CC BY
55
366 с. [Popov Yu.V., Pichikov A.A Suitsidal'noe povedenie u podrostkov. St-Peterburg: SpetsLit; 2017. 366 p. (In Russ.)]
3. Корнилова Т.В., Григоренко Е.Л., Смирнов С.Д. Подростки групп риска. СПб.: Питер, 2005. 336 с. [Kornilova T.V., Grigorenko Ye.L., Smirnov S.D. Podrostki gruppovogo riska. St-Peterburg: Piter; 2005. 336 p. (In Russ.)]
4. Коцюбинский А.П., Шейнина Н.С., Пен-чул Н.А. Предвестники психического заболевания. Психопатологический диатез // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2013. № 2. С. 3-9. [Kotsyubinskiy A.P., Sheynina N.S., Penchul N.A. Predvestniki psikhicheskogo zabolevaniya. Psikhopatologicheskiy diatez. Obozrenie psikhiatrii i meditsinskoipsikhologii. 2013;(2):3-9. (In Russ.)]
5. Лебедев М.А., Палатов С.Ю. Предболезнен-ные пограничные психические расстройства в подростковом и молодом возрасте // Журнал неврологии и психиатрии. 2013. № 10. С. 18-22. [Lebedev M.A., Palatov S.Yu. Predboleznennye pogranichnye psikhicheskie rasstroystva v podrostkovom i molodom vozraste. Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii. 2013; (10):18-22. (In Russ.)]
6. Семакина Н.В., Злоказова М.В. Скрининг-диагностика доклинических форм депрессий у старших школьников. Клинико-биологические, психологические и социальные аспекты психических расстройств у детей и подростков // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Москва, 16 фев-
раля 2018 г.). М.: ФГБНУ НЦПЗ, 2018. С 173-175. [Semakina N.V., Zlokazova M.V Skrining diagnostika doklinicheskikh form depressii u starshikh shkol'nikov. Kliniko-biologicheskie, psikhologicheskie i sotsial'nye aspekty psikhicheskikh rasstroistv u detei i podrostkov. Sbornik materialov Vserossiiskoi nauchno-prakticheskoi konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem. (2018. 16 Feb. Moscow). Moscow: FGBNU NTSPZ. 2018. P. 173175. (In Russ.)]
7. Kessler R.C., Avenevoli S., Costello E.J., Georgiades K., Green J.G., Gruber M.J. et al. Prevalence, persistence, and sociodemographic correlates of DSM-IV disorders in the national comorbidity survey replication adolescent supplement. Arch. Gen. Psychiatry. 2012; 69:372-80.
8. Коцюбинский А.П. Аутохтонные непсихотические расстройства / Под ред. А.П. Коцюбинского. СПб.: СпецЛит, 2015. 495 с. [Kotsyubinskiy A.P. Autokhtonnye nepsikhoticheskie rasstroystva. Kotsyubinskiy A.P., editor. St-Petersburg: SpetsLit; 2015. 495 p. (In Russ.)]
9. Семакина Н.В., Злоказова М.В. О необходимости разработки скрининг-тестов для выявления донозологических форм психических и аддиктивных расстройств у подростков // Вопросы психического здоровья детей и подростков. 2017. Т. 17. N° 2. С. 216217. [Semakina N.V., Zlokazova M.V. On the need to develop screening tests to identify prenosological forms of mental and addictive disorders in adolescents. Voprosy psikhicheskogo zdorov'ya detei ipodrostkov. 2017;17(2): 216-217. (In Russ.)]
УДК 615.015.44: 547.824: 547.825: 547.834.3: 547.874.11: 547.876 DOI 10.24411/2220-7880-2019-10036
ИЗУЧЕНИЕ АНТИПИРЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТЕТРАГИДРОПИРИДОНОВ И ГЕКСАГИДРОХИНОЛИНОВ, ПРОИЗВОДНЫХ А-ЦИАНОТИОЦЕТАМИДА
1Бибик И.В., 1Бибик Е.Ю., Деменко А.В., 1,2Фролов К.А., 2,3Доценко В.В., 1,2Кривоколыско С.Г.
'Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки, Луганск, Луганская Народная Республика (91045, г. Луганск, ул. 50 лет Обороны Луганска, 1г)
2Луганский национальный университет имени Владимира Даля, НИЛ «Химэкс», Луганск, Луганская Народная Республика (91034, г. Луганск, кв. Молодежный, 20а, корп. 7)
3Кубанский государственный университет, Краснодар, Россия (350040, г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149), е-таП: [email protected]
Учитывая наличие многочисленных и разнообразных побочных эффектов анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных средств, поиск новых высокоэффективных и безопасных средств фармакотерапии лихорадочного синдрома является актуальным направлением современных фармакологических исследований.
Цель: поиск среди тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных цианотиоацетамида, потенциальных противовоспалительных средств с выраженной антипиретической активностью. Определение антипиретической активности проводилось на модели «дрожжевой» лихорадки. Ректальную температуру измеряли электронным термометром до введения пирогена и через 18 часов после него. После индукции лихорадки вводили исследуемые вещества внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг. Анти-пиретический эффект оценивали через 2, 4 и 6 часов.
Проведенные исследования по изучению антипиретической активности 6 образцов различных тетра-гидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных цианотиоацетамида, на модели «дрожжевой» лихорадки белых беспородных крыс в сравнении с парацетамолом показали наличие максимально выраженной антипиретической активности у образца TD0364 (8-(4-еШоху-3-шеШохурЬепу1)-3-(4-еШу1рИепу1)-6-охо-3, 4, 7, 84е1гаЬу^о-2Н, 6Н-руп^ [2,1-Ь][1, 3, 5] Ш1аШагше-9-сагЬошШ1е - ГОРАС), превосходящую по длительности таковую у парацетамола. Два соединения показали антипиретиче-скую активность аналогичную парацетамолу.
Ключевые слова: антипиретическая активность, парацетамол, производные тетрагидропиридона и гексаги-дрохинолина, а-цианотиоацетамид.
STUDY OF ANTIPYRETIC ACTIVITY OF TETRAHYDROPYRIDONES AND HEXAHYDROQUINOLINES, DERIVATIVES OF A-CYANOTHIOACETAMIDE
Bibik I.V., Bibik E.Yu., IDemenko A.V, 12Frolov K.A., 23Dotsenko V.V., 12Krivokolysko S.G.
'Lugan State Medical University named after St. Luke, Lugansk, Lugansk People's Republic (91045, Lugansk, 50 years of Defense of Lugansk St., 1G)
2Lugansk national University named after Vladimir Dal, NIL «Himex», Lugansk, Lugansk People's Republic (91034, Lugansk, Molodezhniy Sq., 20A, bld. 7)
3Kuban State University, Krasnodar, Russia (350040, Krasnodar, Stavropolskaya St., 149), е-mail: helen_bibik@ mail.ru
Taking into account the presence of numerous and various side effects of analgesics-antipyretics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs, a search of new high-efficiency and safe treatments of pharmacotherapy of feverish syndrome is an urgent issue in modern pharmacological research.
The purpose is searching potential anti-inflammatory facilities with the expressed antipyretic activity among tetrahydropyridones and hexahydrohinolines, derivatives of cyanothioacetamide,.
Determination of antipyretic activity was conducted on the model of «yeast» fever. A rectal temperature was defined by an electronic thermometer before using pyrogen and 18 hours later. After induction of fever the investigated substances were inserted into the rats stomach with a dose of 5 mg/kg. Antipyretic effect was estimated within 2, 4 and 6 hours.
Studies of the antipyretic activity of 6 samples of various tetrahydropyridones and hexahydroquinolines derived from cyanothioacetamide on a model of yeast fever of white outbred rats compared to paracetamol showed the presence of the most pronounced antipyretic activity in the TD0364 sample (8- (4-ethoxy-3-3-o-3-ethoxy-3-etho-3-3) -3- (4-ethylphenyl) -6-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahydro-2H, 6H-pyrido [2,1-b] [1, 3, 5] thiadiazine-9-carbonitrile - IUPAC) , longer in duration than that of paracetamol. Two compounds showed antipyretic activity similar to paracetamol.
