CC BY
30
УДК 616-022.7:578.825.11]-06:616-009.24]-092 МАЛЬЦЕВ A.B., КАЗМ1РЧУК B.C.
1нститут¡мунологИ та алергологИ Национального медичного унверситету ¡менО.О. Богомольця, м. Ки!в
ЕФЕКТИВНЮТЬ nPOTMBiPYCHOrO AiKYBAHHß
■ ■ w w ■ ■ ■■
ПРИ ГЕРПЕСВ1Р0СН1И HЕИPOiHФЕKЦil 3i CKPOHЕBOЮ ЕПiAЕПCieЮ
Резюме. До^джувана груш складалася iз 60 пацieнmiв вком вiд 16 до 60рошв, яш страждали вiд вери-фжованог скроневог епыепси, асоцшованогз герпесвiрусною нейротфекщею, з ознакамирефрактерностi до протисудомних лтв. Апробоване лкування забезпечуе пригшчення або навть усунення репродуктивног актив-ностi герпесвiрусiв у тканиш ЦНС у 68% випадшв, причому тератя е ефективншою ура.п НБУ-1-, ЕВУ-, ННУ-7-нейротфекцш i демонструе дещо нижчу, однак достатню ефектившсть при ННУ-6-нейротфекцн. В 76 % випадшв досягаеться покращення показнишв iмунорезистентностi оргашзму, зокрема низки тди-каторiв клтинног ланки природженого iмунiтету, а також кiлькостi цитотоксичних Т-клтин у кровi та сироватковог концентрацн ^0. При цьому вiдзначаeться вiрогiдне зменшення тяжкостi епшептичного синдрому у 71 %, а покращення ЕЕГ-картини — у 74 % випадшв, що позитивно впливае на яшсть життя пацieнтiв i дiапазон Их сощальноИ адаптацн.
Ключовi слова: скронева епыепая, герпесвiрусu, противiрусне лкування.
Вступ
Останшм часом у низщ експериментальних i кль шчних дослщжень переконливо продемонстрована етюлопчна роль Bipycy герпесу 6-го типу (HHV-6) та деяких шших герпесвiрусiв у розвитку скронево! медь анно! етлепси в людей. Зокрема, серiя робгг присвячена щентифжащ! ДНК або антигешв HHV-6 у бюптатах головного мозку з дшянок епшептичних вогнищ, результата яких свщчать про тюну асощащю м1ж темпоральною епшепиею i хрошчною HHV-6-нейрошфекщею. Про це йдеться в повщомленнях, виконаних трупами дослщ-ниюв пщ керiвництвом V. Sanders (1997) [11], H. Uesugi (2000) [12], D. Donati (2003) [4], J. Fotheringham (2007) [5] i H. Karatas (2008) [6]. У подальшому з'явилися до-слщження, присвяченi вивченню механiзмiв розвитку скроневого епшептичного синдрому у разi персистенцй' HHV-6 в медiанних вщдшах темпоральних часток. Так, S. Meeuwsen зi спiвавт. [9] у дослщженнях на клiтинних культурах уперше продемонстрували потенцiйний ме-ханiзм епiлептогенезу при HHV-6-нейрошфекщ!, що полягае в шдукщ! посиленого синтезу глiальних про-запальних цитокiнiв з проконвульсивними ефектами i пов'язанш з цим патологiчнiй змш чутливостi нейронiв i астроцитiв до активуючих i гальмiвних стимулiв [8, 9]. Щ данi узгоджуються з теорiею змiненого мiкрооточення, яка була запропонована ранше для пояснення феномену епшептогенезу. В подальшому J. Fotheringham зi спiвавт.
[12] у дослщженнях за участю людей виявили опосеред-коване вiрусом критичне зниження експреси астроци-тарного глутаматного траспортеру ЕААТ2, що дозволило вважати механiзм глутаматерпчно! ексайтотоксичностi провiдним у патогенезi скронево! медiанноi' епiлепсii, пов'язано! з ННУ-6 [11]. Нещодавно J.M. Li зi спiвавт. у клiнiчному дослiдженнi описали асоцшовану з HHV-6 аномально пщвищену експресiю прозапального посеред-ника нуклеарного фактора кВ у глiальних клггинах темпоральних часток головного мозку хворих зi скроневою медiанною епшепаею [7], що узгоджуеться з результатами експериментальних робгт щодо ролi запально! реакци в патогенезi хвороби [9].
Щ вiдкриття можна використати для обГрунтування iнiцiацii спецiальних дослщжень, присвячених вивченню ефективност противiрусного лiкування при тих формах темпорально! епiлепсii, що асоцшоваш з герпесвiрусною нейроiнфекцieю. 6 пщстави вважати, що за допомогою тако! терапи можна досягнути полшшення контролю за епiлептичними припадками за рахунок пригнiчення вiрусноi' репродукци i зменшення пов'язаних з нею локально! запально! реакци та глутаматерпчно! ексайто-токсичностi в медiанних вщдшах темпоральних часток головного мозку. Це допомогло б покращити якiсть життя хворих шляхом зниження тяжкост епшептичного синдрому, а також зменшити потребу у протисудомних медикаментах, а в низщ випадюв — вщмовитися вщ нейрохiрургiчних втручань, якi показанi пащентам з
рефрактерними формами хвороби. Справд^ розробка альтернативних методiв лiкування особливо важлива для пащентш з рефрактерними епшеп^ми, при яких рекомендовав антиконвульсанти не забезпечують належного проф1лактичного ефекту, через що у них зазвичай швидко розвиваються ознаки iнвалiдностi.
