Научная статья на тему 'Синдром хронической усталости, ассоциированный с герпесвирусными инфекциями'

Синдром хронической усталости, ассоциированный с герпесвирусными инфекциями Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
967
155
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
СИНДРОМ ХРОНіЧНОї ВТОМИ / ГЕРПЕСВіРУСИ / іМУНОДЕФіЦИТНА ХВОРОБА / ОГЛЯД / СИНДРОМ ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ / ГЕРПЕСВИРУСЫ / ИММУНОДЕФИЦИТНАЯ БОЛЕЗНЬ / ОБЗОР / CHRONIC FATIGUE SYNDROME / HERPESVIRUSES / IMMUNODEFICIENCY DISEASE / REVIEW

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Мальцев Д.В.

Синдром хронической усталости (СХУ) является важной медико-социальной проблемой, учитывая существенное влияние на качество жизни и инвалидность в современной человеческой популяции. Следует различать собственно СХУ и аналогичный по клиническим проявлениям синдром, обусловленный хронической реактивированной лимфотропной герпесвирусной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна Барр, вирусом герпеса 6-го и 7-го типа и реже цитомегаловирусом. Вирусассоциированная болезнь имеет двухфазное течение с преобладанием иммуновоспалительных расстройств в течение первых месяцев/лет и развитием нейродегенерации по типу височного медианного склероза в дальнейшем. Поскольку общепризнанные ныне критерии диагностики СХУ, предложенные Centers for Disease Control and Prevention, не позволяют отличить эти две разнородные болезни, краеугольным камнем диагностики является идентификация реактивированного герпесвируса по результатам полимеразной цепной реакции лейкоцитов крови (однако не сыворотки крови) или выявления специфических антител к определенным молекулам вируса, ассоциированных с реактивацией. Второй важный компонент диагностики оценка иммунного статуса и идентификация на основании полученных данных иммунодефицитной болезни, которая является причиной поддержания хронического реактивированного состояния оппортунистического вируса в организме человека вследствие ослабления иммунного надзора. Согласно результатам контролируемых клинических исследований, при СХУ, ассоциированном с герпесвирусной инфекцией, оптимальной является комбинированная терапия, включающая ациклический аналог гуанозина для подавления вирусной активности и агент адресной иммунотерапии для компенсации причинной иммунодефицитной болезни. Данный обзор посвящен всестороннему освещению накопленной до сегодняшнего дня доказательной базы по этиологии, патогенезу, диагностике и лечению СХУ, ассоциированного с герпевирусными инфекциями.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Chronic fatigue syndrome associated with herpesvirus infections

Chronic fatigue syndrome (CFS) is an important medical and social problem in view of the great influence on the quality of life and disability in the modern human population. It is necessary to distinguish the actual CFS from the syndrome with similar clinical manifestations caused by chronic reactivated lymphotropic herpesvirus infection induced by Epstein-Barr virus, human herpesvirus-6, -7 and, more rarely, cytomegalovirus. The virus-associated disease has a biphasic course with predominance of immune-inflammatory disorders in the first months/years and the development of neurodegeneration by type of mesial temporal sclerosis later on. Since the currently recognized criteria for the diagnosis of CFS suggested by the Centers for Disease Control and Prevention do not allow us to distinguish these two heterogeneous diseases, the identification of reactivated herpesvirus according to the results of the polymerase chain reaction of blood leukocytes (but not blood serum) or the detection of specific antibodies to certain virus mo-lecules associated with reactivation is the cornerstone of the diagnosis. Another important component of the diagnosis is evaluating the immune status and identifying, based on these findings, the immunodeficiency disease, which is the reason for maintaining the chronic reactivated state of the opportunistic virus in the human body due to the decreasing immune surveillance. According to the results of controlled clinical studies in CFS associated with herpesvirus infection, the combination therapy, which includes the acyclic analogue of guanosine for suppressing viral activity and the agent of targeted immunotherapy to compensate for the causative immunodeficiency, is optimal. This review deals with the comprehensive coverage of the evidence base accumulated up to now with respect to the etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment of CFS associated with herpesvirus infections.

Текст научной работы на тему «Синдром хронической усталости, ассоциированный с герпесвирусными инфекциями»

УДК 616.8-009.17:[616-022.7:578.825:1 DOI: 10.22141/2224-0713.4.106.2019.174046

Мальцев Д.В.

1нститут экспериментально! i «AiHi4Hoi медицини НМУ iMeH О.О. Богомольця, м. Ки'в, Укра'на

4^ ■ ■■ ■ V V

Синдром хрожчно! втоми, асоцмовании з герпесвiрусними iнфекцiями

Резюме. Синдром хрошчно'1 втоми (СХВ) е важливою медико-сощальною проблемою з огляду на великий вплив на яксть життя й imanidmcmb у сучасшй людськш популяци. Сл1дро,зр1зняти власне СХВ вгд аналог1чного за клтчними проявами синдрому, зумовленого хрошчною реактивованою лiмфотропною герпесвiрусною тфекщею, викликаною вiрусом Епштейна — Барр, вiрусом герпесу 6-го i 7-го типу i рiдше — цитомегаловiрусом. Вiрусасоцiйованахвороба мае двофазний перебк 1з переважанням iмунозапальних роз-ладiв протягом першихмюящв/ротв i розвитком нейродегенерацп за типом скроневого медiанного склерозу в подальшому. Оскиьки загальновизнат ниш критери дiагностики СХВ, запропоноваш Centers for Disease Control and Prevention, не дозволяють вiдрiзнити Ц двiрiзнорiднiхвороби, нарiжним каменем дiагностики е iдентифiкацiя реактивованого герпесвiрусу за результатами полiмеразноi ланцюгово'1реакцП лейкоцитiв кровi (однак не сироватки кровг) або выявления специфiчних антитл до певнихмолекул вiрусу, асоцшованих з реактиващею. Другий важливий компонент дiагностики — оцтка iмунного статусу та iдентифiкацiя на пiдставi отриманих даних iмунодефiцитноi хвороби, що е причиною тдтримання хрошчного реактивованого стану опортутстичного вiрусу в органiзмi людини вна^док послаблення iмунного нагляду. Згiдно з результатами контрольованих клтчних до^джень, при СХВ, асоцтованому з герпесвiрусною тфекщею, оптимальною е комбтована тератя, що включае аци^чний аналог гуанозину для пригтчення вiрусноi активностi та агент адресноi iмунотерапii для компенсаци причинног iмунодефiцитноiхвороби. Даний огляд присвячений всебiчному висвтленню накопичено'1 доказовоХбази щодо етюлоги, патогенезу, дiагностики i лжування СХВ, асощйованого з герпесвiрусною тфекщею. Ключовi слова: синдром хрошчно'1 втоми; герпесвiруси; iмунодефiцитна хвороба; огляд

1NJJ

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ огляд /REVIEW/

Вступ

Синдром хрошчно! втоми (СХВ) е важливою меди-ко-сошальною проблемою з огляду на великий вплив на яысть життя й швалщшсть у сучаснш людськш популяци. А. Masuda зi сшвавт. у 2002 рош обГрунтували роздтення СХВ на асоцшований з шфекшею та не-шфекцшний варiанти, продемонструвавши, що в пер-шому випадку вщзначаеться кращий прогноз хвороби, осктьки пов'язаш мiж собою шфекщя та iмунна дис-функшя можуть бути об'ектом терапевтичних втру-чань [67]. D. Buchwald зi сшвавт. в 1992 рош вперше запропонували видтити окрему хворобу, що характеризуемся персистуючою слабыстю, невролопчними й iмунологiчними порушеннями й наявшстю ДНК вiрусу герпесу 6-го типу (HHV-6) у клггинах кровi за

даними полiмеразно! ланцюгово! реакци (ПЛР), i вщ-pi3HHra ii вiд власне СХВ [14].

Серед нешфекцшних причин розвитку розладiв, що нагадують СХВ, слщ видiлити ад'юванти, включаючи вакцини. N. Agmon-Levin 3i спiвавт. за результатами вивчення випадыв шдукци синдрому хрошчно! втоми i фiбромiалri! шсля вакцинаци проти гепатиту В запропонували видтяти як окрему нозолопю автозапальний синдром, iндукований ад'ювантами (auto-inflammatory syndrome induced by adjuvants, ASIA) [8].

Серед велико! илькосп шфекцшних агентiв, з якими може бути пов'язаний розвиток фенотипу СХВ, ключове мюце посiдають герпесвiруси, якими на сьогодш шфюэ-вано близько 90 % представниюв людсько! популяци [1]. R. Aoki зi спiвавт. в контрольованому клiнiчному досль

© «Ммнародний неврологiчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevrologiceskij zurnal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019

Для кореспонденци: Мальцев Дмитро Валермович, 1нститут експериментально! i клiнiчно'l медицини, Нацiональний медичний ушверситет iменi О.О. Богомольця, бул. Т. Шевченка, 13, м. Ки'в, 02000, Укра'на; e-mail: dmaltsev@ukr.net

For correspondence: Dmytro Maltsev, Institute of Experimental and Clinical Medicine, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, Ukraine; e-mail: dmaltsev@ukr.net

дженнi продемонстрували нещодавно, що саме щентифь кацiя HHV-6 i HHV-7 може бути KpnrepieM po3pi3HeHHH фiзiологiчноl i патолопчно! слабкост у людей [9]. Як стало вщомо нинi, розвиваючи хронiчну реактивовану шфекцш у пацieнтiв з передюнуючою iмунною дис-функцieю, герпесвiруси здатш iндукувати стiйку систем-ну iмунозапальну вiдповiдь, яка призводить до генераци вiдчуття виражено! слабкостi завдяки впливу прозапаль-них цитокiнiв на нейрони медiанних вiддiлiв скроневих часток великого мозку. Це e першою, iмунозапальною, фазою СХВ, асоцiйованого з герпесвiрусними шфекць ями. В подальшому, шфшуючи глiальнi клiтини медь анних вщдшв скроневих часток, герпесвiруснi агенти шдукують розвиток прогресуючого нейродегенератив-ного процесу, що отримав назву скроневого медианного склерозу. Це e другою, або нейродегенеративною, фазою перебiгу хвороби, яка розвиваеться через илька роив вщ початку системного iмунного запалення i може супро-воджуватися тяжкими нейропсих!атричними проявами. S.A. Daugherty зi спiвавт. в 1991 рощ вперше вщзначили,

Рисунок 1. Вщм1нност1 в продукцп нейтрал'зуючих антит'т до ДНК-потмерази i dUTPази EBV у пац1ент1в iз СХВ порiвняно 3i здоровими особами (за Lerner A.M. 3i спвавт.) [50]

Рисунок2. Посилення гуморально/ вщповд до EBNA-6 у пац1ент1в iз СХВ порiвняно 3i здоровими

особами (за Loebel M. 3i ствавт.) [60] Прим1тка: EBER — мала РНК, що кодуеться EBV.