Key words: antipyretic activity, paracetamol, derivatives of tetrahydropyridоne and hexahydroquinoline, а-cyanothioacetamide.
Введение
В настоящее время лихорадочный синдром является одной из основных причин обращений за неотложной медицинской помощью больных любого возраста. Являясь неспецифической защитной приспособительной реакцией человека, выработанной в процессе эволюции, лихорадка представляет собой организованный и координированный ответ организма на экзогенные и эндогенные пирогены, характеризующийся терморегуляторным повышением температуры внутренней среды организма. Лихорадка увеличивает частоту сердечных сокращений, усиливает кровоток, подавляет активность возбудителей инфекций, стимулирует функционирование звеньев иммунной системы [1].
Однако в период максимального подъема температуры возможны перегревание и повреждение организма вследствие индивидуальной сверхчувствительности центра терморегуляции к пирогенам и стойким спазмом кровеносных сосудов. Гипертермия представляет опасность для ослабленных пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в пожилом и детском возрасте, особенно при склонности к судорогам [2].
Кроме того, причиной лекарственной лихорадки может быть применение антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов, салицилатов, барбитуратов и других лекарственных средств. Злокачественный нейролептический синдром также характеризуется резко выраженной лихорадкой. Лихорадка центрального происхождения обусловлена непосредственным раздражением интегрального теплового центра гипоталамуса при остром нарушении мозгового кро-
вообращения, черепно-мозговой травме и опухолях мозга [3, 4].
В стоматологической практике лихорадка сопровождает многие воспалительные заболевания челюстно-лицевой области. Примером может быть одонтогенный сепсис, как генерализованное инфекционное заболевание, при котором входными воротами для возбудителя инфекции служит дефект твердых тканей зуба или зубодесневого прикрепления. Во всех фазах развития одонтогенного сепсиса наблюдаются явления гнойно-резорбтивной лихорадки, возникающей в результате резорбции продуктов распада тканей с развитием общей интоксикации. Гнойно-резорбтивная лихорадка развивается обычно при наличии в очаге значительного объема мертвых тканей, недренированных гнойных карманов и высоким уровнем обсемененности микроорганизмами гнойной раны [5, 6].
Среди современных ненаркотических анальгетиков-антипиретиков наиболее мощной жаропонижающей активностью обладает парацетамол (ацета-минофен). Селективно блокируя циклооксигеназу-3, локализующуюся в центральной нервной системе, он не вызывает гастропатий. Однако отчетливо выраженная дозозависимая гепатотоксичность парацетамола в настоящее время отражается на функционировании печени, приводя к смертельным исходам вследствие неполноценной биотрансформации больших доз последнего.
а-Цианотиоацетамид (CAS Number: 7357-70-2) -удобный полифункциональный реагент для получения N, S-содержащих гетероциклов, которые являются структурными аналогами природных молекул,
среди них найдено огромное количество биологически активных соединений, получены препараты антигипертензивного, антигистаминового, антипар-кинсонического, диуретического, противовоспалительного, противоопухолевого и многих других видов действия [7].
Учитывая наличие многочисленных и разнообразных побочных эффектов применяемых в настоящее время в клинической практике нестероидных противовоспалительных средств, поиск новых высокоэффективных и безопасных средств фармакотерапии воспалительных заболеваний является актуальным направлением современных фармакологических исследований.
Цель работы - поиск среди тетрагидропиридо-нов и гексагидрохинолинов, производных цианотио-ацетамида, потенциальных противовоспалительных средств с выраженной антипиретической активностью.
Материал и методы
После проведения виртуального биоскрининга 50 синтезированных соединений разной химической структуры для исследований были отобраны тетраги-дропиридоны под лабораторными шифрами Ти0364. ТD0353, Ти0351, CV036, а также гексагидрохиноли-ны CV125 и ОС05184, синтезированные на базе НИЛ «Химэкс» Луганского национального университета им. Владимира Даля [8, 9]. Комплекс программ, разработанных швейцарскими учеными из института биоинформатики, позволил отобрать 6 нижеприведенных на рис.1 соединений, биологическая активность которых может быть связана с влиянием на арахидонат-5-липоксигеназу и простагландин^/Н-синтазу [10].