У лжуванш гострих форм EBV-, HHV-6- та HHV-7-нейроiнфекцiй, що проявляються як енцефалгг, застосо-вують ациклiчний аналог ганцикловiр у дозi 5 мг/кг, який характеризуется високою токсичнiстю та потребою у щоденних внутрiшньовенних iнфузiях [3]. Останнi повь домлення щодо ефективностi перорального препарату ва-лацикловiру (валiнового ефiру ацикловiру) у високш дозi (3 г/добу) вiдкривають шлях до покращення безпечностi i комплайенсу противiрусно! терапй' [10]. Доцiльнiсть за-стосування препаратiв iмуноглобулiнiв та а-штерферошв продемонстрована в низцi невеликих дослщжень. Однак досi не з'ясовано, наскшьки ефективним виявиться про-тивiрусне лжування, розроблене для усунення гостро! реактивовано! шфекци, досягнення контролю за вiрусом при хронiчнiй нейрошфекц!!, коли вщзначаеться тривала персистенц1я патогену в глiальних клiтинах глибинних вiддiлiв скроневих часток. Також невщома ефективнiсть подiбного лiкування щодо купiрування асоцiйованого з герпесвiрусною нейроiнфекцiею епiлептичного синдрому, особливо у пащенпв iз тривалим анамнезом хвороби, у яких наявний феномен епшептизаци мозку.
Мета дослщження: оцшити ефективнiсть противiрус-ного лiкування за допомогою валацикловiру, препаратiв специфiчних iмуноглобулiнiв та рекомбiнантного аль-фа2-iнтерферону при скроневш епшепси, асоцiйованiй з герпесвiрусними iнфекцiями, викликаними вiрусами герпесу 1, 4, 6, 7-го титв.
Матер1али i методи досодження
Для досягнення поставлено! мети нами у перюд з 2009 до 2011 року набрано дослщжувану групу (ДГ), що склада-лася з 60 пащенлв вiком вiд 16 до 60 роюв, якi страждали вiд верифжовано! скронево! епшепси з ознаками реф-рактерностi до протисудомних лiкiв. У середньому хворi змiнили 4—5 рiзних антиконвульсантiв протягом анамнезу хвороби без досягнення належного контролю за епшеп-тичними пароксизмами. На момент включення до ДГ 11 (29 %) пащентав приймали вальпроати, по 9 (24 %) — карбамазешн i топiрамат, 8 (21 %) — ламотриджин, 3 (8 %) — бензонал i 1 (3 %) — фенобарбитал. 8 (21 %) хворих були змушенi вдаватися до комбшовано! протисудомно! терапй', що, однак, також не забезпечувала належного клшчного ефекту. 5 (13 %) хворих ДГ останшм часом зовам не приймали протисудомних лiкiв, аргументуючи це вiдсутнiстю вщчутно! користi вщ !х застосування.
У всiх цих хворих за допомогою полiмеразно! ланцю-гово! реакци (ПЛР) сироватки кровi або лiквору, а також на пiдставi даних порiвняльних серологiчних дослщжень (аномальне сшввщношення концентрацiй сироваткових i лiкворних антит1л) була виявлена герпесвiрусна нейро-iнфекцiя (рис. 1).
Етюлопчна дiагностика проводилася на пiдставi результапв кшьюсно! ПЛР iз використанням видо-
специфiчних праймерiв до HSV-1, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7 (реактиви i обладнання фiрми «ДНК-технолопя», м. Москва, Роая) або за спiввiдношенням концентрацш специфiчних IgG у сироватцi кровi i лiкворi (реактиви «Вектор-Бест», м. Новосибiрськ, Росiйська Федерацiя). KpiM того, вивчали репродуктивну активнiсть герпесвь pyciB у слинних залозах за рахунок кшьюсно! ПЛР слини для ощнки стану вiрусу у зонi первинного афекту.
HHV-6-нейрошфекцт виявлено у 22 хворих ДГ (58 % випадюв), причому у 12 (32 %) з цих пащенлв вщзнача-лася герпесвiрусна мiкст-iнфекцiя, переважно HHV-6 + EBV (11 (29 %) хворих). EBV-нейрошфекщю верифжо-вано у 16 (42 %) пащенлв ДГ, здебшьшого у складi мжст-iнфекцiй з HHV-6. HHV-7-нейроiнфекцiя була у 7 (18 %) хворих, переважно як моношфекщя (рис. 2). Лише у 3 (8 %) пащенпв вщзначалася HSV-1-нейрошфекщя в моноформi. Це були хвор^ якi в гострому перiодi перенесли скроневий частковий некротично-геморапчний енцефалгг (рис. 3).
