атеротромботичного генезу, та багатовогнищевий васкули" др1бних судин, при якому формуються мно-жиннi вогнища лакунарних шфарклв у субкортикаль-них дiлянках бшо! речовини великих пiвкуль, що подь бне до лакунарного статусу при тяжкому атеросклерозi церебральних судин. Субшальш, субепендимальнi та перивентрикулярнi вогнища не характерш, що е важ-ливою ознакою для диференщально! дiагностики з розияним склерозом, при якому також мае мюце муль-тифокальне ураження бшо! речовини твкуль. У клшщ вiдзначаються тривалий субфебрилiтет, рефрактерна цефалпя, прогресуючi когнiтивнi порушення, змiна особистосл, епiлептичний синдром, здебiльшого — генералiзованi тонiко-клонiчнi судомнi пароксизми. Руховi розлади не вiдмiчаються або не виражеш. Iнодi стiйкий цефалгiчний синдром е единим клШчним про-
явом VZV-васкулпу дрГбних судин i тшьки проведення МРТ дозволяе виключити первинну форму головного болю (рис. 12). Виявити зони ураження судин дозволяе рентгенконтрастне дослГдження або МР-ангюграфГя. ДНК VZV визначаеться в лжворГ методом ПЛР лише в третиш випадюв. 1нформатившшими е ол^оклональш смуги Гмуноглобутшв до VZV у спинномозковш рГдиш або порГвняльш серолопчш дослГдження.
4.9.2.8. Д1енцефальний енцефал1т (diencephalic encephalitis)
Описаний T. Tasaka [73] та N. Shimura зГ ствавт. не-залежно один вГд одного у разГ реактивовано! HHV-6-шфекцп i характеризуеться ураженням нейрогшофГзу, де зберГгаються гормони вазопресин та окситоцин, продуковаш в гшоталамусь Зазвичай вГрус потрапляе до мозку гематогенним шляхом, що пов'язано з ви-сокою проникшстю гематоенцефалГчного бар'еру у дГенцефальнш дшянщ. бдиний вГдомий специфГчний прояв — синдром неадекватно! продукцГ! антидГуре-тичного гормону (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone), що нагадуе за клшжою нецукро-вий дГабет. ЗагальноГнфекцГйний, загальномозковий та меншгельний синдроми не спостерГгаються. На МРТ визначаеться порушення диференщацп сигналГв вГд адено- i нейрогшофГза (рис. 13). ДНК HHV-6 можна
А
Рисунок 11. Патоморфолопчна картина дифузного мкронодулярного енцефалту CMV-етiологii
Рисунок 10. Дифузний мкронодулярний Рисунок 12. VZV-васкулпдр1бних церебральних
CMV-енцефалт у початковй (А) i термнальнй судин у хворого з первинним дефщитом
стадп (Б) ухворихна СН1Д гаммачнтерферону
визначити як у л1квор1, так i в сироватщ кров1. У нашш кл1н1чн1й практицi зустрiчалися 3 випадки даенцефаль-ного HHV-6-енцефалiту, причому у двох пащенлв мала мюце гшо1муногло6улшсм1я, яка опосередковувала в1рсм1ю, а в одного — синдром Чедiака — Xirami.
4.9.2.9. Первинн1 л1мфоми ЦНС (primary CNS lymphomas)
Злоякюш лiмфопролiферативнi пухлини ЦНС зу-мовлеш здебшьшого EBV [76]. Новоутворення може уражати будь-який вщдш нервово! системи, однак частше локалiзуеться у великих швкулях головного мозку (рис. 14). Клшжа визначаеться мюцем розта-шування пухлини. Диференщальну цiагностику сл1д проводити з псевдотуморозним лейкоенцефал^ом, що зазвичай мае швидшу динамжу розвитку з вираз-
Рисунок 13. Дieнцeфальний HHV-6-eнцeфалiт у хворого з синдромом Чeдiака — Х1гаш1 (А) та насл'щки перенесеного д1енцефального енцефалту HHV-6-eтiологii' у пац1ентки iз загальним вар1абельним ¡мунодеф1цитом (Б)
Рисунок 14. Первинна EBV-л'мфома ЦНС у пацента з1 СНДом
шшим загальношфекцшним синдромом. Л1мфоми з перивентрикулярним розташуванням тяжко в1др1знити вщ перивентрикулпу CMV-етюлогп. У вс1х пащен-т1в сл1д виключити СН1Д/В1Л-етюлогт та 2 форми Х-зчепленого лiмфопролiферативного синдрому, що сприяють реалiзацil онкогенних властивостей EBV. Кл1тини пухлини експресують маркер CD20, що ви-користовуеться як для ll iмунофенотипування, так i для терапп, зокрема застосування ритуксимабу — препарату моноклональних антитш до CD20. Рщше л1мфоми ЦНС спричиненi HHV-8, причому винятково у пащенлв з1 СН1Дом.
