К ТОКСИКОЛОГИИ ДИМЕТИЛФОРМАМИДА Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

trations which killed the animals in 2—6 days (0.4 ml TiCU) and the smaller doses. There were considerable disturbances of respiration. The irritative action of pure hydrogen chloride was more pronounced, however, it caused lesser mortality and the disturbances of the respiration were insignificant. During the poisoning with titanium tetrachloride the signs of edema of the lungs were more pronounced. The higher toxicity of titanium tetrachloride depends on the physicochemical state of the aerosol product of hydrolysis (the highly dispersed phase favours its penetrations to the deepest parts of the lungs).

* Tfr TV

К ТОКСИКОЛОГИИ ДИМЕТИЛФОРМАМИДА

К. П. Лобанова

Из Института гигиены труда и профессиональных заболеваний АМН СССР

Диметилформамид, применяемый в качестве растворителя поли-акрилнитрила, является ценным продуктом при изготовлении синтетического волокна нитрона, производство которого в СССР имеет широкие перспективы развития.

Литературные сведения о токсичности диметилформамида весьма ограничены. Нам известна лишь одна работа Массмана (Massmann), опубликованная в 1956 г после завершения настоящей работы. Автор приводит материалы экспериментальных исследований, свидетельствующие о том, что диметилформамид способен проникать через неповрежденную кожу животных и отличается слабым раздражающим действием. Диметилформамид выделяется из организма с мочой в неизмененном виде. Пары диметилформамида в концентрациях 0,2—0,6 и 1,2 мг/л при длительных затравках у крыс не вызывали признаков интоксикации. У погибших животных были обнаружены значительные изменения в паренхиматозных органах, выражающиеся в жировой дегенерации печени и почек с широко распространенными очагами некроза.

Диметилформамид [(СНз)гМСОН] — в обычных условиях бесцветная жидкость со специфическим запахом, удельным весом 0,96, упругостью пара — 3,7 мм ртутного столба и температурой кипения 153°, хорошо растворяется в воде, спирте, простых и сложных эфирах. Его летучесть в 48 раз ниже летучести этилового эфира.

В опытах с ингаляционным воздействием, проведенных на 115 белых мышах, диметилформамид испытывался в концентрациях от 2 до 23 мг/л при 2-часовой экспозиции. Животные, перенесшие отравление, находились под наблюдением в течение последующих 14 дней.

Динамическая затравка животных производилась в камере емкостью 107 л. Воздух, насыщенный парами диметилформамида, непрерывно подавался в камеры со скоростью, обеспечивающей концентрации паров диметилформамида в камере от 2 до 14 мг/л. Высокие концентрации (17—23 мг/л) создавались при подогревании испытуемой жидкости. Равномерное распределение паров диметилформамида обеспечивалось работой электросмесителя. Фактические концентрации диметилформамида определялись химическим анализом, разработанным сотрудниками Института гигиены труда и профессиональных заболеваний АМН СССР М. Д. Бабиной и Г. С. Павловской.

Смертность белых мышей, подвергавшихся 2-часовому воздействию паров диметилформамида при различных концентрациях

концентрация в воздухе в мг/л) Количество мышей Гибель животных по суткам Всего погибло

1 2 3 4 6 6 7 8 9 10 11

23 20 10 5 5 20

17 20 — 3 4 4 3 2 16

14 10 — 2 1 1 2 6

12 10 — 1 1 2 2 6

9,4 15 — — 1 2 — — 2 — 2 — — 7

6 20 1 — 1 2

2 20 0

Из данных таблицы видно, что абсолютно смертельной концентрацией является концентрация 23 мг/л, среднесмертельной— 9,4 мг/л, минимально смертельной — 6 мг/л и максимально переносимой — 2 мг/л.

При действии малых концентраций, не превышающих 6 мг/л, у подопытных животных наблюдались симптомы раздражения слизистых оболочек глаз, носа. При концентрации выше 6 мг/л наряду с явлениями раздражения отмечалось двигательное возбуждение, постепенно сменявшееся угнетением. Через час после экспозиции температура тела опытных мышей была на 2—3° ниже, чем в норме. Во время 2-часовой экспозиции гибели животных не отмечалось. Смерть наступала в последующие дни (1—10 дней).

Рис. 1. Печень мыши, погибшей на 6-й день введения диметилформ-амида в желудок в дозе 5 г/кг. Обширные некрозы.