Iмунологiчне обстеження включало визначення показниюв загального анал!зу кровi з пщрахунком лей-коцитарно! формули; оцiнку фагоцитарно! активностi нейтрофшв у латекс-тестi з визначенням величини по-казника фагоцитозу (N = 60—80 %), фагоцитарного числа (N = 5—10 ум.од.), кшькост активних фагоцитав (N = = 1,6—5,0 х 109/л) i фагоцитарно! емност кровi (N = 12,5— 25,0 у. о.); вивчення кшьюсних показникiв субпопуляцш-ного складу лiмфоцитiв кровi — CD3+ (N = 0,95—2,10 х х 109/л), CD3+CD4+ (N = 0,58-1,34 х 109/л), CD3+CD8+ (N = 0,37-0,97 х 109/л), CD3CD16+CD56+ (N = = 0,20-0,37 х 109/л), CD3-CD19+-клiтин (N = 0,11-0,38 х х 109/л) — методом непрямо! iмунофлуоресценцi! за допомогою мiчених моноклональних антитiл до CD-маркерiв (реактиви фiрми Beckman Coulter, CШA) та пiдрахунком результатiв на проточному цитофлуориметрi Epics XL; вимiрювання концентрацп iмуноглобулiнiв класiв М (N = 0,8-1,6 г/л), G (N = 6,0-15,0 г/л), А (N = 1,252,50 г/л) методом просто! радiальноl iмунодифузil за Манчш та Е (N = 30-100 МО/мл) шляхом iмунофермент-ного анал!зу ^рма «Вектор-Бест», РФ) у сироватцi кровi (рис. 4). Всi цi дослщження виконувалися в лаборатори iмунодiагностики 1нституту Гмунологп та алергологi! Нащонального медичного ушверситету iменi О.О. Бого-мольця МОЗ Укра!ни.
Ус пацieнти проходили чотири !мунолопчних обстеження з штервалом принаймнi в один мюяць, тому оста-точний висновок щодо !мунного статусу дослщжуваних пацieнтiв здшснено на пiдставi аналiзу сер!! !мунолопчних дослiджень, виконаних у динамiцi спостереження. Завдя-ки попереднiй ощнщ !мунного статусу встановлено, що у 16 хворих наявний первинний Тмунодефщит (5 випадюв загального варiабельного iмунодефiциту, 2 — APECED, 2 — синдрому Джоба, 2 — амейно! доброяюсно! ней-тропени, 2 — селективного дефщиту IgM, 1 — синдрому Вюкотта — Олдрича, 1 — дефщиту мieлопероксидази фагоцитiв, 1 — синдром Швахмана). 1ншГ 22 пащенти страждали вщ вторинних iмунодефiцитiв, обумовлених спшьною дiею нейрогенних механiзмiв, антиконвуль-сантiв i герпесвiрусних агентiв, як це продемонстровано
Рисунок 1. Схема дослдження
в нашш попереднiй po6oTi [1], причому здебшьшого вщ-значалася недостатнiсть клиинно! ланки природженого iMyHiTeTy.
Критерп включення пащента у долдження:
1) наявнють скронево! медiанноi' епiлепсii з ознаками рефрактерност до рекомендованих антиконвyльсантiв;
2) верифжована герпесвiрyсна нейроiнфекцiя (данi ПЛР сироватки кров^лжвору або порiвняльних сероло-гiчних дослiджень);
3) вiк вщ 16 до 60 рокiв;
4) добровшьна згода пацieнта на участь у дослщженш;
5) незадiянiсть пащента в iнших дослщженнях. Критерп виключення na^ieHmie i3 долдження:
1) вщсутнють верифжовано! reрпесвiрyсноi' нейро-iнфекцii;
2) недотримання протоколу дослщження пацiентом;
■ HSV
□ EBV
■ EBV + HHV-6
□ HHV-6
□ HHV-7
lншi BapiaHTM
Рисунок 2. Питома вага нейро1нфекц1й, викликаних р1зними видами repnecBipyciB, у хворих ДГ (n = 38)
Рисунок3. МРТголовного мозку хвороiБ17 рокв, 1з загальним вар'абельним 1мунодеф1цитом, яка перенесла в ранньому дитинствi гострий скроневий HSV-1-енцефалiт i на момент дослiдження страждала вщ хрон!чноУ форми ц!еУ ¡нфекцИ
Рисунок4. Протокол проточноi'цитометрп хвороi Г., 28 роюв, ¡з синдромом APECED (продемонстровано дефщит цитотоксичних Т-л'шфоцит'т, або CD4+CD8+-клiтин), яка страждае вд скроневоУ еп'шепсп, асоцшованоУз HHV-7-нейроiнфекцiею
3) розвиток no6i4Hrn реакцш на застосовуваш медикамента, що унеможливлюють подальшу участь пащента у дослщженш;
4) заява пащента про вихщ i3 дослщження на будь-якому етат.
Пащентам ДГ на rai антиконвульсивно! терапii, що була призначена ранше лiкарями спецiалiзованих закла-дiв i не призводила до досягнення належного контролю за епшептичними припадками, призначено противiрусне лiкування за розробленою схемою:
— валацикловiр per os у дозi 3 г/добу протягом перших 2 мюящв, пойм у дозi 1 г/добу ще протягом 2 мiс.;
— препарат рекомбшантного людського альфа2-штер-ферону в дозi 1 млн МО в/м 1 раз на 2 доби двома курсами по 15 ш'екщй з штервалом в 1 мю., зважаючи на данi щодо перiодiв шдуковано1 рефрактерностi до iнтерферонiв шд час штерферонотерапп;
— препарат специфiчного iмуноглобулiну до герпес-вiрусу з титром антитш 1 : 2000 в дозi 15—24 мл на 1 мю. залежно в1д маси тша № 4.