4.9.2.10. Атипов1 форми (atypical forms)
Пщ атиповою формою розум1ють будь-яку вери-фiковану герпесвiрусну нейроiнфекцiю, що не вщ-повiцае критерiям наведених вище форм [30]. Кр1м того, атиповими е класичш форми герпесвiрусниx нейрошфекцш, що супроводжуються неординарними симптомами, наприклад некротичний, бульозний або геморапчний оперiзувальний герпес. Хоча герпесвi-руси мають властивють пантропiзму, все ж таки деяю д1лянки мозку дуже рщко уражаються цими агентами. Для герпесвiрусiв не властиве пошкодження виключно «ро! речовини або базальних ганглНв великих шв-куль, таламусу, чорно! субстанцп середнього мозку та перецнix ропв спинного мозку, хоча ц1 дшянки можуть уражатися вторинно при поширенш патологiчного процесу. Перiоцично в науковш лiтературi з'являються поодинок1 повiцомлення про розвиток атипових форм герпесвiрусниx нейрошфекцш. Зокрема, J.C. Hsieh з1 ствавт. нещодавно описали випадок EBV-енцефалiту у дитини, при якому вщзначалося ураження хвостатого ядра i пов'язаний !з цим синдром паркiнсонiзмy D.L. Brechtelsbauer з1 спiвавт. пов1домили про розвиток у ВШ-шфжованого пацiента СMV-енцефалiту, що в1д-повiцав за клшжою (атакуя, цизартрiя, сомноленцiя) i даними нейровiзуалiзацil проявам енцефалопатИ Вернiке, чим була обумовлена помилка при первиннш дiагностицi. 1снують також публiкацil про герпесвiрус-н1 нейроiнфекцil, що за клшжою нагадують боковий амiотрофiчний склероз. Зокрема, описаш такi прояви при HSV-1-нейроiнфекцil у iмунокомпетентного пащента та HHV-8-нейроiнфекцil у хворого на СН1Д. Дос1 дуже мало вщомо про причини й умови незвич-ного перебiгу герпесвiрусниx iнфекцiй. Атипов1 форми герпесвiрусниx нейроiнфекцiй потребують детальшшо! характеристики, що може бути отримана при аналiзi подальших спостережень.
4.9.2.11. Зм1шаш форми
В1д атипових слщ в1др1зняти змimанi форми па-ренxiматозниx герпесвiрусниx нейроiнфекцiй, при яких одночасно вщзначаеться кiлька гетерогенних церебральних уражень, наприклад CMV-епендимгг, VZV-васкулiт та первинна В-клггинна лiмфома ЦНС EBV-етiологil, як повщомили M. Nebuloni з1 сшвавт. Змimанi форми частimе трапляються у 1муноскомпро-метованих пацiентiв i можуть викликатися одним i тим самим герпесвiрусом, однак переважно цiагностуеться мжст-нейрошфекщя.
4.9.2.12. Герпесв1русн1 нейрошфекцп та i'x асо-щацп з прогресуючими захворюваннями нервово'' системи
1снують такГ форми ураження мозку, при яких участь герпесвГруив е доведеною, однак достеменно не охарактеризованою. Йдеться про хворобу Альцгеймера (HSV-1), розаяний склероз (VZV, EBV, HHV-6) [81], синдром Пйена — Барре (EBV), прогресуючу мульти-фокальну лейкоенцефалопат1ю (HHV-6), скроневу мед1анну еп1лепс1ю (HHV-6), фебрильн1 судоми не-мовлят (HHV-6), синдром Веста (HHV-6), гостру некротизуючу енцефалопат1ю (EBV, HHV-6, HHV-7). НеобхГдш подальшГ дослГдження з вивчення патогенезу цих хвороб для встановлення ютинно! ролГ герпесвГрус-них агенпв у гх розвитку. За допомогою ще! рубрики ми акцентуемо увагу на обмеженостГ i недосконалостГ сучасних наукових знань про герпесвГрусну нейрош-фекцГю людини, а також окреслюемо актуальш на-прямки подальшого наукового пошуку.