Экспериментальные исследования проводились на 56 белых беспородных половозрелых крысах обоего пола массой 160-200 г в осенне-зимний период
в сертифицированной фармакологической лаборатории ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки».
Животные в течение всего срока исследования содержались в условиях вивария, на стандартном рационе не более шести особей в клетке, в соответствии с правилами работы с лабораторными животными. Условия содержания животных и манипуляции, проводившиеся с ними, соответствовали требованиям, содержащимся в методических рекомендациях по этической экспертизе биомедицинских исследований [11]. Перед началом эксперимента все животные были тщательно осмотрены, учитывались их вес, возраст, двигательная активность и состояние шерстяного покрова. Крысы были распределены на интактную, контрольную («дрожжевая» лихорадка), группу сравнения (ацетаминофен (парацетамол)) и 6 подопытных групп по количеству исследуемых оригинальных производных цианотиоацетамида.
В эксперименте использовали минимально допустимое для статистической обработки и получения достоверных результатов общепринятое количество животных (по 6 в группе), а также минимальное для достижения цели и решения задач исследования количество экспериментальных групп, т.е. общее количество животных. Определение антипиретиче-ской активности проводилось на модели «дрожжевой» лихорадки, которую моделировали подкожным введением 20% суспензии пекарских дрожжей [12]. Ректальную температуру измеряли электронным термометром до введения пиррогена и через 18 часов после него. После индукции лихорадки вводили исследуемые вещества внутрижелудочно в дозе 5 мг/ кг. Животные контрольной группы в эквивалентном количестве получали 0,9% раствор хлорида натрия. В качестве препарата сравнения использовали парацетамол в аналогичной дозе. Антипиретический эффект оценивали через 2, 4 и 6 часов после введения исследуемых веществ по изменению ректальной температуры тела животных.
Полученные данные обрабатывали с помощью статистической программы 10.0». В связи
с незначительным количеством животных, задействованных в исследовании, применялись непараметрические методы анализа, основанные на методике Уилкоксона. На основании полученных данных (медианные, квартильные, средние значения, стандартное отклонение) определялась достоверность отличий между значениями контрольной и исследуемых групп.
Результаты и их обсуждение
Как показали проведенные экспериментальные исследования, введение 20% взвеси пекарских дрожжей привело к тому, что через 18 часов ректальная температура подопытных животных контрольной группы составила 38,93±0,59 °С, что на 1,58 °С выше первоначальной. Еще через 2 часа ректальная температура крыс этой группы незначительно возрастает, а через 4 и 6 часов составляет 38,88±0,76 °С и 38,38±0,40 °С соответственно.
Как видно из полученных нами результатов, представленных в таблице 1, в группе сравнения через 2 часа после введения парацетамола отмечается снижение температуры на 0,4 °С, через 4 часа на 0,94 °С. А через 6 часов после введения парацетамола его ан-типиретическая активность снижается, что характе-
ризуется увеличением ректальной температуры крыс до 38,05±0,25 °С.
Оценивая динамику изменения ректальной температуры крыс опытных групп, следует отметить, что среди 6 исследуемых производных цианотиоацетамида максимальную отчетливо выраженную раннюю антипиретическую активность показало соединение с лабораторным шифром OCO5184. Так, через 2 часа после внутрижелудоч-
Динамика изменения ректальн
ного введения его в дозе 5 мг/кг у животных этой группы ректальная температура снизилась на 0,45 °С и была на уровне значений у крыс группы сравнения. Как видно из рис. 2, тетрагидропиридо-ны TD0364 и TD0353 также проявляют антипиретическую активность, снижая ректальную температуру на 0,53 °С и 0,25 °С соответственно, через 2 часа после введения на фоне «дрожжевой» лихорадки.