Вибiр валацикловiру був обумовлений нещодавнiми пов1домленнями щодо ефективносй високодозово'1 тера-пй валшовим ефiром ацикловiру при лiкуваннi шфекщй, викликаних тими герпесвiрусними агентами, тимщинкь наза яких не фосфорилюе ацикловiр [10]. Зважили також на можливiсть перорального прийому препарату, що покращуе комплайенс терапп. Препарати специфiчних iмуноглобулiнiв чинять вiрус-нейтралiзуючу, а препарати а-штерферошв — вiростaтичну дiю. Крiм того, за допо-могою комбшовано1 терапп <4муноглобулш + штерфе-рон» намагалися моделювати реaкцiю антит1лозалежно1 клггинно-опосередковано1 цитотоксичносй, що вiдiгрaе важливу роль у противiрусному iмунiтетi людини, зокрема в елшшаци патогену in situ.
Термш лiкувaння становив 4 мiс., у подальшому про-водилося катамнестичне спостереження протягом 1 року. Повний курс лжування пройшли лише 38 пащешгв ДГ (14 чоловiкiв i 24 жшки), iншi були виключенi з дослщження через порушення комплайенсу.
Для проведення порiвняльного aнaлiзу сформовано контрольну групу (КГ), яку становили 20 ошб подiбного гендерного i вiкового розподшу, якi також хворши на рефрактерну скроневу епiлепсiю i страждали вiд герпесвiрусноl нейрошфекцп, однак отримували лише протисудомш лiки. У 12 (60 %) пащенйв КГ вщзначалася HHV-6-нейроiнфекцiя, у 7 (35 %) — EBV, у 4 (20 %) — HHV-7. 7 (35 %) хворих КГ приймали вальпроати, 6 (30 %) — тотрамат, по 5 (25 %) — карбамазепш i ламотриджин, 1 (5 %) — бензонал. Комбшована протисудомна терашя була призначена 4 (20 %) хворим КГ.
Kinupei точки до^дження:
— актившсть герпесвiрусноl нейрошфекцп (за кшьюс-тю копш ДНК у пробi за результатами ПЛР-дослщжень або величиною iндексу сшввщношення сироваткових i лiкворних антитш у порiвняльних серологiчних досль дженнях);
— стан лабораторних покaзникiв iмунного статусу;
— кшьюсть зареестрованих еп1лептичних припадюв за звiтний перiод;
— результати ЕЕГ в штериктальний перiод.
Статистичний aнaлiз отримано! шформацп про-
водився шляхом здшснення структурного та по-рiвняльного aнaлiзу з використанням комп'ютерно1 програми Microsoft Excel. Отримaнi даш обробленi iз застосуванням методу вaрiaцiйноl статистики за t-критерiем Стьюдента з розрахунком коефщенту довiрчоl ймовiрностi р (параметричний критерш) та числа знаюв Z за Ю.В. Урбахом (непараметричний критерш). Вiрогiдною вважали рiзницю, коли p < 0,05 i Z < Z „.
Результата та ix обговорення
Дaнi ПЛР сироватки кров^лжвору та результати по-рiвняльних серологiчних дослщжень свщчать, що активну HSV-1-нейроiнфекцiю було усунено у 3 пащенлв (100 % випадюв), EBV — у 15 (95 %), HHV-6 — в 11 (50 %), HHV-7 — у 5 (71 %). Отже, найкращi результати отримаш у разi HSV-1 i EBV-нейроiнфекцii, а найгiршi — при HHV-6-нейроiнфекцii, оскшьки лише у половини пацieнтiв до-сягнено припинення репродукцй' цього збудника в тканиш ЦНС. Ще у 3 i3 11 пацieнтiв вдалося знизити вiрусне на-вантаження, сформоване HHV-6, однак 8 хворих виявилися абсолютно резистентними до проведеного л^вання. Цi S вiдмiнностi в ефективност терапй можна пояснити як g бiологiчними властивостями HHV-6, який мае найнижчу чутливiсть до ациклiчних аналопв гуанозину з-пом1ж iнших g герпесвiрусiв, так i особливостями бiологiчноi' програми | патогену, який здебiльшого перебувае в сташ персистенцй', jj хоча найбшьш доступним для противiрусного л^вання е § саме реактивований збудник. §.
Негативнi результати ПЛР отримували вже пiсля пер- ^ шого мiсяця лiкування, однак iндекси сшввщношення ¡^ нормалiзувалися тiльки через 2—4 мюящ пiсля початку о; терапй'. Деяка шертшсть порiвняльних серологiчних тес-тiв, що полягала в отриманш вiдстроченого негативного '2 результату, пов'язана з тривалим перiодом натврозпаду молекул IgG, що становить у середньому 23 доби i може ^ подовжуватися у деяких пащенлв. У цiлому негативнi £ вiрусологiчнi тести отриманi у 26 пащентав ДГ (68 % ви- ^ падкiв), що свiдчить про достатньо високу ефективнiсть апробованого противiрусного лiкування. Слiд зазначити, що у пащенлв, вiрусна iнфекцiя в яких була верифжована шляхом ПЛР, отримаш кращi результати терапй', н1ж у хво-
(Z < Z0 05). На нашу думку, це означае, що Bipyc у CTaHi реак-тиваци виявився чутливiшим до апробованого лжування,
могла впливати не лише поточна бюлопчна програма
порiвняльних серологiчних теспв здебiльшого верифжу-вали дiагноз ННУ-б-нейрошфекци, можна обГрунтовано вважати, що вщмшност у результатах проведено! терапй'
в
г?