Один i той самий герпесвГрус може викликати рГз-нГ форми ураження мозку. Наприклад, неонатальна HSV-2-шфекщя може проявлятися у виглядГ скроне-вого або стовбурового енцефалпу, лейкоенцефалГту або церебелГту.
Список л1тератури
1. Xa3MipuyK В.6., Мальцев Д.В., Зыьберблат Г.М. та iH. МРТу дiагносmицi герпесвiрусноi нейрошфекцп, асоцтованог з епиептичним синдромом // Украгнський неврологiчний журнал. — 2010. — № 3. — С. 5-22.
2. Мальцев Д.В. Дiагностика вторинних iмунодефiцитiв у хворих на герпесвiрусну нейрошфекцт, ускладнену етлептичним синдромом // Iмунологiя та алергологiя. — 2010. — № 2. — С. 76-90.
3. Мальцев Д.В., Климчук В.В. Випадок ятрогенного аспер-гыьозу ретробульбарног клтковини iлiмбiчного герпесвiрусного енцефалту у пащентки з дефщитом мieлопероксидази фаго-цитiв//Укратський медичний часопис. — 2011. — № 1(81). — С. 118-120.
4. Мальцев Д.В., Казмiрчук В.6. Ефективтсть противi-русноголжування при герпесвiруснiй нейрошфекцп3i скроневою емлепаею // Мiжнародний неврологiчний журнал. — 2011. — № 4(42). — С. 21-28.
5. Евтушенко С.К., Симонян В.А. Диагностика и терапия хронических вирусных нейроинфекций с недостаточностью гуморального иммунитета. Методические рекомендации МЗ Украины. — Донецк, 2002. — 36 с.
6. Евтушенко С.К. Церебральные герпесвирусные васкулиты и инсульты у детей//1Междунар. конгресс «Кардионевроло-гия». — Москва, 2009. — С. 75-78.
7. An J.Y., Yoon B, Kim J.S., Song I.U., Lee K.S., Kim Y.I. Guillain-Barre syndrome with optic neuritis and a focal lesion in the central white matter followingEpstein-Barr virus infection//Int. J. STD. AIDS. — 1999 Mar. — 10(3). — 151-9; quiz. 160-1.
8. Auvin S., Valke L. Febrile seizures: current understanding of pathophysiological mechanisms // Am. J. Neuroradiol. — 1998 Nov-Dec. — 19(10). — 1897-9.
9. Aygun N., FinelliD.A., RodgersM.S., RhodesR.H. Multifocal varicella-zoster virus leukoencephalitis in a patient with AIDS: MR findings//Clin. Neurol. Neurosurg. — 2010Nov. — 112(9). — 82931. Epub 2010 Jul 25.
10. BefortP., GaillardN, Roubille C, QuellecA.L. Hemorrhagic leukoencephalitis linked to Epstein-Barr virus in an adult patient // Neurosurgery. — 1999 Mar. — 44(3). — 633-5; discussion 635-6.
11. Brechtelsbauer D.L., Urbach H., Sommer T., Blumcke I., Woitas R., Solymosi L. Cytomegalovirus encephalitis and primary cerebral lymphoma mimicking Wernicke's encephalopathy// JAMA. - 2003 Jan 8. - 289(2). - 203-9.
12. Brown Z.A., Wald A., Morrow R.A., Selke S., Zeh J, Corey L. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant//Immunol. Allergy Clin. North. Am. - 2008 May. - 28(2). - 235-58.
13. Carrigan D.R., Harrington D., Knox K.K. Subacute leukoencephalitis caused by CNS infection with human herpesvirus-6 manifesting as acute multiple sclerosis// Science. — 2006 Oct 13. — 314(5797). - 308-12. Epub 2006 Sep 14.
14. Casrouge A., Zhang S.Y., Eidenschenk C., Jouanguy E. Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency // J. Med. Virol. - 2008 Nov. - 80(11). - 1930-2.