Таблица 1
й температуры крыс (M±m, n=6)
Группа животных Температура исходная до моделирования лихорадки Температура через 18 часов Температура через 2 часа после фармако-коррекции Температура через 4 часа после фармако-коррекции Температура через 6 часов после фармако-коррекции
M m M m M m M m M m
Интактная 37,43 0,37 37,40 0,17 37,38 0,27 ** 37,42 0,09 ** 37,47 0,39 **
Контрольная 37,35 0,32 38,93 0,59 * 39,08 0,48 38,88 0,77 38,38 0,40
Сравнения (парацетамол) 37,12 0,42 38,80 0,59 38,40 0 49 */** 37,87 0,29 */** 38,05 0,26
Опытная (ТО 0364) 37,08 0,29 39,12 0,720* 38,58 0,410 * 37,88 0,24 */** 37,82 0,66
Опытная (ТО 0353) 37,33 0,47 38,80 0,59 * 38,58 0,61 * 38,22 0,56 * 38,38 0,62
Опытная (ТО 0351) 37,23 0,46 38,78 0,48 * 39,00 0,390* 38,87 0,37 * 38,87 0,32 *
Опытная (ОСО 5184) 37,55 0,423 8,93 0,39 * 38,48 0 19 */** 38,02 0,34 */** 38,47 0,47 *
Опытная (СУ125) 37,47 0,50 39,63 0,56 * 39,00 0,37 * 38,58 0,26 * 38,30 0,30 *
Опытная (0,36) 37,27 0,66 38,62 0,46 * 38,62 0,32 * 38,38 0,46 * 38,92 0,52 *
Примечание: * - достоверно Р<0,05 в сравнении с интактной группой; ** - достоверно Р<0,05 в сравнении с контрольной группой.
Экспериментальные данные, зарегистрированные нами через 4 часа после введения исследуемых вновь синтезируемых оригинальных соединений крысам с манифестацией «дрожжевой» лихорадки, приведены на рис. 3. Так, на этом сроке наблюдения прослеживается выраженная жаропонижающая активность у трех образцов: ТО0364, Т00351 и 0С05184, которая идентична таковой у парацетамола. При этом важно отметить, что у крыс опытной группы, получавших соединение ТО0364, снижение температуры на том сроке было максимальным - на 1,23 °С.
39,8 39.6 39.4 39,2 39,0 38.8 38.6 38.4 38.2 38,0 37,8 37.6
т
!
É :
X
J □ Median □ 25%-75% X M ¡ri-Max
Рис. 2. Антипиретическая активность парацетамола и исследуемых тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов через 2 часа после введения на фоне «дрожжевой» лихорадки
Рис. 3. Антипиретическая активность парацетамола и исследуемых тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов через 4 часа после введения на фоне «дрожжевой» лихорадки
У крыс опытных, получавших образцы TD0351 и OCO5184, нами выявлено снижение температуры на 0,9 °С и 0,92 °С соответственно.
Данные об антипиретической активности оставшихся трех соединений, представленные в таблице и на рис. 2, указывают на наличие таковой, однако уступающей парацетамолу.
Изучение показателей температуры крыс опытных групп через 6 часов после введения исследуемых соединений указывает на абсолютного лидера в нашем исследовании в плане антипиретической активности - тетрагидропиридона с лабораторным шифром TD0364. Ему удается снизить ректальную температуру на 1,3 °С на этом сроке. Это его преимущество перед парацетамолом, поскольку у крыс группы сравнения нами отмечается рост температуры на поздних стадиях «дрожжевой» лихорадки.
Выводы
1. Фармакологические исследования по изучению антипиретической активности 6 образцов различных тетрагидропиридонов и гексагидрохи-нолинов, производных цианотиоацетамида, на экспериментальной модели «дрожжевой» лихорадки показали наличие максимально выраженной антипиретической активности у образца TD0364 (8-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-3-(4-ethylphenyl)-6-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2, 1-b] [1, 3, 5] thiadiazine-9-carbonitrile - IUPAC), превосходящую по длительности таковую у ацетаминофена (парацетамола).
2. Соединения с лабораторными шифрами TD0351 и OCO5184 показали антипиретическую активность, аналогичную по силе и длительности препарату сравнения ацетаминофену (парацетамолу).
3. Три соединения также обладают антипире-тической активностью, однако более низкой, нежели таковая у препарата-сравнения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Мазур И.П., Ставская Д.М. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в парадонтологии // Современная стоматология. 2015. № 3. С. 30-37. [Маzur I.P., Stavskaya D.M. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in paradontology. Modern stomatology. 2015;3:30-37.(In Russ.)]