що у пащент!в, якi страждають Big СХВ, частше розви-ваються психоз, епiлепсiя i деменцiя в молодому вiцi, тж у загальнiй популяцй' [20].

1мунозапальна фаза хвороби

Системне iMyHHe запалення, зумовлене вiрусемieю, та нейродегенеративний процес, викликаний репро-дукцieю вiрусiв у центральнш нервовiй системi (ЦНС), найбшьш ймовiрно, розпочинаються одночасно, однак у нейродегенерацй е певний латентний перюд, тодi як системнi iмунозапальнi розлади мають негайну маш-фестацiю. Це обумовлюе фазнiсть клiнiчних проявiв па-тологiчного процесу. Симптоми першо'1, iмунозапаль-но'1, фази хвороби вiдповiдають крш^ям US Centers for Disease Control and Prevention для СХВ у людей. Ви-дшяютъ великi (постшна слабкiсть i зниження праце-здатност на 50 % протягом 6 мю. i довше з виключен-ням iнших вiдомих причин втомлюваност!) i малi (го-стрий грипоподiбний початок, дертя у горлi, лiмфаде-нопатiя, слабкiсть у м'язах, мiалгii, артралгй', пiдвищена фiзична втомлюванiсть, порушення сну, нейропсихо-логiчнi розлади) критерп цього синдрому [36]. Дiагноз вважаеться шдтвердженим за наявностi 2 великих i при-наймнi 4 малих критерй'в. Застосування цих критерпв не дозволяе розрiзнити власне СХВ вщ аналогiчного розладу, iндукованого герпесвiрусною шфекщею.

У патогенезi останнього розглядаеться вiрусiндуко-вана дисфункцiя медiанних вщдшв скроневих часток. Така дисфункщя може бути обумовлена цитокшовим дисбалансом, пов'язаним з хрошчною EBV-, CMV-, HHV-6- i/або HHV-7-iнфекцiею [12], або iндукованою збудником нейродегенеращею [33]. Тому щентифжа-

щя реактивованого Bipycy е важливим дiагностичним критерieм для розрiзнення власне СХВ i аналогiчного розладу, асоцiйованого з герпесвiрусною iнфекцiею.

Зв'язок з герпесвiрусними шфекщями. Bipyc Еп-штейна — Барр (EBV) поряд i3 HHV-6 i HHV-7 розглядаеться як причина синдрому хротчно! втоми у людей. Результати кштчних дослiджень вказують, що у пащ-ентiв iз СХВ вiрогiдно частiше порiвняно зi здоровими особами вiдзначаються позитивнi результати ПЛР лей-коцитiв кровi з видоспецифiчними праймерами цих вь русних агент!в. Натомiсть данi ПЛР сироватки кровi в таких випадках зазвичай е негативними, тому цей шдхвд не може бути рекомендований для кшшчно! практики в таких випадках [45]. A.M. Lerner називае цей стан вiрусу (наявтсть його ДНК в лейкоцитах кров^ однак вщсут-нiсть доступних для iдентифiкацii методом ПЛР вшьних вiрiонiв в сироватщ кровi) неповною реактивацiею [53]. Саме стан неповноi реактиваци лiмфотропних герпес-вiрусiв е типовим для СХВ, асоцшованого з цими патогенами. Крiм того, доказова база участ! герперсвiрусних iнфекцiй у патогенезi СХВ Грунтуеться на вiрогiдно ви-щих сироваткових титрах специфiчних IgG до вiрусiв, виявленнi специфiчних IgM для деяких вiрусних анти-генiв (наприклад, IgM до VCA EBV) [52] та специфiчних антитiл до окремих функцiонально активних молекул вь руав, асоцiйованих з реактивацiею, включаючи раннш антиген (early antigen, EA), ДНК-полiмеразу та деоксь уридин трифосфат нуклеотидпдролазу (dUTPазу) [50].

Титри специф1чних антитш. S.A. Daugherty зi спiвавт. продемонстрували зниження титру антитш до нукле-арного антигена i пiдвищення вмюту IgG до раннього антигена EBV серед дорослих пащентав iз СХВ [20].

Рисунок 3. Г/моральна вщповщь до dUTPази EBV, HHV-6, VZVта dUTPазилюдини при СХВ

(за Halpin P. зi сп/вавт.) [39] Примтки: VZV — в'рус втряно) вспи; GWI — пац1енти ¡з синдромом вйни в Перськй затоц1.

G.S. Marshall 3Í cniBaBT. виявили антитiла до ранньо-го антигена EBV в 33 % випадйв у дiтей Í3 СХВ [66]. Т. Sairenji 3Í cniBaBT. показали пiдвищення в KpoBi титру aнтитiл до антигена ZEBRA, що е продуктом раннього гена BZLF1 EBV, у пaцiентiв Í3 СХВ порiвняно з особами контрольно! групи [83]. B.H. Natelson 3i cпiвaвт. продемонстрували аномальне тдвищення титру анти-тiл до ДНК-полiмерaзи EBV у хворих i3 СХВ у контро-льованому клiнiчному дослщженш [73]. A.M. Lerner 3i сшвавт. виявили вiрогiдне пiдвищення вмicту антитш до EA (93,9 %), ДНК-полiмерaзи (78,8 %) i dUTPaзи (44,2 %) EBV у пащент!в i3 СХВ порiвняно i3 здоровими пащентами контрольно! групи (31,6 % випадив для EA, для решти негативш результати) (рис. 1) [50].

Рашше A.M. Lerner зi cпiвaвт. видшили рiзновид СХВ з персистуючими сироватковими IgM до VCA EBV i/або IgM до p52 CM2 (UL44 and UL57) CMV протягом 24—42 мюящв поcпiль. Оcобливicтю таких пащенпв е зниження шотропно! функци серця та зменшення фракци викиду лiвого шлуночка, що можна виявити при проведенш ехокардюграфи [52, 53].

М. Loebel зi cпiвaвт. в контрольованому клiнiчному доcлiдженнi показали, що у пащенпв iз СХВ вщзна-чаються cпецифiчнi aнтитiлa до антигена EBNA-6 EBV в сироватщ кровi, що е вщмшшстю вiд здорових оаб контрольно! групи (рис. 2) [60].

Рисунок 4. МР-зображення блатерального в'рус'шдукованого скроневого меданного склерозу (позначено стрлками; власнi спостереження)

Про асощащю реактивовано! HHV-6-шфекщ! i СХВ у людей вперше повiдомили D. Wakefield 3i cniBaBT. в 1988 роцi [97].

S.A. Daugherty 3i cпiвaвт. у спещально спланова-ному контрольованому кшшчному доcлiдженнi продемонстрували acоцiaцiю СХВ i реактивовано! HHV-6-шфекци серед американських пащенпв Швшчно! Невади (n = 400). Автори вiдзнaчили, що згодом у таких пащент!в аномально часто вщзначаються розвиток судом, психозу i деменцп. Згiдно з сучасними даними, йшлося про розвиток скроневого медiaнного склерозу у таких оаб [20].

Згодом G.S. Marshall зi cпiвaвт. верифiкувaли хронiчну реактивовану HHV-6-шфекщю в 29 % ви-пaдкiв серед дiтей iз СХВ, тодi як EBV вiдзнaчaвcя в 33 % випадыв (за наявнютю IgG до ЕА). Був вщ-значений cприятливiший перебiг хвороби, шж у до-рослих [66].

M. Patnaik зi cпiвaвт. показали, що пащенти з СХВ чacтiше мають пiдвищений титр IgM до раннього антигена HHV-6 (p41/38) у кровi порiвняно зi здоровими особами контрольно! групи [77].

P. Halpin зi cпiвaвт. в контрольованому кишчному доcлiдженнi продемонстрували, що для СХВ характер-не пiдвищення титру антитш до dUTPaзи HHV-6 i EBV порiвняно зi здоровими особами (рис. 3) [39].

В

др11е

с

Of АР

gpltl

DAP'

Рисунок 5. Первиннi астроцити, iзольованi i культи-вован Í3 HHV-бВ-позитивнихзразк'ш зон скроневого мед'шнного склерозу, демонструють експресю вi-руснихантигенв (за Fotheringham J. з!сп'вавт.)[32]

.1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

EAAT-2 -- - -

Actirs . . . _ ----

Exp 1 Exp 2

836 Ьр

410 bp 250 bp

a 18

16

14

1- 12

rY 10

IL

X

ti 8

О 6

4

2

0

Pt.16 F/P astro.

Pt.16 TL astro.

■ ■

Pt.20 mock Pt.20 U1102 Pt.20Z29

Рисунок 6. Пригн!чення експресИглутаматного транспортеру ЕААТ-2 у HHV-6-iнфiкованих астроцит!в мед!анних в!дд!л!в скроневих часток у пащент'в зi скроневим меданним склерозом

(за Fotheringham J. з'1 сшвавт.) [33]

А

Рисунок 7. Зниження цитотоксичноi активност NK-клтин (зл'ша) та зменшення вмСту перфорину в NK-клтинах (справа) упац1ент1в ¡з СХВ пор1вняно 3Íздоровими особами (за MaherK.J. 3iствавт.) [64]

А

100

_PregS

Ононетин

80 -

60 - М&.+100

£ VjA/ "

г 401

о

20-

,,„.__ _ -100 mV

-20 ■ i . i . i-----------i . i . i

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Час (с)

В

Вольтаж (мВ)

Проана-л1зоваш дат Чут-лив1 Нечут-лив1 Усього Значен-ня P

КГ 16 17 33

СХВ/ME 2 26 28

Усього 18 43 61 0,0005

В1дсоток загальноТ кшькост рядюв Чутлив1 Нечутлив1

КГ 48,48 % 51,52 %

СХВ/ME 7,14 % 92,86 %

Прим/тки: PregS — прегненолону сульфат; КГ — контрольна група; МЕ — мíалгíчний енцефаломíeлíт.

Рисунок 8. Зменшення активност TRPM3 NK-клтин у па^ен^в ¡з СХВ (C, D, F) порiвняно зi здоровими

особами (A, B, E) (за Cabanas H. з1 ствавт.) [15]

Рисунок 9. Перебудова цитокШово)' стки у пац1ент1в ¡з синдромом xpoHi4Hoi' втоми пор1вняно 3i здоровими особами (за Broderick G. 3i спвавт.) [12]

Рисунок 10. Динамiка кл'/н'/чних симптомiв СХВ в пщгрут пац'ент'в, як приймали ритуксимаб

(за Fluge 0. 3i спвавт.) [31]

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

D. Eymard 3Í cniBaBT. показали, що у хворих Í3 СХВ вiдзначався вiрогiдно вищий титр антитш до HHV-6 (1 : 99), шж у пашенпв контрольно! групи (1 : 15) [29].

