CC BY
281
Вопросы фармации УДК 615.454.2:615.276
ИССЛЕДОВАНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ КОМБИНИРОВАННЫХ СУППОЗИТОРИЕВ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ С ПАРАЦЕТАМОЛОМ
© Орлова Т.В., Панкрушева Т.А., Нестерова А.В.1, Огнещикова Н.Д.1
Кафедра фармацевтической технологии,
1 кафедра фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: tam-orlova@yandex.ru
Предложено комбинированное жаропонижающее лекарственное средство в форме ректальных суппозиториев, которое содержит парацетамол, димедрол, папаверина гидрохлорид и современную липофильную суппозиторную основу Suppocire NA-15. Используемое вспомогательное вещество отличается высокой скоростью и полнотой высвобождения активных ингредиентов (тест «Растворение»), а также позволяет получить суппозитории, отвечающие фармакопейным требованиям. На модели пирогеналовой лихорадки у крыс установлена антипиретическая активность комбинированных суппозиториев, которая составила 82% ко второму часу после введения препарата и значительно превосходила таковую для однокомпонентных суппозиториев парацетамола (36%).
Ключевые слова: суппозитории, парацетамол, димедрол, папаверина гидрохлорид, суппоцир, тест «Растворение», антипиретическая активность.
RESEARCHES FOR DEVELOPING ANTIPYRETIC COMPLEX SUPPOSITORIES CONTAINING PARACETAMOL Orlova T. V., Pankrusheva T.A., Nesterova A. V.Ogneschikova N.D.1
Department of Pharmaceutical Technology,
1 Department of Pharmaceutical, Toxicological and Analytical Chemistry of Kursk State Medical University, Kursk The antipyretic complex suppositories containing Paracetamol, Diphenhydramine, Papaverine hydrochloride prepared on modern lipophilic base Suppocire NA-15 have been suggested. The suppositories have been corresponded to the requirements of the State Pharmacopoeia. The high efficacy of a drug release from suppositories has been shown by the Dissolution Test. The antipyretic effect of suppositories has been studied on the model of fever induced by the Pyrogenal intramuscular injection to white rats. The advantage in antipyretic activity of the complex suppositories (82 %) over single-component Paracetamol suppositories (36 %) has been established.
Keywords: suppositories, Paracetamol, Diphenhydramine, Papaverine hydrochloride, Suppocire, Dissolution Test, antipyretic activity.
Значительное повышение температуры сопровождает течение большинства инфекционновоспалительных процессов, в т. ч. так называемых простудных заболеваний. Лихорадка как естественный защитно-приспособительный механизм иногда принимает формы, угрожающие общему состоянию, и требует лекарственного вмешательства. В связи с этим проблема регуляции лихорадки является насущной.
Парацетамол является одним из наиболее безопасных анальгетиков-антипиретиков, широко применяемых в России и за рубежом [6]. По химической структуре он относится к производным пара-аминофенола.
Механизм жаропонижающего и анальгетиче-ского эффекта парацетамола несколько отличается от механизма действия остальных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Парацетамол в большей степени подавляет синтез простагландинов в центральной нервной системе, чем в периферических тканях [2].
В связи с отсутствием периферического действия парацетамол практически не оказывает ульцерогенного и антиагрегантного действия, не вызывает бронхоспазма, не влияет на сократимость матки. Он в первую очередь рекомендуется при наличии противопоказаний к аспирину и другим НПВС у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями.
В настоящее время его применяют при лихорадочном синдроме на фоне инфекционных заболеваний, поствакцинальной гипертермии; болевом синдроме (слабой и умеренной выраженности): артралгии, миалгии, невралгии, мигрени, зубной и головной боли, альгодисменорее.
Парацетамол - препарат выбора для обезболивающей и жаропонижающей терапии у детей [3]. По последнему признаку парацетамол является стандартом безопасности для НПВС. При необходимости его можно применять даже во время беременности и у детей до трех месяцев.
Для обеспечения более выраженного антипи-ретического, анальгетического и противовоспалительного эффекта парацетамола, а также расширения фармакологического спектра выпускаются комбинированные лекарственные препараты.
Известен ряд комбинированных пероральных препаратов, содержащих парацетамол в сочетании с кофеином и/или кодеином: Цитропар, Сол-падеин, Панадеин, Панадол-экстра, Ко-кодамол, Эндрюс-ансвер, Пенталгин ICN, Седальгин-Нео [5,7]. Недостатком этих препаратов является наличие в их составе кодеина как наркотического средства, что создает угрозу злоупотреблений, исключает безрецептурный отпуск. Введение кофеина как психостимулирующего средства в некоторых случаях также не желательно и создает опасность для больных с повышенной возбудимостью, гипертензией, тахикардией, а также в детском и старческом возрасте. Комбинация парацетамола с а-адреномиметиками типа фенил-эфрина (Колдрекс), вызывающих вазоконстрик-цию, имеет вышеперечисленные противопоказания.
Прием пероральных препаратов не возможен у больных с гастропатиями, тошнотой, рвотой, в бессознательном состоянии. В этом случае показана ректальная терапия и использование суппозиториев.