2. Орлова Т.В., Панкрушева Т.А., Покровский М.В., Артюшкова Е.Б. и др. Сравнительное изучение жаропонижающего действия нестероидных противовоспалительных средств при внутрижелудочном и ректальном введении // Кубанский научный медицинский вестник. 2012. № 2(131). С. 134-137. [Orlova T.V., Pankrusheva Т.А., Pokrovskiy М.У, Artyushkova Е.В. et al. Comparative study of antipyretic action of nonsteroidal anti-inflammatory agents in intragastric and rectal administration. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik. 2012;2(131):134-137. (In Russ.)]
3. Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Жаропонижающие средства // Педиатрическая фармакология. 2011. Т. 8. № 5. С. 83-86. rmochenko V.K., Bаkradze МЛ. Antipyretics. Pediatricheskaya farmakologiya. 2011;8(5):83-86. (In Russ.)]
4. Таточенко В.К. Еще раз о жаропонижающих средствах // Вопросы современной педиатрии. 2007. Т. 6. № 2. С. 128-130. [ТаЮЛепко V.K. Once again about antipyretics. Voprosy sovremennoi pediatrii. 2007;6(2):128-130.(In Russ.)]
5. Балин В.Н., Каршиев Х.К., Иорданишвили А.К., Музыкин М.И. Доклиническое патоморфоло-гическое изучение мягких тканей при лечении околочелюстных гнойно-воспалительных заболеваний // Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2016. № 4(58). С. 137-140. [Ва1ш V.N., Каrshiev Н.К., Iordanishvili А.К., Muzikin M.I. Preclinical pathomorphological study of soft tissues in the treatment of peritoneal purulent-inflammatory diseases. Bulletin of the Russian Military Medical Academy. 2016;4 (58):137-140. (In Russ.)]
6. Seppânen L., Rautemaa R., Lindqvist C., Lauhio A. Changing clinical features of odontogenic maxillofacial infections. Clin. Oral Invest. 2010;14(4):459-465. doi: 10.1007/s00784- 009-0281-5.
7. Магеррамов A.M., Шихалиев Н.Г., Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. а-Цианотиоацетамид. М.: Техносфера, 2018. 224 с. [Magerramov A.M., Shihaliev N.G., Dyachenko V.D., Dyachenko I.V, Nenaydenko V.G. а-Cyanothioacetamide. Moscow:Technosphere; 2018, 224 p. (In Russ.)]
8. Доценко В.В., Фролов К.А., Чигорина Е.А., Хрусталева А.Н., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г. Новые возможности реакции Манниха в синтезе S,Se,N-содержащих гетероциклов // Известия Академии Наук. Серия Химия. 2019. № 4. С. 691-707. [Dоtsenko V.V., Frolov K.A., Chigorina Е.А., Hrustalyova A.N., Bibik E.Yu, Krivokolisko С.G. New possibilities of Mannich reaction in synthesis of S,Se,N-containing heterocycles. Izvestiya akademii nauk. Seriya Khimiya. 2019;4:691-707. (In Russ.)]
9. Доценко В.В. Метиленактивные тиоами-ды в синтезе S, N-содержащих гетероциклов: авто-реф. дис. ... д-ра хим. наук. Краснодар. 2015. 574 с. [Dotsenko V.V. Metilenaktivnye tioamidy v sinteze S,N-soderzhaschikh geterotsiclov [dissertation]. Krasnodar. 2015. 574 p.(In Russ.)]
10. Gfeller D., Michielin O., Zoite V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules. Bioinformatics. 2013;29(23):3073-3079.
11. Каркищенко Н.Н., Грачев С.В. Альтернативы биомедицины. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях. М.: Профиль, 2010. 173 с. [fârkishenko N.N., Grachev S.V. Al'ternativy biomeditsiny. Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al'ternativnym modelyam v biomeditsinskikh tehnologiyakh. Moscow: Profil'; 2010. 173 p. (In Russ.)]
12. Хабриев Р.У Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств. М.: Медицина, 2005. 832 с. [Habriev R.U. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmako-logicheskikh sredstv. Moscow: Medicine; 2005, 832 p. (In Russ.)]