ПЛР лейкоцш1в кров1/культури мононуклеар1в кров1. G.R. Krueger 3Í сшвавт. продемонстрували методом ПЛР наявнють невелико! кiлькостi ДНК HHV-6 у мононуклеарних клiтинах кровi у пащентав з верифтэ-ваним СХВ у спещально спланованому дослiдженнi з елементами комп'ютерного моделювання [48].

D.V. Ablashi 3Í спiвавт. показали поступове зрос-тання титрiв специфiчних антитiл i постшну наяв-нiсть ДНК HHV-6 у культурi мононуклеарних клiтин кровi за даними ПЛР у пашенпв iз СХВ, що поед-нувалося з вираженим зниженням специфiчно! кш-тинно! iмунно! вiдповiдi проти цього вiрусу, тобто ви-бiрковим клггинним iмунодефiцитом щодо HHV-6. Також було показано, що у таких пашенпв частше, нiж в загальнiй популяцп, розвиваеться розсiяний склероз [6].

D. Di Luca зi спiвавт. продемонстрували методом ПЛР наявнють ДНК HHV-6 у лiмфоцитах кровi пащен-тав iз СХВ у 22 % випадыв при аналогiчнiй iдентифiкацi! вiрусу у здорових осiб контрольно! групи лише у 4 % випадыв (р < 0,05), в той час як ДНК HHV-7 вщзначалася у 80 % випадыв СХВ [23].

S. Yalcin зi сшвавт. виявили ДНК HHV-6 у лейкоцитах кровi методами ПЛР i пбридизаци dot blot у 53 % випадыв серед пащенлв з СХВ i в жодному — в контрольнш груш, яку становили здоровi люди. Також у дослщжуванш групi були пiдвищенi сироватковi концентраций IgG до ранньо-го i шзшх антигенiв цього вiрусу [99].

S. Chapenko зi спiвавт. показали, що кошфекшя HHV-6 + HHV-7, щентифтэвана методом ПЛР лей-коципв кровi, зустрiчалася тiльки у пашенпв iз СХВ, однак не у здорових ошб контрольно! групи [17].

В шшому дослiдженнi S. Chapenko зi спiвавт. продемонстрували прший прогноз СХВ при коiнфекцiях, викликаних HHV-6, HHV-7 i парвовiрусом В19, шж у разi моноiнфекцiй, сформованих зазначеними патогенами. ДНК вiрусiв було щентифшовано методом ПЛР лейкоципв периферично! кровi [18].

Вiдповiдно до цього G.L. Nicolson зi сшвавт. показали, що множинна кошфекшя, що включае мiкоплазму, хламiдiю та HHV-6 (даш ПЛР лейкоцитiв кров^, при-зводить до розвитку тяжчих i прогностично несприят-ливих форм СХВ у людей [74].

Нещодавно S. Rasa зi сшвавт. показали, що персистуюча кошфекшя HHV-6 i HHV-7 зустрiча-еться в 47,3 % випадыв СХВ (n = 165) порiвняно з 15,3 % випадыв серед здорових ошб групи контролю (p < 0,0001) [78].

Даш останнього контрольованого кшшчного досль дження А. Krumina зi спiвавт. продемонстрували у пащ-ентiв з фiбромiалгiею за результатами ПЛР лейкоципв кровi наявнють ДНК HHV-6 i HHV-7 в 51 % (23/43) i 75,5 % (34/43) випадыв порiвняно з 6 % (3/50) i 52 % (26/50) випадыв у здорових ошб контрольно! групи. По-зитивш результати ПЛР сироватки кровi з видоспеци-фiчними праймерами HHV-6 i HHV-7 у пащенпв з фь

бромiaлгiею вiдзнaчaлиcя лише в 17,4 % (4/23) i 11,8 % (4/34) випадыв вщповщно. Мала мюце позитивна коре-ляцiя aктивноcтi HHV-6 в клггинах кровi i тяжкосл по-шкодження волокон типу А i С в периферичних нервах (p < 0,01, r = 0,410) [49].

Нейродегенеративна фаза хвороби

Загальш дан1. Скроневий медiaнний склероз — прогресуючий нейродегенеративний розлад, в оcновi якого лежить поступова втрата нейрошв, перебудова мiжнейронних зв'языв i глюз у серединних структурах скроневих часток швкуль великого мозку, що належать до лiмбiчно! системи (рис. 4) [5]. Розвиток скроневого медiaнного склерозу при реактиваци HHV-6 обумовле-ний трансольфакторною мiгрaцiею вiруcу зi слизово! оболонки верхнiх дихальних шляхiв до клiтин медiaн-них вщдшв скроневих часток, де знаходиться ыркове представництво нюхового aнaлiзaторa. Нaйбiльш ймо-вiрно, процес нейродегенерацй' починаеться одночасно з реактивашею вiруcу та пов'язаною з цим шщащею iмунозaпaльно! реакцп, однак icнуе певний латент-ний перюд мiж Г! початком i появою перших клшчних cимптомiв склерозу. Саме цей латентний перюд i обу-мовлюе фазнють пaтологiчного процесу при СХВ, асо-цiйовaному з герпеcвiруcними iнфекцiями.

Механ1зм проникнення Bipycy до ЦНС. Якщо HHV-6 (i, ймовiрно, HHV-7) проникае до клггин медiaнних вщдшв скроневих часток швкуль великого мозку iз верхнiх дихальних шляхiв через нюховий нерв, як це показали E. Harberts зi cпiвaвт. в 2011 роцi [41], то EBV надходить до ЦНС iз iнфiковaними В-лiмфоцитaми кровi, формуючи ектошчш зони лiмфо!дно! тканини в головному мозку, в яких репродукуеться, пiдтримуючи локальний церебральний запальний процес, що е ру-шiйною силою нейродегенерацй' [27].

Докази присутносп repnecBipyciB у зонi скроневого медiанного склерозу. M. Schlitt зi cпiвaвт. в 1990 рош повiдомили про розвиток темпорального серединного склерозу шсля перенесеного нефульмшантного скроневого енцефaлiту, викликаного вiруcом простого герпесу 1-го типу (herpes simplex virus type 1, HSV-1), що дало початок вченню про вiруciндуковaнi форми скроневого медiaнного склерозу у людей [86].

Н. Uesugi зi сшвавт. у 2000 рош виявили в тканиш мозку, отриманш при скроневш резекц!!, у 3 iз 6 пащен-тiв зi скроневим медiaнним склерозом ДНК HHV-6 [94]. Однак рашше О. Eeg-Olofsson зi сшвавт. iдентифiкувaли в ткaнинi мозку у 50 % хворих на рефрактерну фокальну ептепшю, здеб]льшого — темпоральну медiaнну форму хвороби, acоцiйовaну зi скроневим медiaнним склерозом, ДНК CMV, а у 44 % — ДНК HSV-1. При цьому ДНК HHV-6 зуcтрiчaлacя лише у 25 % хворих, однак в контрольнш груш, яку становили здоровi особи, нукле!нова кислота герпеcвiруcу була виявлена лише в 1 зразку [26]. В подальшому J. Fotheringham зi cпiвaвт. виявили ДНК HHV-6В у ткaнинi мозку методом real-time ПЛР в 11 iз 16 пащентав з темпоральною медiaнною епiлепciею, acоцiйовaною зi скроневим медаанним склерозом (69 % випадк^в), i в жодному випадку в контрольнш груш, яку

становили пацiенти, яи не страждали вщ скроневого ме-дiанного склерозу (рис. 5) [32].

Як показали D. Donati зi ствавт., ДНК HHV-6 була виявлена методом real-time ПЛР у бюптап мозку iз зони скроневого медiанного склерозу, отриманому при ней-рохiрургiчному втручанш, у 4 iз 8 пащенпв з темпо-ральною медiанною ептепшею (50 %) i у жодного — з так званою неокортикальною ептепсш, ят становили групу контролю. Найбтьша кiлькiсть вiрусних части-нок була зареестрована в зош гшокампа (бiльше 23 079 копiй на 106 клiтин), причому виявлявся саме HHV-бВ. Отриманi результати були п^дтверджеш шляхом пара-лельного проведення аналiзу western-blot та iмуногiс-тохiмiчного дослщження in situ. Важливо вiдмiтити, що даний збудник виявлявся переважно в клиинах, що експресували так званий дальний фiбрилярний кислотний протеiн (glial fibrillary acidic protein), отже, належали до субпопуляци астроципв [24]. H. Karatas зi спiвавт., дослiджуючи зразки тканини склерозова-ного гiпокампа, отримаш вiд хворих на темпоральну медiанну епiлепсiю, виявили присутнiсть ДНК герпес-вiрусiв у 18 % випадыв (здебiльшого HHV-6 i HSV-1) i дiйшли висновку, що герпесвiруснi шфекци е однiею з причин розвитку гшокампального склерозу у даноi ка-тегорй' пацiентiв [44]. P. Niehusmann зi спiвавт. виявили за допомогою гнiздовоi ПЛР ДНК HHV-6 у 55,6 % ви-падтв у бюптатах мозку з медiанних вщдшв скроневих часток у пацiентiв iз фармакорезистентною скроневою медiанною епiлепсiею, асоцшованою з прогресуючим склерозом гiпокампiв. У цих хворих мали мiсце анам-нестичнi данi щодо перенесених в минулому епiзодiв лiмбiчного енцефалiту i комплексних фебрильних судом [75]. Нещодавно L. Esposito зi сшвавт. виявили репродуктивно активний HHV-6В методом ПЛР у ре-жимi зворотно!' транскрипцй' у 35 iз 373 заморожених зразыв тканини мозку (9,4 %), отриманих рашше при проведенш нейрохiрургiчних втручань з приводу рефрактерно!' скронево!' медiанноi епiлепсii, асоцшовано!' зi скроневим медiанним склерозом [28]. J.M. Li зi спiвавт. щентифшували бiлок KR4 вiрусу герпесу 7-го типу iмуногiстохiмiчним методом у цитоплазмi астроцитiв i олiгодендроцитiв у 27 зразках тканини мозку серед 305 пащентав з медикаментозно-резистентною ептепшею, у 63 з яких вiдзначався склероз гшокамтв, i в жодному випадку — у контрольнш групi. Наявнють вiрусу була асоцiйована з гшокампальним склерозом, глiальними рубцями, арахноiдальними ыстами i судинними маль-формацiями [55].