15. Chadaide Z., Voros E., Horvath S. Epstein-Barr virus encephalitis mimicking clinical andelectroencep halographic characteristics of herpes simplex encephalitis// J. Am. Acad. Dermatol. — 2006 Feb. - 54(2Suppl.). - S14-7.
16. Crawford J.R., Kadom N., Santi M.R., Mariani B., Lavenstein B.L. Human herpesvirus 6rhombencephalitis in immunocompetent children //Am. J. Hematol. — 2001 Jul. — 67(3). — 200-5.
17. Donati D., Akhyani N., Fogdell-Hahn A., Cermelli C., Cassiani-Ingoni R. Detection of human herpesvirus-6 in mesial temporal lobe epilepsy surgical brain resections// Bull Cancer. — 1997 Apr. - 84(4). - 379-83.
18. Gilden D., Cohrs R.J., Mahalingam R., Nagel M.A. Varicella zoster virus vasculopathies: diverse clinical manifestations, laboratory features, pathogenesis, and treatment // J. Endocrinol. Invest. — 2011 Sep 27.
19. Gorniak R.J., Young G.S., Wiese D.E., Marty F.M., Schwartz R B. MR imaging of human herpesvirus-6-associated encephalitis in 4patients with anterograde amnesia after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation //Brain. — 1994 Oct. — 117 (Pt 5). - 987-99.
20. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K., Shelley L.M., Marino A.S., Carnahan J.A., Yoo C., Lofthus G.K., McDermott M.P. Chromosomal integration of human herpesvirus 6 is the major mode ofcongenitalhuman herpesvirus 6infection//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011 Aug 16. - 108(33). - 13734-9. Epub 2011 Aug 8.
21. Itzhaki R.F., Cosby S.L., Wozniak M.A. Herpes simplex virus type 1 and Alzheimer's disease: the autophagy connection // J. Child Neurol. - 2006 Oct. - 21(10). - 886-90.
22. Kawa-Ha K., Franco E., Doi S., Yumura K., Ishihara S., TawaA., YabuuchiH. Successful treatmentofchronicactiveEpstein-Barr virus infection with recombinant interleukin-2 // J. Neurovi-rol. - 2008 Nov. - 14(6). - 574-8.
23. KhalilM., Enzinger C., Wallner-Blazek M., Scarpatetti M., Barth A., Horn S., Reiter G. Epstein-Barr virus encephalitis presenting with a tumor-like lesion in an immunosuppressed transplant recipient//Hum. Pathol. - 1996 Sep. - 27(9). - 927-38.
24. Kleinschmidt-DeMasters B.K., Amlie-Lefond C., Gilden D.H. The patterns of varicella zoster virus encephalitis // Clin. Immunol. - 2011 Oct. - 141(1). - 83-9. Epub 2011 Jun 13.
25. Kobayashi I., Kubota M., Yamada M., Tanaka H., Itoh S., Sasahara Y., Whitesell L., Ariga T. Autoantibodies to villin occur frequently in IPEX, a severe immune dysregulation, syndrome caused by mutation ofFOXP3// BMJ Open. 2011 Jan 1. - 1(1). - e000118. Epub 2011 Jul 29.
26. Koyano S., Inoue N., Oka A., Moriuchi H., Asano K, Ito Y. Screening for congenital cytomegalovirus infection using newborn urine samples collected on filter paper: feasibility and outcomes from a multicentre study// J. Neuroradiol. — 2010 Jul. — 37(3). — 18991. Epub 2009 Dec 2.
27. Kremer S., Matern J.F., Bilger K., Lioure B., Fornecker Y., Stoll-Keller F., Namer I.J., Dietemann J.L., Fafi-Kremer S. EBV limbic encephalitis after allogenic hematopoietic stem cell transplantation //Arch. Neurol. - 1987Aug. - 44(8). - 843-7.
28. Von Meller L, Mertens T. Human cytomegalovirus infection and antiviral immunity in septic patients without canonical immunosuppression //Eur. J. Pediatr. — 2008 Nov. — 167(11). — 1335-8. Epub 2008 Mar 4.
29. Mamishi S, Shahmahmoudi S, Tabatabaie H, Teimou-rian S., Pourakbari B, Gheisari Y. Novel BTKmutation presenting with vaccine-associated paralytic poliomyelitis// Cytometry B. Clin. Cytom. — 2009 Sep. — 76(5). — 334-44.