Опыты с внутрижелудочным введением диметилформамида, проведенные на 95 белых мышах, показали, что абсолютно смертельной дозой является 5 г/кг, среднесмертельной — 3,7 г/кг, минимально смертельной— 1,25 г/кг, максимально переносимой — 0,5 г/кг. Клиническая картина при введении диметилформамида в желудок была аналогична той, какую мы наблюдали при ингаляционном воздействии, однако симптомы отравления нарастали быстро, нередко гибели животных предшествовали судороги.

При вскрытии всех животных, погибших в результате острого отравления диметилформамидом, отмечалось полнокровие внутренних органов, а также единичные кровоизлияния в легких. Микроскопически были обнаружены дегенеративные изменения в паренхиматозных органах, множественные мелкие кровоизлияния в легких и головном мозгу. Изменения в паренхиматозных органах были более резко выражены при введении яда в желудок (рис. 1).

Для определения концентраций, стоящих на пороге вредного действия и характеризующих нижний параметр токсичности, мы воспользовались методом условных рефлексов. Исследование проводилось на растущих крысах. Выработка и исследование условных рефлексов производились по пищевой двигательной методике в камере Л. И. Котля-ревского.

Хрысы с выработанным стереотипом после установления характеристических особенностей подверглись однократному двухчасовому воздействию паров диметилформамида в концентрациях 1,7; 1,4; 1,2; 0,8 мг/л с последующим исследованием состояния условнорефлектор-ной деятельности.

Затравка производилась статическим способом. Если у крыс до отравления положительные и отрицательные условные рефлексы характеризовались постоянством и прочностью, то после воздействия отмечались значительные изменения. Так, при воздействии паров диметилформамида в концентрации 1,7 мг/л непосредственно после экспозиции у животных обнаруживалось выпадение положительных условных рефлексов на слабый раздражитель (свет) и замедление реакции на сильный раздражитель (звонок). Восстановление условных рефлексов наступало на 30—50-й день после затравки. Концентрация 1,4 мг/л вызывала аналогичные явления, однако нарушения условных рефлексов были выражены несколько слабее. Восстановление наступило через 15—20 дней. При концентрации 1,2 мг/л возникало некоторое снижение величины положительных условных рефлексов и нарушение дифферен-.цировки у крыс слабого типа. Нормализация наступала на 7—9-й день. Концентрация 0,8 мг/л не вызывала изменений условнорефлекторной деятельности крыс.

Исходя из этого, в качестве пороговой для диметилформамида мы приняли концентрацию 1,2 мг/л, вызывающую у подопытных животных при однократном воздействии незначительные и скоропроходящие нарушения условных рефлексов.

Хроническое действие диметилформамида мы изучали в 2 сериях •опытов на растущих крысах-самцах с исходным весом 90—120 г. В первой серии 10 животных подвергались действию паров диметилформамида в концентрации 0,3—0,5 мг/л (рис. 2), во второй серии — такое же количество животных находилось под влиянием паров диметилформамида в концентрации 0,03—0,05 мг/л (рис. 3).

Динамическая затравка крыс производилась на протяжении 6 месяцев по 4 часа в день. Показателями хронического отравления служили общее состояние животных, их вес, картина крови, условнореф-лекторная деятельность, морфологические изменения в центральной нервной системе и внутренних органах.

Подопытные животные обеих групп на всем протяжении затравок казались здоровыми и, видимо, не отличались от контрольных. Крысы были активны, хорошо ели, прибавляли в весе. Несмотря на это, у животных первой серии, подвергавшихся затравке большей концентрации (0,3—0,5 мг/л), отмечены отчетливые сдвиги в ряде показателей: с конца 2-го месяца отравления обнаруживалось изменение рефлексов: замедление и выпадение реакции на положительные раздражители после применения дифференцировочного раздражителя, позднее присоединялось и нарушение дифференцировки. Изменение условнорефлекторной деятельности при дальнейшем воздействии становилось все более выраженным. К концу 6-го месяца наблюдалось наличие уравнительной и парадоксальной фаз. К концу 3-го месяца отравления отмечалась тенденция к снижению содержания гемоглобина и незначительное уменьшение числа лейкоцитов по сравнению с контролем.

Наблюдаемые изменения протекали волнообразно. Степень и время их наступления зависели от типологических особенностей животных: у крыс сильного уравновешенного типа они наступали позже и были выражены слабее, чем у крыс слабого типа. После прекращения хронической затравки у животных слабого типа восстановление условных рефлексов наступило позже, чем у животных сильного типа.

Отмеченные нами функциональные нарушения высшей нервной деятельности свидетельствуют о том, что диметилформамид ослабляет про-

3 Гигиена и санитария, № 5

33

цессы внутреннего торможения, в результате чего плохо концентрированный процесс торможения широко иррадиирует по коре головного мозга. Это торможение, по-видимому, носит характер охранительного,, подтверждением чему является наличие фазовых явлений, характеризующих переходное состояние от бодрствования ко сну.