Мехашзми BipydaayKOBaHoi нейродегенерацп. На-разi вiдкрито дектька шляхов вiрусiндукованоi нейроде-генерацй' i епiлептогенезу при скроневому медiанному склерозi у людей. Зокрема, S. Meeuwsen зi спiвавт. в екс-периментальних дослiдженнях продемонстрували, що HHV-6 здатний стшко порушувати вщповщь заражених астроцитiв на прозапальнi цитокши та iншi iмуномо-дулюючi фактори з проепшептогенною активнiстю в осередку запалення [69, 70]. J. Fotheringham зi спiвавт. продемонстрували, що в шфшованих HHV-6 астроци-тах мае мюце дисфункцiя глутаматного транспортеру,

яка е причиною надмiрного вивiльнення зазначеного збуджуючого нейротрансмiтеру [33]. В шшш експери-ментальнiй робота автори здшснили iнфiкування лабо-раторним штамом HHV-6 культури астроцитiв, отриманих iз тканини мозку хворих на темпоральну медiанну епiлепсiю, асоцшовану зi скроневим медiанним склерозом. Вщзначалося суттеве зменшення експреси глутаматного транспортеру ЕААТ-2 в шфшованих клiтинах, що корелювало з тдвищенням експреси ткопротешу HHV-6 gp116/54/64, щентифтэваного за допомогою методу iмунофлуоресценцií (рис. 6) [32].

Нещодавно J.M. Li зi спiвавт. в клiнiчному досль дженнi описали асоцiйовану з HHV-6 аномально пщви-щену експресiю прозапального посередника нуклеар-ного фактора каппа В у тальних клiтинах темпораль-них часток головного мозку при скроневш медiаннiй епiлепсií, асоцiйованiй зi скроневим медiанним склерозом [56]. S. Liimatainen зi спiвавт. при дослщженш си-роватки кровi 86 хворих на рефрактерну темпоральну ептепсш, пов'язану зi скроневим медiанним склерозом, встановили значне пiдвищення концентраци про-епiлептогенного прозапального цитокiну штерлейы-ну-6 (1Л), хоча у здорових ошб зазначених змiн не було зареестровано в жодному випадку. Бтьше того, серед-ня сироваткова концентращя 1Л-6 у хворих на скроне-ву епiлепсiю була вiрогiдно вищою, нiж у пацiентiв, якi страждали вщ iнших форм епiлепсií [57].

Ктшчш прояви скроневого медiанного склерозу. Шд час нейродегенеративно! фази хвороби клМчна картина значною мiрою змшюеться за рахунок зменшення 1мунозапальних проявiв, таких як гiпертермiя, лiмфаденопатiя i спленомегалiя, та наростання ней-ропсихiатричних симптомiв. Результати контрольо-ваних клМчних дослiджень вказують на асощацш iндукованого герпесвiрусами скроневого медiанного склерозу зi змiною особистостi, в тому чи^ порушен-ням сощально! штерференци [19], великою депресiею i психотичними етзодами [84], генералiзованим три-вожним розладом i обсесивно-компульсивним синдромом [21], ютериформною симптоматикою у жшок [11] i агресивнiстю у чоловшв [95], панiчними атаками [85] i порушенням функци короткочасно! пам'ятi [35], комплексними вiзуальними i слуховими галюцинащя-ми, змiною швкульно! домiнантностi [89] i шизофре-ноподiбними розладами [92]. Наслщками скроневого медiанного склерозу е скронева медiанна епiлепсiя, що часто е рефрактерною до антиконвульсивних х^мюпре-паратав, та скронева, переважно семантична деменщя, що призводить до недiездатностi пацiента.

Зв'язок СХВ з iмунодефiцитами

Результати iмунологiчних дослщжень вказують, що пащенти з СХВ, асоцiйованим з герпесвiрусними шфек-цiями, здебтьшого е iмуноскомпрометованими особами. Це е закономiрним, зважаючи на опортунiстичнi властивост герпесвiрусiв. Хронiчна реактивована гер-песвiрусна iнфекцiя, що е рушiйною силою iмунозапаль-них й нейродегенеративних змш при цiй хворобi, може розвиватися ттьки за умови неповноцшно! iмунноl вщ-

повщ до опортунютичного в1русного агенту, що вщзна-чаеться переважно в 1муноскопрометованих пац1ент1в.

У р1зних пац1ент1в i3 СХВ можуть в1дзначатися р1з-н1 порушення в ^creMi iмунiтету, тому це гетерогенна група за формами iмунодефiцитiв, що вказуе на необ-хiднicть диференцшованого пiдходу до призначення iмунотерапевтичних втручань. Опиcанi рiзнi порушення гуморально! ланки iмунiтету при СХВ, включаючи вибiрковi дефiцити пiдклаciв IgG, дефщит IgE та дефь цит манозозв'язуючого лектину. Серед порушень кль тинно! ланки iмунiтету переважае iзольований дефщит природних кiлерiв — субпопуляцй' лiмфоцитiв, важли-во! у противiруcному iмунiтетi завдяки учаcтi у реакщ-ях спонтанно! та антитшозалежно! клггинно-опосеред-ковано! цитотокcичноcтi [87]. У деяких пащенпв мае мicце селективний дефiцит cпецифiчного iмунiтету до причинного вiруcу за нормальних загальних показникiв iмунного статусу.

Дефщит гуморального iMyHiTeTy. A.R. Lloyd зi cпiвавт. вивчили iмунний статус у пащенпв iз СХВ, продемонструвавши пригшчення як кпiтинно!', так i гуморально! ланки адаптивного iмунiтету. Особливо часто зус^чалися iзольованi дефiцити шдклашв IgG1 та IgG3 [59].

M. Maes зi cпiвавт. повiдомили про СХВ i транслока-цiю ендотоксишв грамнегативних бактерiй через cтiнку кишечника у 13^чно! дiвчинки з вибiрковим дефщи-том IgG3 [63]. D. Wakefield зi cпiвавт. продемонстрували асощацш iзольованого дефiциту cубклаciв IgG з СХВ у людей [96]. Подiбнi результати отримали A.L. Komaroff зi cпiвавт. [47] та R. Read зi cпiвавт. [79] незалежно одш вiд одних. J.C. Barton зi cпiвавт. нещодавно повщоми-ли, що серед 300 пащенпв iз СХВ i фiбромiалгiею у 276 ошб мали мicце iзольованi дефiцити рiзних cубклаciв IgG [10]. S. Guenther зi cпiвавт. дiагноcтували серед 300 пащенпв iз СХВ iзольованi дефщити cубклаciв IgG3 та IgG4 в 25 % випадыв (вдесятеро бтьше, нiж у загальнiй популяцй') i дефiцит манозозв'язуючого лектину в 15 % випадив (вдвiчi бiльше, шж у загальнiй популяцй') [38].

За даними J.K. Smith зi сшвавт., серед 420 обстеже-них пащенпв iмунологiчно! клiнiки 44 мали низьи рiвнi IgE (< 2,5 МО/мл), яы були аcоцiйованi з рецидивними ресшраторними iнфекцiями, автоiмунними захворю-ваннями, СХВ i персистуючими артралгiями/мiалгiями [90]. Garcia Pavon Osorio зi сшвавт. (2009) описали 11 пащенпв (у тому чи^ 5 пацiентiв чоловiчо! cтатi) вь ком вiд 16 мюящв до 10 рокiв з iзольованим дефiцитом IgE (сироваткова концентращя IgE < 5 МО/мл). У таких хворих зус^чалися рецидивнi ресшраторш iнфекцi!, прояви СХВ i скарги з боку м'язово-скелетно! системи (артралги, мiалгi!, фiбромiалгiя). Пацiенти отримували профтактичну антибiотикотерапiю й iмуноглобулiни з позитивним кшшчним ефектом [34]. M.B. Pate та сшвавт. (2010) проаналiзували свш доcвiд дiагноcтики iзольованого дефiциту IgE. Вони зазначили, що у таких пащенпв зазвичай вщзначаеться алергiя, СХВ i симп-томи рецидивних шфекцш дихальних шляхiв. У 62 % випадив cпоcтерiгавcя також дефiцит шших клаciв або cубклаciв антитiл, але в 38 % вiдзначавcя iзольований

дефiцит IgE. З часом у таких пащенпв розвивалась iнфекцiйнозалежна бронхiальна астма або автоiмуннi ускладнення. Автори пщкреслили, що цi пацiенти потребуюсь проведення iмунотерапi'i з використанням препарапв iмуноглобупiнiв [76].

Дефiцит природних KÚepÍB. M. Caligiuri 3Í сшвавт. вперше виявили вибiрковий кiлькiсний та яысний де-фiцит природних кiлерiв (NK-кпiтин) у пацiентiв з СХВ [16]. K.J. Maher 3Í сшвавт. (2005) повщомили про iзольо-ваний дефщит перфорину в гранулах природних кiлерiв у деяких пащенпв Í3 СХВ (рис. 7) [64].

H. Cabanas 3i спiвавт. продемонстрували втрату функци iонного каналу меластатиту 3 (TRPM3) природних кiлерiв у пащенпв i3 СХВ (рис. 8) [15].

EBV може бути причиною СХВ у пащенпв з дефщи-том природних кiлерiв, як показали M. Caligiuri зi сшв-авт. [16]. G. Fleisher зi сшвавт. (1982) описали 3 пащенпв з дефiцитом природних кiлерiв, у яких вщзначалася прогресуюча EBV-iнфекцiя, перший з яких помер вщ фатального шфекцшного мононуклеозу в дитинствi, другий — вiд легенево'' недостатностi, обумовлено'' вь русним пневмонiтом, у вщ 38 рокiв, а третiй залишався живим з клiнiкою СХВ i частих епiзодiв гостро'' ресш-раторно'' вiрусноi' iнфекцii' [30]. Ми продемонстрували зв'язок хрошчно! реактивовано'' HHV-7-iнфекцii' i пов'язаного з цим скроневого медiанного склерозу з дефiцитом мiелопероксидази фагоцитiв [4].

Дефiцит специф1чних Т^мфоцстпв та антитiл. M. Loebel зi спiвавт. в контрольованому клiнiчному до-слiдженнi виявили ознаки вибiркового дефщиту специ-фiчного клiтинного та гуморального iмунiтету до EBV за нормально'' iмунноi вiдповiдi до iнших мiкроорганiзмiв i нормальних загальних показникiв iмунного статусу у пацiентiв з EBV-асоцшованим СХВ [62]. Ранiше ви-бiрковий дефiцит специфiчного клiтинного iмунiтету до HHV-6 у пащенпв iз HHV-6-асоцшованим СХВ виявили G.R. Krueger зi спiвавт. [48].

1снуе илька повщомлень про розвиток хронiчноi ре-активовано'' iнфекцii, викликано'' вiрусом Епштейна — Барр, з картиною СХВ у пащенпв з дефщитом IgG до нуклеарних антигенiв вiрусу за нормально'' продукци IgG до антигешв капсиду та загального пулу антитт, що вказуе на вибiрковий дефщит специфiчних антитiл до вiрусу [43, 71].