рих, в яких дiагноз нейроiнфекцií пiдтверджено на пiдставi аномального iндексу спiввiдношення специфiчних антит1л §
н1ж у станi персистенцй'. Однак на ефектившсть лiкування jt
.о
збудника, але i його видова належнiсть. Оскiльки шляхом s
I
s
пов'язанi також i3 чутливiстю цього патогену до ациктчного g аналогу гуанозину, яка виявилася нижчою, н1ж у шших до- et слiджуваних представникiв родини Herpesviridae. Натомгсть за результатом ПЛР слини репродукцiя вiрусiв у слинних за- s лозах припинена лише у 9 (24 %) пащенлв, що свщчить про © збереження вiрусу в активному станi в мгсщ вхщних ворiт iнфекцií у бшьшосл пацiентiв, якi пройшли повний курс терапй' за розробленою схемою. На нашу думку, це вказуе на збереження ризику розвитку повторно!' герпесвiрусноí' нейроiнфекцi! в майбутньому.
Позитивна динашка дослiджуваних показникiв iмуно-грами досягнена у 29 пацiентiв ДГ, що становило 76 % випадюв (табл. 1). У той самий час у хворих КГ, яю не приймали противiрусного та iмунотропного лiкування, аналогiчна динамiка зареестрована лише у 3 (15 %) пащентш. Порiв-няльний аналiз отриманих даних свiдчить про вiрогiдний вплив проведеного лжування на показники iмунорезис-
L. nie ля 0,90 ± 0,07 1,1 ± 0,2
5 i? До 0,90 ± 0,08 0,80 ± 0,08
Е; L. Пюля 1,40 ± 0,52 1,3 ± 1,1
< i? До 1,10 ± 0,70 1,00 ± 0,81
E; L. Пюля 13,80 ± 0,76* 8,10 ± 0,69
О До 6,70 ± 0,61 7,10 ± 0,55
Ф£К, ум.од. Пюля 21,9 ± 1,1* 14,2 ± 1,8
До 12,7 ± 1,3 12,3 ± 1,5
E; ai о я л и Е 2,90 ± 0,14* 1,70 ± 0,41
e < К До 1,50 ± 0,20 1,60 ± 0,50
д. .о м. Пiсля 9,20 ± 0,81* 5,20 ± 0,45
у эг Ф До 5,10 ± 0,44 5,40 ± 0,36
äS Пiсля 78,0 ± 3,1* 62,0 ± 2,8
0 с До 56,0 ± 2,2 59,0 ± 2,9
u О 9 О О s^ о Пюля 0,27 ± 0,07 0,30 ± 0,10
До 0,29 ± 0,03 0,26 ± 0,08
<0 «Я9 QU о О(0 ^ о о Пюля 0,38 ± 0,08* 0,20 ± 0,09
До 0,19 ± 0,03 0,17 ± 0,09
uö со Q х О Пюля 0,73 ± 0,09* 0,43 ± 0,16
До 0,48 ± 0,04 0,45 ± 0,05
u" 9. Г? о 9 ° со Q х О Пюля 0,81 ± 0,88 0,81 ± 0,90
До 0,84 ± 0,16 0,76 ± 0,27
с 9 о Пюля 1,44 ± 0,13 1,20 ± 0,10
CD3+, До 1,47 ± 0,08 1,23 ± 0,16
П-к 1_ 1_
о &
и
Ü
и &
s ?
те ■&
I
!«
0 Ö
к S
я
е
те
1
<5
U
S
л
,5 *
I
Ö
0 §
s у
<и
1 &
S
я
е
э-
Ö
si е>
¡2
s ?
те §
и
8 с
I
I
IO
о сТ v О.
I
В i £
тентност органiзму (Ъ < Z0 05). Зокрема, вщзначалася нормалiзацiя порушених показникiв, що характеризують клiтинну ланку природженого iмунiтету. Як показали результати наших попередшх дослщжень, саме клiтинна ланка природженого iмунiтету е найб1льш уразливою у ще! категори пацiентiв [1]. Зокрема, досягнута нормаль зацiя кiлькостi природних кiлерiв, великих гранулярних лiмфоцитiв, показниюв фагоцитозу — фагоцитарного числа, фагоцитарного показника, юлькост активних фагоцитiв, фагоцитарно! емноси кровi (р < 0,05 i Ъ < Z0 05). Паралельно вiдбулася нормалiзацiя кiлькостi цитоток-сичних Т-лiмфоцитiв, що беруть участь у противiрусному iмунiтетi як ефекторнi кштини, безпосередньо знищуючи вiрус-iнфiкованi клiтини з використанням специфiчного механiзму розпiзнавання мшеней. Цi ефекти можна пояснити як зниженням вiрусного навантаження, тобто зменшенням проявiв вiрус-iндуковано! iмуносупресi!, так i вiдомими iмунотропними ефектами препарату альфа-ш-терферону. Вiрогiдна динамiка сироватково! концентраци IgG (р < 0,05 i Ъ < Ъ0 05) пояснюеться застосуванням Гмуно-глобулiнотерапi! у складi апробованого лiкування, тобто введенням екзогенних молекул IgG, що входять до складу препаратав. Кiлькiсть нейтрофiлiв, лiмфоцитiв, Т-клiтин, Т-хелперiв i В-лiмфоцитiв у пащенпв ДГ вiрогiдно не змшилася. Натомiсть, у пацiентiв КГ вщзначалася лише вiрогiдна позитивна динамiка юлькост великих гранулярних лiмфоцитiв у кровi (р < 0,05).