30. Nagel M.A., Forghani B., Mahalingam R., Wellish M.C., Cohrs R..J, Russman A.N., Katz,an I. The value of detecting anti-VZV IgG antibody in CSF to diagnose VZVvasculopathy//Neurology. — 2008 Mar 11. — 70(11). — 853-60.
31. Phowthongkum P., Phantumchinda K, Jutivorakool K., Suankratay C. Basal ganglia and brainstem encephalitis, optic neuritis, and radiculomyelitis in Epstein-Barr virus infection // B-ENT. — 2011. — 7(1). — 51-4.
32. Quartier P., Foray S., Casanova J.L., Hau-RainsardI., Blanche S., Fischer A. Enteroviral meningoencephalitis in X-linkedagammaglobulinemia: intensive immunoglobulin therapy and sequential viral detection in cerebrospinal fluid by polymerase chain reaction // Br. J. Radiol. — 2011 Sep. — 84(1005). — e179-81.
OmpuMaHO 07.06.11 D
Мальцев А.В., КазмирчукВ.Е., Евтушенко C.K. Институт иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета имени A.A. Богомольца, г. Киев Аонецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
К ВОПРОСУ О СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИКО-ВИРУСОЛОГИЧЕСКОЙ КЛАССИФИКАЦИИ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ НЕЙРОИНФЕКЦИЙ
Резюме. Хотя герпесвирусам посвящено много научных публикаций, все еще не существует современной клинической классификации герпесвирусных нейроинфекций человека. В то же время это довольно распространенная патология и, как показывает практика, врачи часто ощущают значительные трудности при диагностике и лечении таких заболеваний.
Герпесвирусная инфекция — междисциплинарная проблема, поэтому условием успешного ведения больных является эффективное сотрудничество врачей разных специальностей — неврологов, инфекционистов, клинических иммунологов, нейрохирургов. И именно основательная классификация может быть важным фактором, который позволит найти общий язык специалистам разного профиля при лечении таких пациентов. Важно понимать, что герпесвирусная нейроин-фекция — это мультифакторное заболевание, а не классическая инфекционная патология. Об этом свидетельствуют и эпидемиологические данные, и последние открытия в области патогенеза герпесвирусных инфекций человека.
Таким образом, представленная клинико-вирусологическая классификация герпесвирусных инфекций, основанная на достоверной идентификации вируса, их действии на нервную систему с учетом современного патоморфоза клинической картины заболевания, не только будет способствовать развитию фундаментальных исследований в этом направлении, но и послужит прикладным пособием для практических врачей (детских и взрослых неврологов, инфекционистов, иммунологов, психиатров) в достоверной диагностике и лечении заболеваний, вызванных разными видами герпесвирусов.
Ключевые слова: герпесвирусы, диагностика, патология нервной системы.
MaltsevD.V., Kazmirchuk V.Ye., Yevtushenko S.K.
Institute of Immunology and Allergology of National Medical
University named after O.O. Bogomolets, Kyiv
Donetsk National Medical University named after M. Gorky,
Ukraine
TO THE QUESTION OF CURRENT CLINICAL VIROLOGICAL CLASSIFICATION OF HERPESVIRUS NEUROINFECTIONS
Summary. Despite the variety of scientific papers dedicated to herpesvirus there is no yet current clinical classification ofherpesvirus neuroinfections in human. At once this is a common condition enough and as the practice shows the physicians find it difficult to diagnosis and treat such pathologies.
Herpesvirus infection is an interdisciplinary problem that is why only an effective collaboration of different specialists — neurologists, infectiologists, clinical immunologists, neurosurgeries could provide successful management of these patients. Only valid classification could be an important factor as a basis for collaboration of various specialists while treatment ofsuch patients. Herpesvirus neuroinfection is important to be understood as a multifactor disease but not just a classical infectious pathology.
Thus the presented clinical virological classification of herpesvirus infections based on significant virus identification, their effect on nervous system taking into account current pathomorphological features of clinical picture of the disease will promote development of global studies as well as will be the aid for the practitioners (pediatric and adults' neurologists, infectiologists, immunologists, psychiatrists) for diagnosis and treatment of the diseases caused by various types of herpesvirus.
Key words: herpesvirus, diagnosis, pathology of nervous system.