1мунозапальж ускладнення герпесвiрусних шфекщй при СХВ

Хронiчне iмунне запалення, як системне, так й штрацеребральне, е наслiдком реактивно'' вiдповiдi макрооргашзму у вiдповiдь на реактивовану вiрусну iнфекцiю. Вперше гiперпродукцiю прозапальних ци-токiнiв у кровi у вщповщь на реактивацiю HHV-6 у пащенпв з СХВ виявили S. Chapenko зi спiвавт. [17]. ri-перцитокiнемiя обумовлюе формування персистуючо'' гшертерми i нездужання протягом перших мюящв/ро-кiв хвороби. Однак з часом запальна реакцiя зазнае ви-снаження. Вщповщно до цього G. Broderick зi спiвавт. при вивченнi цитокшового балансу в церебросшналь-нiй рщиш у пацiентiв iз СХВ виявили ознаки при-

гшчення функцii Th1 i Th17 та посилення функцii Th2, що вiдповiдае патерну змiн при хрошчнш вiруснiй шфекцй. Вiдзначалася послаблена вщповщь з боку при-родних кшер!в на 1Л-12 та л!мфотоксин. Автори вказу-ють на поступову реоргашзацш цитоюнового балансу у пащентав 1з СХВ, що сприяе подальшому прогресуван-ню в1дчуття слабкостi (рис. 9) [12].

У раз! тривалого перебиу реактивовано!' герпесвь русно!' шфекцп в iмуноскомпрометованому органiзмi в умовах аберантного цитокшового балансу виника-ють передумови для розвитку автоiмунних ускладнень. Якщо вiдбуваеться переважна сенсибiлiзацiя до основного бтка мiелiну, з яким у герпесвiрусiв вщзначаеть-ся молекулярна м1м1кр1я, може розвинутися розшяний склероз, як показали D.V. Ablashi з1 спiвавт. у спещаль-но спланованому дослiдженнi [6]. М. Loebel з1 спiвавт. продемонстрували, що у пащентав !з СХВ вщзначають-ся також автоантитла до бета-адренергiчних рецепто-р1в та мускаринових холiнорецепторiв, наявнють яких може пояснити непереборну персистуючу м'язову слаб-к1сть, яка мае мюце у таких випадках [61].

Лкувальш втручання

Як i при власне СХВ, так i при под16ному розладi, асоцiйованому з герпесвiрусною iнфекцiею, доц1льним е мультидисциплiнарний шдхщ до кл1н1чного ведення пацiента. Накопичена доказова база ефективност спе-циф1чних против1русних хiмiопрепаратiв та адресних iмунотерапевтичних втручань.

Против1русн1 хМопрепарати. ациклов1р е неефек-тивним у лiкуваннi СХВ у людей, як показали S.E. Straus з1 ствавт. за результатами плацебо-контрольованого кл1н1чного дослiдження [91]. Це можна пояснити, ви-ходячи з того, що л1мфотропш герпесвiруси, з якими асоцiйований синдром хрошчно!' втоми, зазвичай не чутлив1 до ацикловiру, на в1дм1ну в1д альфа-герпесвь ру^в. Натомiсть A.M. Lerner з1 спiвавт. у подв1йному сл1пому плацебо-контрольованому рандомiзованому кл1н1чному дослiдженнi показали покращення загаль-ного стану, зменшення епiзодiв синусово!' тахiкардii i нормалiзацiю рухово!' активностi ст1нок серця у паць ентiв !з СХВ, асоцiйованим з EBV, як1 протягом шести мюящв приймали валацикловiр у доз1 14,3 мг/кг кож-н1 ш1сть годин. Паралельно вщзначалося зниження концентрацii IgM до VCA EBV у сироватщ кров1 [54]. T.A. Henderson ^в1в результати невеликого ретроспективного аналiзу, що охоплював 15 пацiентiв !з верифь кованим дiагнозом СХВ. Валацикловiр був ефективний щодо зменшення прояв1в слабкостi в 93 % випадыв. Клiнiчне покращення корелювало з пдвищенням юль-кост1 природних кiлерiв у кров1 i зниженням р1вня си-роваткового титру специфiчних антитiл до HHV-6 [42]. Т. Watt з1 спiвавт. продемонстрували користь в1д тривалого застосування валганцикловiру в доз1 900 мг на день per os шсля курсу шдукцшно!' терапii в доз1 1800 мг/добу протягом 3 тижшв при СХВ, асоцшованому з реактиво-ваними EBV- i HHV-6-iнфекцiями (n = 61) [98]. Рашше ефективнiсть шестимiсячного перорального курсу вал-ганцикловiру в аналогiчнiй доз1 при EBV-iндукованому

СХВ встaновили A.M. Kogelnik зi спiвaвт. в пiлотномy клiнiчномy дослiдженнi. Aвтоpи повщомили пpо ro^a-щення з боку пpоявiв слaбкостi i втомлювaностi в 75 % випaдкiв, яке вiдзнaчaлося пapaлельно зi зниженням сиpовaтковиx титpiв специфiчниx aнтитiл до EBV [46]. J.G. Montoya зi спiвaвт. нещодaвно пpовели pa^n^i-зовaне подвшне слiпе плaцебо-контpольовaне клiнiчне дослiдження ефективност пеpоpaльного кypсy вaлгaн-цикловipy ^отитом б мiсяцiв пpи СХВ, aсоцiйовaномy з EBV- i HHV-б-iнфекцiями. Лiкyвaння пpизводило до клiнiчного покpaщення вже чеpез 3 мiсяцi вiд почaт-ку пpийомy пpотивipyсного xiмiопpепapaтy, щичому ефект збеpiгaвся i/aбо поглиблювaвся чеpез 9 мiсяцiв вiд моменту почaткy теpaпiï. Пapaлельно вiдбyвaло-ся зниження кшькосп моноцитiв, пiдвищення вмiстy нейтрофшв i фоpмyвaння цитокшового пpофiлю Th1-типу в кpовi [72]. Hещодaвно G. Gottschalk зi спiвaвт. у контpольовaномy клiнiчномy дослiдженнi встaнови-ли усунення симптомiв aбо покpaщення CTa^ в 70 % випaдкiв у пaцieнтiв з тяжким СХВ HHV-6-етiологiï (n = б5) внaслiдок тpивaлого зaстосyвaння цидофовipy в дозi 5 мг/кг мaси тiлa внyтpiшньовенно (в/в) кpaплинно 1 paз нa 2 тижш [37].

Альфa-iнтepфepoни. I.J. Russell iз спiвaвт. в плa-цебо-контpольовaномy paндомiзовaномy клiнiчномy дослiдженнi зa yчaстю 124 пaцieнтiв з фiбpомiaлгieю покaзaли коpисть вiд зaстосyвaння низькодозово1 суб-лiнгвaльноï iмyнотеpaпiï aльфa-iнтеpфеpоном в дозi 15—150 МО, пpичомy клiнiчний ефект був aсоцiйовa-ний зi зниженням ылькоста Т-лiмфоцитiв з фенотипом HLA-DR+CD4+ у кpовi [82].

В шшому плaцебо-контpольовaномy paндомiзовa-ному клiнiчномy дослщженш зa yчaстю 28 пaцieнтiв I.J. Russell iз спiвaвт. покaзaли зниження piвня paнковоï скyтостi i полшшення фiзичниx фyнкцiй пiсля пpове-дення б-тижневого кypсy сyблiнгвaльноï iмyнотеpaпiï aльфa-iнтеpфеpоном людини в добовiй дозi 50 МО щи фiбpомiaлгiï/cХВ [81].

D.M. See, J.G. Tilles у подвшному слшому плaце-бо-контpольовaномy paндомiзовaномy клМчному до-слiдженнi зa yчaстю 30 пaцieнтiв з тяжким СХВ домо-глися вiдновлення якостi життя в шд1руш пaцieнтiв з iзольовaним дефщитом пpиpодниx кiлеpiв пiд впливом системно!' iнтеpфеpонотеpaпiï [88].

M.G. Brook зi спiвaвт. тaкож виявили коpисть вщ зaстосyвaння системно! iнтеpфеpонотеpaпiï пpи СХВ у людей в невеликому контpольовaномy ктшчному до-слiдженнi [13].

В шшому контpольовaномy клiнiчномy дослi-дженш D. Maltsev зi спiвaвт. покaзaли ефективнiсть комбiновaноï теpaпiï вaлaцикловipом (3 г/добу) i pекомбiнaнтним aльфa2b-iнтеpфеpоном людини (3 млн МО внyтpiшньом'язово чеpез день) пpи xpо-нiчнiй pеaктивовaнiй EBV-iнфекцiï з пpоявaми, що ^ra^Kr^ СХВ [б5].

Тpaнcфep-фaктop. I. Hana зi спiвaвт. покaзaли ефек-тивнють тpaнсфеp-фaктоpa у лiкyвaннi СХВ, aсоцiйовa-ного з EBV- i CMV-iнфекцiями, у пaцieнтiв з ознaкaми клгтинного iмyнодефiцитy (n = 222) [40]. С. De Vinci зi

cпiвавт. продемонстрували користь вщ застосування трансфер-фактора при СХВ, асоцшованому з EBV- i HHV-6-шфекщями, у невеликому пiлотному клМчно-му дослщженш [22]. D.V. Ablashi зi cпiвавт. з уcпiхом ви-користали cпецифiчний анти-HHV-6 трансфер-фактор у 2 пащенпв iз СХВ [7].

1муноглобулшотерашя. A. Lloyd зi cпiвавт. у подвш-ному cлiпому плацебо-контрольованому равдомзова-ному клiнiчному доcлiдженнi за участю 49 пацiентiв продемонстрували, що iмунотерапiя, яка включала 3 курси в/в iмуноглобулiну в дозi 2 г/кг/мю, призвела до суттевого покращення з боку cимптомiв СХВ в 43 % ви-падкiв порiвняно з 12 % випадив в груш плацебо [58]. K.S. Rowe зi cпiвавт. в подвiйному cлiпому плацебо-контрольованому равдо^зованому клiнiчному досль дженш за участю 71 пацiента показали користь вщ застосування середньодозово! в/в iмуноглобулiнотерапi! (1 г/кг/мic) протягом 6 мic. при cиндромi хрошчно! вто-ми [80]. 1снуе илька повщомлень про клiнiчнi випадки, в яких зазначаеться користь вiд застосування куршв ви-сокодозово! в/в iмуноглобулiнотерапi! при СХВ [2, 68].