Повно! ремiсi! епiлептичного синдрому протягом курсу лжування досягнуто у 16 пащенлв ДГ, що становило 42 % випадюв. Ремiсiя досягалася здебшьшого, починаю-чи з другого або навпъ третього мiсяця терапи. При цьому у 5 з цих пащенпв на першому мiсяцi лГкування було короткочасне погiршання стану, пов'язане з незначним почастшанням припадкiв. Часткова ремюш, пiд якою ро-зумши зниження частоти припадкiв, принаймнi, на тре-тину, спостерiгалася у 11 (29 %) хворих. Ще у 4 пащенлв вiдзначалася позитивна динамжа частоти епiлептичних пароксизмiв, що, однак, не була вiрогiдною. Сiм (18 %) пащенпв ДГ виявилися рефрактерними до проведеного лГкування, тобто у них збершалася попередня частота припадюв. У жодного пацiента не вщзначено негативного впливу апробованого лiкування на частоту епшептичних пароксизмiв пiсля завершення курсу терапи. В цiлому противiрусне лiкування виявилося ефективним у 71 % хворих ДГ. У той самий час часткова або повна ремюш судомного синдрому вщзначалася лише у 3 (15 %) хворих
КГ (Ъ < Ъ0,05).
Ешлептичш припадки, тобто генералiзованi тошко-клошчш судомнi припадки, виявилися чутливiшими до лжування, нiж абсанси або парщальш пароксизми. Зокрема, позитивна динамiка частоти первинно або вторинно генералiзованих тошко-клошчних припадкiв досягнута у 21 iз 31 пацiентiв ДГ (67 %), у яких вщзна-чалися таю пароксизми. В той самий час зменшення частоти абсанав вiдзначено лише у 2 iз 7 хворих (29 %) з цим типом генералiзованих припадюв, а зниження частоти парщальних пароксизмiв — у 5 iз 11 хворих ДГ (45 %) з переважно фокальним патерном припадюв. У вих 5 пащенлв, у яких вiдзначалися серiйнi ешлептичш
припадки, останш були усуненi повшстю наприкiнцi курсу терапи.
Результати катамнестичного спостереження за хвори-ми ДГ вказують на те, що досягнена повна ремюш епшеп-тичного синдрому збер^алася протягом наступного року тсля завершення терапи у третини пащенпв (6 хворих, 38 %), а в шших хворих (10 пащенлв, 62 %) вiдзначалася поява судомних пароксизмiв, щоправда зазвичай з мен-шою частотою, нГж та, що була рашше. Середня трива-лють iндуковано! повно! ремiсi! епiлептичного синдрому серед тих пащенлв, у яких вщзначалося поновлення при-падкiв, становила 4,5 ± 0,9 мю. (95% Д1 2,6-9,4).
Серед тих пащенпв, в яких була часткова ремгая, досягнена позитивна динамiка зберiгалася у половини учасниюв (6 хворих, 54 %), а в шших (5 пащентав, 46 %) вщзначалося збшьшення частоти припадюв, однак не за-вжди до вихщного рГвня. У цих хворих середня тривалють шдуковано! частково! ремiсi! становила 5,4 ± 1,1 мю.
У цшому ефектившсть лiкування була майже вдвГчГ ви-щою у пацiентiв Гз нетривалим анамнезом хвороби (першi 3 роки вщ дебюту епшепси) у порГвнянш з хворими, яю страждали вщ епшептичного синдрому протягом трива-лшого термшу, особливо з тими пащентами, анамнез хвороби яких перевищував 10 роюв, що можна пояснити феноменом епшептизаци мозку (Ъ < Ъ0 05). Отримаш даш свщчать про необхщнють ранньо! дГагностики Г своечас-ного призначення адекватного лГкування (рис. 5).
Рисунок 5. Динамка частоти за 1 м1сяць первинно-або вторинно-генерал'зованих тошко-клошчних епшептичних припадюв пд час i протягом 1 року тсля курсу противiрусного л1кування у хворих ДГ
У 24 Гз 38 пащенпв ДГ (63 %) до моменту участ у до-слщженш була зареестрована епшептиформна активнють на ЕЕГ, виконаних в штериктальний перюд. Вщзнача-лися спайки, полюпайки, комплекси шк-хвиля (рис. 6). Шсля завершення апробовано! терапи епшептиформна активнють в штериктальний перюд визначалася лише у 12 (32 %) пащенпв (Ъ < Ъ0 05). Ще у 18 хворих були лише дифузна дезоргашзащя ритмГв Г переважання по-вшьнохвильово! бюелектрично! активносп, у 8 хворих досягнута майже повна нормалГзащя ЕЕГ-картини. В цшому позитивна динамжа даних ЕЕГ досягнута у 28 пащентав ДГ, що становило 74 % випадюв. У КГ подь бна позитивна динамжа зареестрована лише у 4 (20 %) пащентав (Ъ < Ъ ).
У двох пащенлв, яю приймали противГрусне лГкуван-ня, вщзначалися випадки шкГрного свербежу, ще в одного було зафжсовано запаморочення, яке усунули шляхом зменшення дози валацикловГру вдвГчь Майже у трети-ни пащентав вщзначалася транзиторна гшертермГя на рГвш субфебрилитету, що можна пояснити бюлопчними ефектами застосовуваного препарату альфа-штерферону. Отже, переносимють терапи була цшком задовшьною.