До ютраЗни

>е ГО

«о 3

4

3

2

/

0[

№

4

^ 3

5; 2

ч /

*

?

ч

ч

№

55

* 4

а 3

г г

За трав н а

!4 >й день

2в =й день

36 -й день

60 й день

76=и день

96-и день

1.1 ||1й1мНва. ■|1аип11й1

46-и день

120= и день

ГЗЖ-и день гбб'й день

После затра впи

!4=й день

Явййи «I

_У_

/9-й день ■;

Iв

О 2

Ю6- день

!5пщ~1дд

/63-й день

■■ЙВ^.пйй

28-а день

Рис. 2. Состояние условнорефлекторной деятельности у крысы № 5 сильного уравновешенного типа при хроническом отравлении парами диметилформамида в концентрации 0,3—0,5 мг/л. Столбики ниже горизонтальной линии означают отсутствие двигательных реакций.

У крыс второй серии, подвергавшихся воздействию диметилформамида в концентрации 0,03—0,05 мг/л, изменений условнорефлекторной деятельности обнаружено не было. Картина крови у этих животных не отличалась от таковой у контрольной.

После опыта все животные, подвергнутые хроническому действию диметилформамида, были убиты (перерезкой спинного мозга). Часть животных из первой серии была убита непосредственно после окончания затравок; остальные животные этой группы — спустя 3—4 недели (в период восстановления их условнорефлекторной деятельности).

При гистологическом исследовании (проведенном в патологоанато-мическом отделении института при консультации проф. П. П. Движкова и М. С. Толгской) во внутренних органах крыс обеих групп патологических изменений не обнаружено. В головном мозгу у крыс первой серии

опытов (0,3—0,5 мг/л), убитых сразу по окончании хронических затравок, отмечались изменения межнейронных связей коры головного мозга, которые заключались в исчезновении шиловидных выростов и в появлении неравномерных четковидных набуханий верхушечных денд-ритов (рис. 4)

ДО

Л

4

.Т

О

ч

ъ 4

а Ч ч> 3

% !

О

ъ

■I»

*

* 3

4 3

2

!

О

сэ

*

а

ь

ъ

ч> 3

Чс 4

3

г

/

о

И ■ п П а

I

да традла

км! и! д8 ыЬшШ

¡4* и день

_и_ _и_ _и_

28-й день 35=й день 46-й день

ЗОжй день

ПШ 1дпИВ,,ииОЙ авШв .11:'

76=и день 96 г=а день Ш6=й день

Ы\11П ■■■»■

г20 =й день ИГ -й ¿ем»

/66 =и день

163-й депо

Рис. 3. Условные рефлексы у крыс № 1 слабого типа при хроническом отравлении парами диаметилфорыамнда в концентрации 0,03—0,05 мг/л.

У крыс, убитых спустя 3—4 недели, в периоде нормализации услов-норефлекторной деятельности, дендриты имели ровные контуры и были покрыты мелкими, близко расположенными друг от друга шиловидными выростами. Протоплазматические отростки нервных клеток коры головного мозга у животных этой группы ничем не отличались от отростков нервных клеток у контрольных крыс. У крыс второй серии, подвергавшихся длительному воздействию паров диметилформами» да в концентрации 0,03—0,05 мг/л, отмечалось нормальное строение межнейрональных связей дендритов 1—2-го слоев коры головного мозга.

Приведенные результаты исследований свидетельствуют о связи между функциональными нарушениями высшей нервной деятельности и морфологическими изменениями межнейрональных связей коры головного мозга животных, поскольку обнаруживаемые в период нарушения условнорефлекторной деятельности изменения межнейрональных связей

3*

35

в коре головного мозга исчезали после восстановления условных рефлексов у подопытных крыс.

На основании результатов хронических опытов пороговой концентрации при длительном воздействии принята концентрация в 0,3—0,5 мг/л, так как эта концентрация вызывает обратимые функциональные и морфологические изменения, а меньшая концентрация оказывается недействующей. Недействующей является концентрация в воздухе в пределах 0,03—0,05 мг/л. •

Действие диметилформамида на слизистые оболочки глаз исследовалось на 4 кроликах. Испытывались неразведенный диметилформ-амид, а также его водные растворы (25, 50, 75%). Одна капля иссле-

Рис. 4. Четковидное набухание верхушечного дендрита двигательного нейрона коры; исчезновение шиповидных придатков.