U. Tirelli зi cпiвавт. в ретроспективному аналiзi 741 випадку СХВ порiвняли ефективнicть рiзних медика-ментiв щодо подолання вiдчуття cлабкоcтi i втомлю-ваноcтi, включаючи антивiруcнi хiмiопрепарати, в/в iмуноглобулiн, кортикостеро!ди та антидепресанти, показавши, що саме антивiруcнi хiмiопрепарати та в/в iмуноглобулiн виявилися найефективнiшими з-помiж iнших [93].

Ми продемонстрували ефектившсть потрiйно! тера-пй, що включала валацикловiр в дозi 3 г на добу, альфа-iнтерферон i cпецифiчний iмуноглобулiн при скроне-вш медiаннiй епiлепci!, аcоцiйованiй з реактивованою HHV-6-шфекщею, у невеликому контрольованому клМчному доcлiдженнi (n = 43) [3].

Ритуксимаб. 0. Fluge зi ствавт. у подвiйному сль пому плацебо-контрольованому равдомзованому кль нiчному доcлiдженнi за участю 30 пащенпв показали ефектившсть застосування ритуксимабу в дозi 500 мг на 1 м2 поверхш шкiри у пацiентiв iз СХВ. Результат пояснюеться протизапальною дiею препарату, а також здатнютю пригнiчувати репродукцш EBV та вироблен-ня автоантитл до адренергiчних рецепторiв шляхом до-сягнення В-клiтинно! деплеци (рис. 10) [31].

Однак результати контрольованого кшшчного дослщження N. Eaton зi сшвавт. вказують, що ритуксимаб призводить до вираженого пригшчення природних кiлерiв у пацiентiв iз СХВ, що може зумо-вити посилену репродукцш герпеcвiруciв у зв'язку з порушенням iмунного нагляду. Тому до призначення ритуксимабу у пащенпв iз СХВ, асоцшованим з гер-пеcвiруcною шфекщею, cлiд пiдходити з особливою обережшстю [25].

Висновки

Слiд розрiзняти власне СХВ вщ аналогiчного за клМчними проявами синдрому, зумовленого хрошч-ною реактивованою лiмфотропною герпеcвiруcною iнфекцiею. Оскшьки загальновизнанi нинi крите-

рИ дiагностики СХВ не дозволяють вiдрiзнити щ двi рiзнорiднi хвороби, нарiжним каменем дiагностики е iдентифiкацiя реактивованого герпесвiрусу за результатами ПЛР лейкоципв кровi (однак не сироватки кров^ або виявлення специфiчних антитiл до певних молекул вiрусу, асоцiйованих з реактиващею, в сиро-ватцi кровь

СХВ, асоцшований з герпесвiрусною шфекщею, мае двофазний переби iз переважанням потенцшно оборотних iмунозапальних проявiв у першi мiсяцi/ роки хвороби i розвитком прогностично несприятли-вого прогресуючого нейродегенеративного процесу за типом скроневого медiанного склерозу в пiзню фазу. Змша фаз зумовлюе трансформацiю кшшчних симп-томiв вiд суто iмунозапальних за типом гiпертермii, фарингiту, лiмфаденопатii, спленомегалп до нейроде-генеративних у виглядi змiни особистостi, рiзнорiдних нейропсихiатричних, когнiтивних, епiлептичних i ве-гетативних проявiв. На завершальному етапi прогре-сування скроневого медiанного склерозу розвиваеться рефрактерна скронева медiанна епiлепсiя ^або скро-нева форма деменцii.

1дентифшащя вiрусу в реактивованому станi е першим есенщальним компонентом дiагнозу СХВ, асоцшованого з герпесвiрусною iнфекцiею. Другий важливий компонент дiагностики — ощнка iмунного статусу та iдентифiкацiя на пiдставi отриманих даних iмунодефiцитноi' хвороби, що е причиною шдтриман-ня хрошчного реактивованого стану опортунiстично-го вiрусу в органiзмi людини внаслщок послаблення iмунного нагляду. Встановлено, що у таких пащенпв можуть бути як клп"инш, так i гуморальш iмунодефi-цити, що обГрунтовуе необхщшсть проведення адресно! iмунотерапii, зокрема iмуноглобулiнотерапil при хворобах гуморального iмунiтету, альфа-iнтерферо-нами i трансфер-фактором — при розладах клгган-ного iмунiтетy

Результати рандомiзованих контрольованих клiнiч-них дослщжень вказують на ефективнiсть валацикловь ру, валганцикловiру та цидофовiру у пащенпв iз СХВ, асоцiйованим з герпесвiрусною iнфекцiею. Видаеться оптимальною комбшована терапiя, що включае аци-кшчний аналог гуанозину для пригнiчення вiрусноi ак-тивностi та агент адресно! iмунотерапii для компенсацГх' причинно! iмунодефiцитно! хвороби. Украй важливою е рання дiагностика хвороби в iмунозапальну фазу ще до моменту клiнiчно! машфестацп нейродегенератив-них розладiв за типом скроневого медiанного склерозу, що е прогностично несприятливими.

Конфлжт iнтересiв. Автор заявляе про вщсутшсть конфлiкту штерешв при пiдготовцi дано! статтi.

Список л^ератури

1. Мальцев Д.В. Герпесвiруснi нейротфекщ людини. Кив: Центр учбовог лтератури. 2015. 468 с.

2. Мальцев Д.В. Реактивована HHV-7-iнфекцiя в ам'г iз за-гальним варiабельним iмунодефiцитом. Украгнський медичний часопис. 2013. № 3(95). С. 123-126.

3. Мальцев Д.В., Ka3MipuyK В.€. Ефективтсть npomuei-русного лжування при герпесвiруснiй нейрошфекци 3i скроневою епыепаею. Мiжнародний неврологiчний журнал. 2011. № 4(42). С. 21-28.

4. Мальцев Д.В., Климчук В.В. Випадок ятрогенного ас-пергшьозу ретробульбарног клтковини i лiмбiчного герпесвi-русного енцефалту у пащентки з дефщитом мiелопероксида-зи фагоцитiв. Украшський медичний часопис. 2011. № 1(81). С. 118-120.

5. Мальцев Д.В., Недопако Я.Я., Грицик В.Ф 3i ствавт. Скроневий медiанний склероз. Укратський неврологiчний журнал. 2015. № 4. С. 7-20.

6. Ablashi D.V., Eastman H.B, Owen C.B. et al. Frequent HHV-6 reactivation in multiple sclerosis (MS) and chronic fatigue syndrome (CFS) patients. J. Clin. Virol. 2000. Vol. 16(3). P. 179-191.

7. Ablashi D.V., Levine P.H., De Vinci C. et al. Use of anti HHV-6 transfer factor for the treatment of two patients with chronic fatigue syndrome (CFS). Two case reports. Biotherapy. 1996. Vol. 9(1—3). P. 81-86.

8. Agmon-Levin N, Zafrir Y, Kivity S. et al. Chronic fatigue syndrome and fibromyalgia following immunization with the hepatitis B vaccine: another angle of the 'autoimmune (auto-inflammatory) syndrome induced by adjuvants' (ASIA). Immunol. Res. 2014. Vol. 60(2-3). P. 376-383.

9. Aoki R, Kobayashi N, Suzuki G. et al. Human herpesvirus 6 and 7are biomarkers for fatigue, which distinguish between physiological fatigue and pathological fatigue. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016. Vol. 478(1). P. 424-430.

10. Barton J.C, Bertoli L.F., Barton J.C., Acton R.T. Fibromyalgia in 300 adult index patients with primary immunodeficiency. Clin. Exp. Rheumatol. 2017. Vol. 105(3). P. 68-73.

11. Benbadis S.R., Tatum W.O. 4th, Murtagh F.R., Vale F.L. MRI evidence of mesial temporal sclerosis in patients with psychogenic nonepileptic seizures. Neurology. 2000. Vol. 55(7). P. 10611062.

12. Broderick G, Fuite J., Kreitz A. et al. A formal analysis of cytokine networks in chronic fatigue syndrome. Brain. Behav. Immun. 2010. Vol. 24(7). P. 1209-1217.

13. Brook M.G., Bannister B.A., Weir W.R. Interferon-alpha therapy for patients with chronic fatigue syndrome. J. Infect. Dis. 1993. Vol. 168(3). P. 791-792.

14. Buchwald D, Cheney P.R., Peterson D.L. et al. A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders, and active human herpesvirus type 6 infection. Ann. Intern. Med. 1992. Vol. 116(2). P. 103-113.

15. Cabanas H, Muraki K, Eaton N. et al. Loss of Transient Receptor Potential Melastatin 3 ion channel function in natural killer cells from Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis patients. Mol. Med. 2018. Vol. 24(1). P. 44.

16. Caligiuri M, Murray C, Buchwald D. et al. Phenotypic and functional deficiency of natural killer cells in patients with chronic fatigue syndrome. J. Immunol. 1987. Vol. 139(10). P 3306-3313.

17. Chapenko S, Krumina A., Kozireva S. et al. Activation of human herpesviruses 6 and 7 in patients with chronic fatigue syndrome. J. Clin. Virol. 2006. Vol. 7(1). S47-S51.

18. Chapenko S, Krumina A., Logina I. et al. Association of active human herpesvirus-6, -7 and parvovirus b19 infection with clinical outcomes in patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Adv. Virol. 2012. Vol. 2012. P. 205085.

19. Cohn M., St-Laurent M., Barnett A, McAndrews M.P. Social inference deficits in temporal lobe epilepsy and lobectomy: risk factors and neural substrates. Soc. Cogn. Affect Neurosci. 2014. Jul 25[Epub ahead of print].

20. Daugherty S.A., Henry B.E, Peterson D.L. et al. Chronic fatigue syndrome in northern Nevada. Rev. Infect. Dis. 1991. Vol. 13(1). S39-44.

21. De Oliveira G.N., Kummer A., Salgado J.V. et al. Psychiatric disorders in temporal lobe epilepsy: an overview from a tertiary service in Brazil. Seizure. 2010. Vol. 19(8). P. 479-484.

22. De Vinci C, Levine P.H, Pizza G. et al. Lessons from a pilot study of transfer factor in chronic fatigue syndrome. Biotherapy. 1996. Vol. 9(1-3). P. 87-90.

23. Di Luca D, Zorzenon M, Mirandola P. et al. Human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 in chronic fatigue syndrome. J. Clin. Microbiol. 1995. Vol. 33(6). P. 1660-1661.

24. Donati D, Akhyani N, Fogdell-Hahn A. et al. Detection of human herpesvirus-6 in mesial temporal lobe epilepsy surgical brain resections. Neurology. 2003. Vol. 61(10). P. 1405-1411.

25. Eaton N, Cabanas H, Balinas C. et al. Rituximab impedes natural killer cell function in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic En -cephalomyelitis patients: A pilot in vitro investigation. BMC Pharmacol. Toxicol. 2018. Vol. 19(1). P. 12.