Це перше в свт контрольоване дослщження, в якому апробовано профшактичне противГрусне лжування при скроневш медоаннш епшепси, асоцшованш з герпесвь русною нейрошфекщею. Результати даного дослщження продемонстрували користь вщ застосування противГрус-них та Гмунотропних препарата у ще! категори пащенлв, оскшьки пщ впливом проведено! терапи досягнуто вГро-гщно! позитивно! динамжи за вама кшцевими точками — актившстю герпесвГрулв, показниками Гмунного статусу, частотою епшептичних припадюв Г результатами ЕЕГ в штериктальний перюд. Вдалося отримати докази, що пщ впливом апробованого лГкування вщбуваеться пригшчен-ня репродуктивно! активност вГрусу в тканиш ЦНС або навпъ шдукуеться перехщ шфекци до латентного стану, Г паралельно посилюеться Гмунорезистентшсть оргашзму, що передбачае покращання Гмунного нагляду за ендоген-ним патогеном, а також досягаеться зменшення частоти епшептичних пароксизмГв, тобто полшшення якост життя пащенлв. Власне, результати дано! роботи вказують на прямий зв'язок мГж пригшченням штрацеребрально! репродукци патогену Г покращенням Гмунного статусу, з одного боку, Г зменшенням тяжкост епшептичного синдрому — з шшого. Лише третина хворих виявилася рефрактерною до проведеного лжування. Можливо, ви-
Рисунок 6. ЕЕГ хвороi К., 17 роюв, ¡з синдромом Джоба, яка страждае вд скроневоi епшепси, асоцйовано'/' з НН^-6-нейро1нфекц1ею
дозмша схеми терапи допоможе досягти ефекту i у ще! категор!! пацiентiв. Зокрема, замють валацикловiру таким хворим можна застосовувати ганцикловiр, що мае виразнь шу против1русну активнiсть у разi HHV-6-нейрошфекщ'!. Використання ганцикловiру може знизити безпечшсть лiкування, однак ця стратег!я е виправданою у пацiентiв з тяжкою, так званою катастрофiчною, епшепаею. Кр1м того, замiсть 1муногло6ул1н1в для в/м уведення можна ви-користовувати аналогiчнi препарати для в/в терапи, яю продемонстрували не т1льки против1русну, але й пряму протиепiлептичну актившсть при деяких формах етлеп-сш, зокрема — iнфантильних спазмах у дiтей, епiлептичнiй афаз!! та синдром! Леннокса — Гасто [2]. Хоча застосування препарата !муноглобулшш для в/в уведення пов'язано з1 зб1льшенням фшансових витрат на л1кування, а також з ускладненням само! процедури терапи, що обумовлено необхщшстю госштал1защ! пащенлв до денного стащо-нару для отримання !нфуз1й, такий п!дх!д може виявитися обГрунтованим для окремих хворих, що не вщповщають на апробовану схему терапи. Без сумшву, подальш! досль дження в окреслених напрямках можуть пролити св1тло на шляхи оптишзацц против1русного л1кування у пащенлв з1 скроневою мед1анною еп1лепс1ею, асоцшованою з герпес-в1русною нейро1нфекц1ею.
Висновки
1. У пац1ент1в з1 скроневою мед1анною еп1лепс1ею, що асоц1йована з герпесв1русною нейро1нфекц1ею, противь русне л1кування !з застосуванням валациклов1ру, альфа-штерферону та специф1чних !муноглобул1н1в, забезпечуе пригшчення або нав1ть усунення репродуктивно! актив-ност1 герпесв1рус1в у тканин! ЦНС у 68 % випадюв, причо-му терап!я е ефективн1шою у раз1 HSV-1-, EBV-, HHV-7-нейрошфекцш i демонструе дещо нижчу, однак достатньо високу ефективн1сть при HHV-6-нейрошфекщ!.
2. Апробоване против1русне л1кування в 76 % випадюв призводить до покращення показник1в !мунорезистент-ност1 оргашзму, зокрема низки !ндикатор1в кл1тинно! ланки природженого !мун1тету, а також к!лькост1 цитоток-сичних Т-кл1тин у кров1 та сироватково! концентрац!! IgG. Це дозволяе говорити про посилення !мунного нагляду за ендогенною !нфекц1ею, що особливо важливо при герпесв1русн1й патолог!!, зважаючи на опортун1стичн1 властивост! збудника.
3. У пащента з1 скроневою мед1анною еп1лепс1ею, що приймають лжування за розробленою схемою, вщ-значаеться в1рог1дне зменшення тяжкост! еп1лептичного синдрому у 71 %, а покращення ЕЕГ-картини — у 74 % випадк!в, що позитивно впливае на як1сть життя пащенлв i д1апазон !х соц1ально! адаптац!!. При цьому л1кування сильн1ше впливае на частоту первинно або вторинно генерал1зованих тошко-клошчних еп1лептичних паро-ксизм1в, н!ж абсанс1в i парц1альних припадк1в, особливо у пащента з нетривалим анамнезом хвороби (протягом перших 3 рок1в вщ дебюту еп1синдрому).
4. Результати даного дослщження можуть стати пщГрунтям для подальших науково-дослщних роб1т у сфер! скронево! мед1анно! епшепсй, а против1русне л1кування за розробленою схемою рекомендуеться до впровадження в кл1н1чну практику
Список л1тератури
1. Мальцев Д.В. Дiагностика вторинних iмунодефiцитiв у хворих на герпесвiрусну нейротфекцт, ускладнену еплептичним синдромом//1мунологя та алергологя. — 2010. — № 2.. — С. 76-90.
2. Aarli J.A. Immunological aspects of epilepsy//Brain Dev. — 1993. — Vol. 15. — P. 41-50.
3. Birnbaum T, Padovan C.S., Sporer B, et al. Severe meningoencephalitis caused by herpesvirus 6 type B in an immunocompetent woman treated with ganciclovir // Clin. Infect. Dis. — 2005. — Vol. 40. — P. 887-889.