дуемой жидкости вносилась в конъюнктивальный мешок. Диметил-формамид в неразведенном виде вызывал легкий конъюнктивит, исчезавший через 2—3 дня. Реакции со стороны слизистых оболочек глаза на введение указанных растворов диметилформамида не отмечалось.

Действие диметилформамида на кожу испытывалось на 5 кроликах. Диметилформамид в количестве 1 мл на 1 кг веса животного наносился на лишенный шерсти участок кожи размером 25 см2 и удерживался на нем в течение 1, 2, 4 и 6 часов. Кроме того, местное раздражающее действие диметилформамида исследовалось при 2-часовом ежедневном воздействии на протяжении 25 дней. Однократные аппликации не вызывали на коже кролика никаких изменений. При повторных нанесениях диметилформамида на опытном участке кожи через 5—8 дней возникали слабая гиперемия, небольшой инфильтрат и легкое шелушение.

Способность диметилформамида проникать через кожу исследовалась на 20 белых мышах, хвосты которых опускали на длины в пробирку с диметилформамидом. Возможность поступления при этом диметилформамида через дыхательные пути была исключена. Длительность опыта была 30 минут, 1, 2 и 3 часа. По окончании экспозиции диметилформамид смывался водой. Наблюдения производились в течение последующих 2 недель. За указанный период признаков отравления не наблюдалось. Мыши внешне казались здоровыми. На хвостах после 2—3-часовых экспозиций обнаруживалось легкое покраснение кожи,

исчезавшее на следующие сутки. Результаты опытов показали, что ди-метилформамид не обладает выраженным раздражающим действием. Способность продукта проникать через кожу, по-видимому, также ограничена.

Выводы

1. Диметилформамид принадлежит к числу токсических веществ, способных в определенных условиях вызывать как острые, так и хронические интоксикации. Возможность острого отравления диметилформ-амидом вследствие низкой упругости его паров при обычной температуре в производственных условиях ограничена.

2. При длительном действии малых концентраций диметилформ-амида, не вызывающих острого отравления, в организме животных наступают нарушения, свидетельствующие о развитии хронической интоксикации, наиболее ранним проявлением которой являются нарушения высшей нервной деятельности.

3. Способность диметилформамида проникать через неповрежденную кожу, по-видимому, ограничена.

4. Учитывая, физико-химические и токсические свойства диметилформамида, считаем возможным в качестве временной предельно допустимой концентрации диметилформамида в воздухе рабочих помещений рекомендовать концентрацию в 0,05 мг/л.

ЛИТЕ РАТУРА

Massmann W. Brit. J. Indust. Med., 1956, v. 13, p. 51—54. —Idem. Zbl. Arbeitsmed. u. Arbeitsshutz., 1956, Bd. 6. S. 207—212. — S k i p p e r H. E., Scha-bel F. M„ Binns V. and others. Cancer Res., 1955, v. 15, p. 143—146.

Поступила 28/VII 1956 r.

CONCERNING THE TOXICOLOGY OF DIMETHYLFORMAMIDE

K. P. Lohanova

Dimethylforamamide is used in the production of synthetic fibre and in other industrial processes. It has a general toxic effect and a local irratative action. A general intoxication follows when it is administered by mouth, inhaled, injected subcu-taneously or applied to the skin. By the character of its action dimethylformamide may be classified into the group of narcotic poisons; besides it irritates the mucous membrane of the eyes and the upper respiratory tract. In acute poisoning with big doses and high concentrations it effects the vascular system (multiple hemorrhages) and the parenchymatous organs (necrosis of the liver and kidneys). During chronic poisoning (for a period of 6 months) with concentrations of tenths of mg/1 it causes a series of functional disturbances (changes of conditioned reflexes, interruption of interneuronal connections in the cerebral cortex, a tendency towards leukopenia, a fall in hemoglobin content). The results of the experiments suggest a preliminary permissible concentration of the dimethylformamide vapours to be not higher than 0.05 mg/1.

ft it ft

ВЛИЯНИЕ ЕЖЕДНЕВНЫХ ФИЗИЧЕСКИХ УПРАЖНЕНИИ И ПОДВИЖНЫХ ИГР НА РАБОТОСПОСОБНОСТЬ УЧАЩИХСЯ

Научный сотрудник Л. И. Александрова

Из Научно-исследовательского института физического воспитания и школьной гигиены АПН РСФСР

Интересы учебы и забота о здоровье детей требуют внесения в организацию педагогического процесса в первом классе гигиенических коррективов, основанных на функциональных особенностях центральной нервной системы 7-летних детей.