26. Eeg-Olofsson O, Bergstrom T., Andermann F. et al. Herpesvi-ral DNA in brain tissue from patients with temporal lobe epilepsy. Acta Neurol. Scand. 2004Mar. 109(3). P. 169-74.

27. Eriksen W. The spread of EBV to ectopic lymphoid aggregates may be the final common pathway in the pathogenesis of ME/CFS. Med. Hypotheses. 2017. Vol. 102. P. 8-15.

28. Esposito L, Drexler J.F., Braganza O. et al. Large-scale analysis of viral nucleic acid spectrum in temporal lobe epilepsy biopsies. Epilepsia. 2015. Vol. 56(2). P. 234-243.

29. Eymard D, Lebel F, Miller M, Turgeon F. Human herpesvirus 6 and chronic fatigue syndrome. Can. J. Infect. Dis. 1993. Vol. 4(4). P. 199-202.

30. Fleisher G, Starr S, Koven N. et al. A non-x-linkedsyndrome with susceptibility to severe Epstein-Barr virus infections. J. Pediatr. 1982. Vol. 100(5). P. 727-730.

31. Fluge 0, Bruland O, Risa K. et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome. A double-blind and placebo-controlled study. PLoS One. 2011. Vol. 6(10). P. e26358.

32. Fotheringham J., Akhyani N, Vortmeyer A. et al. Detection of active human herpesvirus-6 infection in the brain: correlation with polymerase chain reaction detection in cerebrospinal fluid. J. Infect. Dis. 2007. Vol. 195(3). P. 450-454.

33. Fotheringham J., Williams E.L., Akhyani N, Jacobson S. Human herpesvirus 6 (HHV-6) induces dysregulation of glutamate uptake and transporter expression in astrocytes. J. Neuroimmune Pharmacol. 2008. Vol. 3(2). P. 105-116.

34. García Pavón Osorio S., López, Tiro J.J., Gómez, Vera J. IgE deficiency: a forgotten disease? Rev. Alerg. Mex. 2009. Vol. 56(6). P. 192-197.

35. Giovagnoli A.R., Avanzini G. Learning and memory impairment in patients with temporal lobe epilepsy: relation to the presence, type, and location ofbrain lesion. Epilepsia. 1999. Vol. 40(7). P. 904-911.

36. Goldstein J.A. Fibromyalgia syndrome: a pain modulation disorder related to altered limbic function? Baillieres Clin. Rheumatol. 1994. Vol. 8(4). P. 777-800.

37. Gottschalk G., Barao I., Peterson D. Therapeutic potential of cidofovir (HPMPC, VISTIDE) for the treatment of HHV-6 and/or CMV infections in severely ill patients diagnosed with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis. HHV-6/7International Conference. Paris, 2013, Program Book. P. 57.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

38. Guenther S., Loebel M, Mooslechner A.A. et al. Frequent IgG subclass and mannose binding lectin deficiency in patients with chronic fatigue syndrome. Hum. Immunol. 2015. Vol. 76(10). P. 729-735.

39. Halpin P., Williams M.V., Klimas N.G. et al. Myalgic en-cephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and gulf war illness patients exhibit increased humoral responses to the herpesviruses-encoded dUTPase: Implications in disease pathophysiology. J. Med. Virol. 2017. Vol. 89(9). P. 1636-1645.

40. Hana I., Vrubel J., Pekarek J., Cech K. The influence of age on transfer factor treatment of cellular immunodeficiency, chronic fatigue syndrome and/or chronic viral infections. Biotherapy. 1996. Vol. 9(1-3). P. 91-95.

41. Harberts E, Yao K, Wohler J.E. et al. Human herpesvirus-6 entry into the central nervous system through the olfactory pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108(33). P. 13734-1379.

42. Henderson T.A. Valacyclovir treatment of chronic fatigue in adolescents. Adv. Mind. Body Med. 2014. Vol. 28(1). P. 4-14.

43. Henle W, Henle G, Andersson J. et al. Antibody responses to Epstein Barr virus-determined nuclear antigen (EBNA)-1 and EBNA-2 in acute and chronic Epstein-Barr virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. 1987. Vol.84. P. 570-574.

44. Karatas H, Gurer G, Pinar A. et al. Investigation of HSV-1, HSV-2, CMV, HHV-6 and HHV-8 DNA by real-time PCR in surgical resection materials of epilepsy patients with mesial temporal lobe sclerosis. J. Neurol. Sci. 2008. Vol. 264(1-2). P. 151-156.

45. Koelle D.M., Barcy S, Huang M.L. Markers of viral infection in monozygotic twins discordant for chronic fatigue syndrome. Clin. Infect. Dis. 2002. Vol. 35(5). P. 518-525.

46. Kogelnik A.M., Loomis K, Hoegh-Petersen M. et al. Use of valganciclovir in patients with elevated antibody titers against Human Herpesvirus-6 (HHV-6) and Epstein-Barr Virus (EBV) who were experiencing central nervous system dysfunction including long-standing fatigue. J. Clin. Virol. 2006. Vol. 37(1). S33-38.

47. Komaroff A.L., Geiger A.M., Wormsely S. IgG subclass deficiencies in chronic fatigue syndrome. Lancet. 1988. Vol. 1(8597). P. 1288-1289.

48. Krueger G.R., Koch B., Hoffmann A. et al. Dynamics of chronic active herpesvirus-6 infection in patients with chronic fatigue syndrome: data acquisition for computer modeling. In Vivo. 2001. Vol. 15(6). P. 461-465.

49. Krumina A.. Chapenko S., Kenina V. et al. The role of HHV-6 and HHV-7 infections in the development of fibromyalgia. J. Neurovirol. 2019. Jan 7[Epub ahead of print].

50. Lerner A.M., Ariza M.E., Williams M. et al. Antibody to Ep-stein-Barr virus deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase and deoxyribonucleotide polymerase in a chronic fatigue syndrome subset. PLoS One. 2012. Vol. 7(11). P. e47891.

51. Lerner A.M., Beqaj S.H., Deeter R..G., Fitzgerald J.T. IgM serum antibodies to Epstein-Barr virus are uniquely present in a subset of patients with the chronic fatigue syndrome. In Vivo. 2004. Vol. 18(2). P. 101-106.

52. Lerner A.M., Beqaj S.H., Deeter R..G., Fitzgerald J.T. IgM

serum antibodies to human cytomegalovirus nonstructural gene products p52 and CM2(UL44 and UL57) are uniquely present in a subset of patients with chronic fatigue syndrome. In Vivo. 2002. Vol. 16(3). P. 153-159.

53. Lerner A.M., Dworkin H.J., Sayyed T. et al. Prevalence of abnormal cardiac wall motion in the cardiomyopathy associated with incomplete multiplication of Epstein-Barr Virus and/or cytomegalovirus in patients with chronic fatigue syndrome. In Vivo. 2004. Vol. 18(4). p. 417-424.

54. Lerner A.M., Beqaj S.H., Deeter R.G., Fitzgerald J.T. Valacyclovir treatment in Epstein-Barr virus subset chronic fatigue syndrome: thirty-six months follow-up. In Vivo. 2007. Vol. 21(5). P. 707-713.

55. Li J.M, Huang C, Yan B. et al. HHV-7 in adults with drug-resistant epilepsy: a pathological role in hippocampal sclerosis? J. Clin. Virol. 2014. Vol. 61(3). P. 387-392.

56. Li J.M., Lei D, Peng F. et al. Detection of human herpes virus 6B in patients with mesial temporal lobe epilepsy in West China and the possible association with elevated NF-kB expression. Epilepsy Res. 2011. Vol. 94(1-2). P. 1-9.

57. Liimatainen S, Fallah M, Kharazmi E. et al. Interleukin-6 levels are increased in temporal lobe epilepsy but not in extra-temporal lobe epilepsy. J. Neurol. 2009. Vol. 256(5). P. 796-802.

58. Lloyd A., Hickie I., Wakefield D. et al. A double-blind, placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin therapy in patients with chronic fatigue syndrome. Am. J. Med. 1990. Vol. 89(5). P. 561568.

59. Lloyd A.R., Wakefield D., Boughton C.R.., Dwyer J.M. Immunological abnormalities in the chronic fatigue syndrome. Med. J. Aust. 1989. Vol. 151(3). P. 122-124.

60. Loebel M, Eckey M, Sotzny F. et al. Serological profiling of the EBV immune response in Chronic Fatigue Syndrome using a peptide microarray. PLoS One. 2017. Vol. 12(6). P. e0179124.

61. Loebel M., Grabowski P., Heidecke H. et al. Antibodies to P adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain. Behav. Immun. 2016. Vol. 52. P. 32-39.

62. Loebel M, Strohschein K, Giannini C. et al. Deficient EBV-specific B- and T-cell response in patients with chronic fatigue syndrome. PLoS One. 2014. Vol. 9(1). P. e85387.

63. Maes M., Coucke F., Leunis J.C. Normalization of the increased translocation of endotoxin from gram negative entero-bacteria (leaky gut) is accompanied by a remission of chronic fatigue syndrome. Neuro Endocrinol. Lett. 2007. Vol. 28(6). P. 739744.

64. Maher K.J., Klimas N.G., Fletcher M.A. Chronic fatigue syndrome is associated with diminished intracellular perforin. Clin. Exp. Immunol. 2005. Vol. 142(3). P. 505-511.

65. Maltsev D.V. The effectiveness of combined antiviral therapy in chronic mononucleosis caused by Epstein-Barr virus. European EBV meeting. Karolinska Institutet. Stockholm. 2015. P. 33.

66. Marshall G.S., Gesser R.M., Yamanishi K, Starr S.E. et al. Chronic fatigue in children: clinical features, Epstein-Barr virus and human herpesvirus 6 serology and long term follow-up. Pediatr. Infect. Dis. J. 1991. Vol. 10(4). P. 287-290.

67. Masuda A., Nakayama T, Yamanaka T. et al. The prognosis after multidisciplinary treatment for patients with postinfectious chronic

fatigue syndrome and noninfectious chronic fatigue syndrome. J. Be-hav. Med. 2002. Vol. 25(5). P. 487-497.

68. McGhee S.A., Kaska B., Liebhaber M., Stiehm E.R. Persistent parvovirus-associated chronic fatigue treated with high dose intravenous immunoglobulin. Pediatr. Infect. Dis. J. 2005. Vol. 24(3). P. 272-274.

69. Meeuwsen S., Bsibsi M., Persoon-Deen C., Ravid R., van Noort J.M. Cultured human adult microglia from different donors display stable cytokine, chemokine and growth factor gene profiles but respond differently to a pro-inflammatory stimulus. Neuroimmuno-modulation. 2005. Vol. 12(4). P. 235-245.