4. Donati D., Akhiani N., Fogdell-Hahn A., et al. Detection of human herpesvirus-6 in mesial temporal lobe epilepsy surgical resections // Neurology. — 2003. — Vol. 61(10). — P. 1405-1411.
5. Fotheringham J., Donati D, Akhyani N. et al. Association of human herpesvirus-6-B with mesial temporal lobe epilepsy//PLoS Med. — 2007. — Vol. 4(5). — P. e180.
6. Karatas H, Gurer G, Pinar A. et al. Investigation ofHSV-1, HSV-2, CMV, HHV-6 andHHV-8DNA by real-time PCR in surgical resection material of epilepsy patients with mesial temporal lobe sclerosis//J. Neurol. Sci. — 2008. — Vol. 264(1-2). — P. 151-156.
7. Li J.M., Lei D, Peng F. et al. Detection of human herpes virus 6B in patients with mesial temporal lobe epilepsy in West China and the possible association with elevated NF-kB expression // Epilepsy Res. — 2011. — Vol. 94(1-2). — P. 1-9.
8. Meeuwsen S., Bsibsi M, Persoon-Deen C, Ravid R, van Noort J.M. Cultured human adult microglia from different donors display stable cytokine, chemokine and growth factor gene profiles but respond differently to a pro-inflammatory stimulus // Neuroimmunomodulation. — 2005. — Vol. 12(4). — P. 235-245.
9. Meeuwsen S., Persoon-Deen C, Bsibsi M, Bajramovic J.J., Ravid R., De Bolle L, van Noort J.M. Modulation of the cytokine network in human adult astrocytes by human herpesvirus-6A // J. Neuroimmunol. — 2005. — Vol. 164(1-2). — P. 37-47.
10. Miller C.S., Avdiushko S.A., Kryscio R.J. et al. Effect of prophylactic valacyclovir on the presence of human herpesvirus DNA in saliva of healthy individuals after dental treatment // J. Clin. Microbiol. — 2005. — Vol. 43(5). — P. 2173-80.
11. Sanders V.J., Felisan S.L., Waddell A.E. et al. Presence of herpes simplex DNA in surgical tissue from human epileptic seizure foci detected by polymerase chain reaction:preliminary study//Arh. Neurol. — 1997. — Vol. 54(8). — P. 954-960.
12. Uesugi H, Shimizu H, Maehara T, Arai N, Nakayama H. Presence of human herpesvirus 6 and herpes simplex virus detected by polymerase chain reaction in surgical tissue from temporal lobe epileptic patients // Psychiatry Clin. Neurosci. — 2000. — Vol. 54(5). — P. 589-593.
OmpuMaHO 10.06.11 D
Мальцев А.В., Казмирчук В.Е.
Институт иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета имени A.A. Богомольца, г. Киев
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ НЕЙРОИНФЕКЦИИ С ВИСОЧНОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ
Резюме. Исследуемая группа состояла из 60 пациентов в возрасте от 16 до 60 лет, страдающих верифицированной височной эпилепсией, ассоциированной с герпесвирусной нейроинфекцией, с признаками рефрактерности к противо-судорожным медикаментам. Апробированное лечение обеспечивает угнетение или даже устранение репродуктивной активности герпесвирусов в ткани ЦНС в 68 % случаев, причем терапия является более эффективной в случае HSV-1-, EBV-, HHV-7-нейроинфекций и демонстрирует несколько более низкую, но достаточную эффективность при HHV-6-нейроинфекции. В 76 % случаев достигается улучшение показателей иммунорезистентности организма, в частности ряда индикаторов клеточного звена врожденного иммунитета, а также количества цитотоксических Т-лимфоцитов в крови и сывороточной концентрации IgG. При этом отмечается достоверное уменьшение тяжести эпилептического синдрома в 71 %, а улучшение ЭЭГ-картины — в 74 % случаев, что положительно влияет на качество жизни пациентов и диапазон их социальной адаптации.
Ключевые слова: височная эпилепсия, герпесвирусы, противовирусное лечение.
MaltsevD.V., Kazmirchuk V.E.
Institute of Immunology and Allergology of National Medical
University named after O.O. Bogomolets, Kyiv,
Ukraine
THE EFFICACY OF ANTIVIRAL TREATMENT IN HERPESVIRUS NEUROINFECTION WITH TEMPORAL EPILEPSY
Summary. The studied group consisted of 60 patients aged from 16 to 60 years old, suffering from the verified temporal epilepsy, associated with herpesvirus neuroinfection, refractory to anticonvulsant drugs. The approved treatment ensures suppression or even elimination of the herpesvirus reproductive activity in the CNS tissue in 68 % of cases with the therapy being more efficient in the case of HSV-1-, EBV-, HHV-7-neuroinfections and displaying somewhat lower but adequate efficacy in HHV-6 neuroinfection. In 76 % of cases some improvement in an organism's immunoresistance indicators is attained, particularly, in the number of indicators of a cellular component of congenital immunity as well as in a quantity of the blood cytotoxic T-cells and serum IgG concentration. In this, a confident decrease in a degree of severity of the epilepsy syndrome is marked in 71 % of cases and improvement in EEG-pattern is marked in 74 % of cases that has a positive effect upon the patients' quality of life and a range of their socioenvironmental adaptation.
Key words: temporal epilepsy, herpesviruses, antiviral treatment.