70. Meeuwsen S., Persoon-Deen C, Bsibsi M. et al. Modulation of the cytokine network in human adult astrocytes by human herpesvirus-6A. J. Neuroimmunol. 2005. Vol. 164(1-2). P. 37-47.

71. Miller G, Grogan E., Rowe D. et al. Selective lack of antibody to a component of Epstein-Barr nuclear antigen in patients with chronic active Epstein-Barr virus infection. J. Infect. Dis. 1987. Vol. 156. P. 26-35.

72. Montoya J.G., KogelnikA.M., Bhangoo M. et al. Randomized clinical trial to evaluate the efficacy and safety of valganciclovir in a subset ofpatients with chronic fatigue syndrome. J. Med. Virol. 2013. Vol. 85(12). P. 2101-9.

73. Natelson B.H., Ye N., Moul D.E. et al. High titers of anti-Epstein-Barr virus DNA polymerase are found in patients with severe fatiguing illness. J. Med. Virol. 1994. Vol. 42(1). P. 42-46.

74. Nicolson G.L., Gan R., Haier J. et al. Multiple co-infections (Mycoplasma, Chlamydia, human herpes virus-6) in blood of chronic fatigue syndrome patients: association with signs and symptoms. APMIS. 2003. Vol. 111(5). P. 557-566.

75. Niehusmann P., Mittelstaedt T., Bien C.G. et al. Presence of human herpes virus 6 DNA exclusively in temporal lobe epilepsy brain tissue of patients with history of encephalitis. Epilepsia. 2010. Vol. 51(12). P. 2478-2483.

76. Pate M.B., Smith J.K., Chi D.S., Krishnaswamy G. Regulation and dysregulation of immunoglobulin E: a molecular and clinical perspective. Clin. Mol. Allergy. 2010. Vol. 8. P. 3.

77. Patnaik M., Komaroff A.L, Conley E. et al. Prevalence of IgM antibodies to human herpesvirus 6 early antigen (p41/38) in patients with chronic fatigue syndrome. J. Infect. Dis. 1995. Vol. 172(5). P. 1364-1367.

78. Rasa S., Nora-Krukle Z, Henning N. et al. Chronic viral infections in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/ CFS). J. Transl. Med. 2018. Vol. 16(1). P. 268.

79. Read R., Spickett G., Harvey J. et al. IgG1 subclass deficiency in patients with chronic fatigue syndrome. Lancet. 1988. Vol. 1(8579). P. 241-242.

80. Rowe K.S. Double-blind randomized controlled trial to assess the efficacy of intravenous gammaglobulin for the management of chronic fatigue syndrome in adolescents. J. Psychiatr. Res. 1997. Vol. 31(1). P. 133-147.

81. Russell I.J., Michalek J.E., Kang Y.K., Richards A.B. Reduction of morning stiffness and improvement in physical function in fibromyalgia syndrome patients treated sublingually with low doses of human interferon-alpha. J. Interferon Cytokine Res. 1999. Vol. 19(8). P. 961-968.

82. Russell I.J., Vipraio G.A., Michalek J.E. et al. Lymphocyte markers and natural killer cell activity in fibromyalgia syndrome: effects of low-dose, sublingual use of human interferon-alpha. J. Interferon Cytokine Res. 1999. Vol. 19(8). P. 969-978.

83. Sairenji T., Yamanishi K., Tachibana Y. et al. Antibody responses to Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 in patients with chronic fatigue syndrome. Intervirology. 1995. Vol. 38(5). P. 269-273.

84. San-Juan D., Mayorga A.P., Calcáneo Jde D. et al. Periodic epileptiform discharges in mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Seizure. 2013. Vol. 22(9). P. 735742.

85. Sazgar M, Carlen P.L., Wennberg R. et al. Panic attack semiology in right temporal lobe epilepsy. Epileptic. Disord. 2003. Vol. 5(2). P. 93-100.

86. Schlitt M., Bucher A.P, Quindlen E.A. et al. Nonfulminant herpes simplex encephalitis as a cause for mesial temporal sclerosis. Med. Hypotheses. 1990. Vol. 33(3). P. 177-179.

87. See D.M., Khemka P., Sahl L. et al. The role of natural killer cells in viral infections. Scand. J. Immunol. 1997. Vol. 46(3). P. 217224.

88. See D.M., Tilles J.G. Alpha-Interferon treatment of patients with chronic fatigue syndrome. Immunol. Invest. 1996. Vol. 25(1-2). P. 153-164.

89. Singh R.K., Glynn S.M., Garton H.J. et al. Hallucinations and reversed cerebral dominance in mesial temporal sclerosis. Pediatr. Neurol. 2011. Vol. 45(2). P. 121-124.

90. Smith J.K., Krishnaswamy G.H., Dykes R., et al. Clinical manifestations of IgE hypogammaglobulinemia. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1997. Vol. 78(3). P. 313-318.

91. Straus S.E., Dale J.K., Tobi M. et al. Acyclovir treatment of the chronic fatigue syndrome. Lack of efficacy in a placebo-controlled trial. N. Engl. J. Med. 1988. Vol. 319(26). P. 16921698.

92. Taylor D.C. Factors influencing the occurrence of schizophrenia-like psychosis in patients with temporal lobe epilepsy. Psychol. Med. 1975. Vol. 5(3). P. 249-254.

93. Tirelli U., Lleshi A., Berretta M. et al. Treatment of 741 Italian patients with chronic fatigue syndrome. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013. Vol. 17(21). P. 2847-2852.

94. Uesugi H., Shimizu H., Maehara T. et al. Presence of human herpesvirus 6 and herpes simplex virus detected by poly-merase chain reaction in surgical tissue from temporal lobe epileptic patients. Psychiatry Clin. Neurosci. 2000. Vol. 54(5). P. 589-593.

95. Van Elst L.T., Woermann F.G., Lemieux L. et al. Affective aggression in patients with temporal lobe epilepsy: a quantitative MRI study ofthe amygdale. Brain. 2000. Vol. 123(Pt. 2). P. 234-243.

96. Wakefield D., Lloyd A., Brockman A. Immunoglobulin subclass abnormalities in patients with chronic fatigue syndrome. Pediatr. Infect. Dis. J. 1990. Vol. 9(8). S. 50-53.

97. Wakefield D., Lloyd A., Dwyer J. 3i cnieaem. Human herpesvirus 6 and myalgic encephalomyelitis. Lancet. 1988. Vol. 1(8593). P. 1059.

98. Watt T., Oberfoell S., Balise R. et al. Response to valgan-ciclovir in chronic fatigue syndrome patients with human herpesvirus 6 and Epstein-Barr virus IgG antibody titers. J. Med. Virol. 2012. Vol. 84(12). P. 1967-1974.

99. Yalcin S., Kuratsune H., Yamaguchi K. et al. Prevalence of human herpesvirus 6 variants A and B in patients with chronic fatigue syndrome. Microbiol. Immunol. 1994. Vol. 38(7). P. 587-590.

OTpuMaHO 28.03.2019 ■

Мальцев Д.В.

Институт экспериментальной и клинической медицины НМУ имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Синдром хронической усталости, ассоциированный с герпесвирусными инфекциями

Резюме. Синдром хронической усталости (СХУ) является важной медико-социальной проблемой, учитывая существенное влияние на качество жизни и инвалидность в современной человеческой популяции. Следует различать собственно СХУ и аналогичный по клиническим проявлениям синдром, обусловленный хронической реактивированной лимфотропной герпесвирусной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна — Барр, вирусом герпеса 6-го и 7-го типа и реже — цитомегаловирусом. Вирусассоциированная болезнь имеет двухфазное течение с преобладанием иммуновоспали-тельных расстройств в течение первых месяцев/лет и развитием нейродегенерации по типу височного медианного склероза в дальнейшем. Поскольку общепризнанные ныне критерии диагностики СХУ, предложенные Centers for Disease Control and Prevention, не позволяют отличить эти две разнородные болезни, краеугольным камнем диагностики является идентификация реактивированного герпесвируса по результатам полимеразной цепной реакции лейкоцитов крови (однако не сыворотки крови) или выявления специфических

антител к определенным молекулам вируса, ассоциированных с реактивацией. Второй важный компонент диагностики — оценка иммунного статуса и идентификация на основании полученных данных иммунодефицитной болезни, которая является причиной поддержания хронического реактивированного состояния оппортунистического вируса в организме человека вследствие ослабления иммунного надзора. Согласно результатам контролируемых клинических исследований, при СХУ, ассоциированном с герпесвирус-ной инфекцией, оптимальной является комбинированная терапия, включающая ациклический аналог гуанозина для подавления вирусной активности и агент адресной иммунотерапии для компенсации причинной иммунодефицитной болезни. Данный обзор посвящен всестороннему освещению накопленной до сегодняшнего дня доказательной базы по этиологии, патогенезу, диагностике и лечению СХУ, ассоциированного с герпевирусными инфекциями. Ключевые слова: синдром хронической усталости; герпес-вирусы; иммунодефицитная болезнь; обзор

D.V. Maltsev

Institute of Experimental and Clinical Medicine, Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine Chronic fatigue syndrome associated with herpesvirus infections

Abstract. Chronic fatigue syndrome (CFS) is an important medical and social problem in view of the great influence on the quality of life and disability in the modern human population. It is necessary to distinguish the actual CFS from the syndrome with similar clinical manifestations caused by chronic reactivated lymphotropic herpesvirus infection induced by Epstein-Barr virus, human herpes-virus-6, -7 and, more rarely, cytomegalovirus. The virus-associated disease has a biphasic course with predominance of immune-inflammatory disorders in the first months/years and the development of neurodegeneration by type of mesial temporal sclerosis later on. Since the currently recognized criteria for the diagnosis of CFS suggested by the Centers for Disease Control and Prevention do not allow us to distinguish these two heterogeneous diseases, the identification of reactivated herpesvirus according to the results of the polymerase chain reaction of blood leukocytes (but not blood serum) or the detection of specific antibodies to certain virus mo-

lecules associated with reactivation is the cornerstone of the diagnosis. Another important component of the diagnosis is evaluating the immune status and identifying, based on these findings, the immunodeficiency disease, which is the reason for maintaining the chronic reactivated state of the opportunistic virus in the human body due to the decreasing immune surveillance. According to the results of controlled clinical studies in CFS associated with herpes-virus infection, the combination therapy, which includes the acyclic analogue of guanosine for suppressing viral activity and the agent of targeted immunotherapy to compensate for the causative immunodeficiency, is optimal. This review deals with the comprehensive coverage of the evidence base accumulated up to now with respect to the etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment of CFS associated with herpesvirus infections.

Keywords: chronic fatigue syndrome; herpesviruses; immunodeficiency disease; review

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.