Известны однокомпонентные суппозитории парацетамола 125 мг «Panadol Baby», выпускаемые «GlaxoSmithKline Sante Grand Public» (Франция) на основе твердого жира и предназначенные детям от 6 месяцев до 3 лет. В России выпускаются суппозитории «Цефекон Д» для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, содержащие парацетамол в разной дозировке (50, 100 и 250 мг) в зависимости от возраста ребенка. Комбинированные суппозитории парацетамола не производятся
[5, 7].
Целью настоящей работы явилась разработка жаропонижающих суппозиториев, содержащих эффективную комбинацию парацетамола с сосудорасширяющим (папаверина гидрохлорид) и ан-тигистаминным (димедрол) лекарственными средствами.
Такие комбинации целесообразны с фармакологической точки зрения и используются в клинической практике путем назначения отдельных препаратов из вышеупомянутых фармакотерапев-тических групп перорально или в виде инъекций. Так, при выявлении «бледной лихорадки» врачи назначают комбинированный прием жаропонижающих лекарственных средств с сосудорасширяющими препаратами (папаверин, дибазол, па-пазол). При стойкой лихорадке показано введение антигистаминных средств, в т.ч. комбинаций с антипиретиками и спазмолитиками [1].
Механизм эффективного сочетания парацетамола и димедрола можно объяснить следующим образом. При простудных и других воспалительных заболеваниях достаточно активно идут процессы, связанные с высвобождением гистамина и прочих биогенных аминов. Нестероидные противовоспалительные средства способны подавлять эффекты многих биологически активных веществ (гистамина, серотонина, брадикинина, норадре-налина), но в меньшей степени, чем их специальные антагонисты (димедрол, диазолин, супрастин и т.п.). Поэтому антигистаминные лекарственные средства могут быть синергистами НПВС, а их комбинация с НПВС являться более эффективной
[4].
Димедрол наряду с высокой противогиста-минной активностью оказывает умеренное центральное холинолитическое, седативное и снотворное, противорвотное действие; тормозит проведение нервного возбуждения в вегетативных ганглиях, расслабляет гладкую мускулатуру. Показано его ректальное применение, в т. ч. детям.
Папаверина гидрохлорид является миотроп-ным спазмолитическим средством, которое широко применяют при спазмах гладкой мускулатуры органов брюшной полости, периферических сосудов и сосудов головного мозга. При стойком спазме кровеносных сосудов, который имеет место при гипертермии, папаверина гидрохлорид полезен для расширения поверхностных сосудов и увеличения теплоотдачи. Рекомендуется для использования в виде суппозиториев, в том числе в педиатрии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для проведения экспериментов были изготовлены комбинированные суппозитории массой 2 г, содержащие 500 мг парацетамола, 50 мг димедрола и 50 мг папаверина гидрохлорида.
Содержание лекарственных веществ в суппозиториях соответствует терапевтическим дозам для взрослых при пероральном и ректальном применении. Взрослым парацетамол назначают в дозе 0,5 г до 4 раз/сут (максимальная разовая доза
- 1 г, максимальная суточная доза - 4 г); димедрол
- по 0,03-0,05 г 1-3 раза в день (высшая разовая доза - 0,1 г; высшая суточная доза - 0,25 г); папаверина гидрохлорид - по 0,04 - 0,08 г 3 раза в день (высшая разовая доза - 0,2 г; высшая суточная доза - 0,6 г) [5].
Для изготовления комбинированных суппозиториев выбрана современная полусинтетическая жировая суппозиторная основа ряда суппоцир (Suppocire NA-15), выпускаемая международным
концерном «Gattefosse» и содержащая смесь С12 - С18 триглицеридов.
Основы Suppocire характеризуются высокой стабильностью, совместимостью с лекарственными веществами, хорошими диффузионными свойствами, технологичностью и биологической безвредностью.
Преимущество использования Suppocire в качестве суппозиторной основы по сравнению с твердым жиром доказано в опытах in vitro и in vivo.
Для биофармацевтической оценки суппозиториев парацетамола в опытах in vitro выбран широко известный тест «Растворение». С этой целью использовали прибор типа «вращающаяся корзинка». В качестве среды растворения применяли фосфатный буферный раствор с рН=7,4 и температурой (37±1)°С в объеме 500 мл. Скорость вращения корзинки составляла 100 об/мин.
Через определенные промежутки времени отбирали пробы, в которых после фильтрования и соответствующего разведения проводили количественное определение парацетамола методом УФ-спектрофотометрии. После забора пробы в сосуд доливали фосфатный буферный раствор в объеме взятой пробы, имеющий температуру (37±1)°С. Для каждого вида суппозиториев осуществляли пять независимых опытов и рассчитывали количество вещества, перешедшего в среду растворения к определенному моменту времени. Продолжительность эксперимента составила 45 мин.
Терапевтическая эффективность предлагаемой комбинации лекарственных средств в указанных дозах в качестве жаропонижающего препарата и преимущество по сравнению с известными средствами доказана в доклинических исследованиях на лабораторных животных.
В эксперименте использованы белые беспородные половозрелые крысы массой (220 ± 40) г. Животные находились в стандартных условиях вивария на обычном режиме содержания. За сутки до проведения эксперимента крыс лишали корма при свободном доступе к воде.
Проведение экспериментов осуществлялось в строгом соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» на базе НИИ экологической медицины КГМУ. Отбор животных в контрольную (без введения лекарственных препаратов) и экспериментальные группы носил случайный характер (п=6).
Изучение жаропонижающего действия лекарственных средств осуществляли на модели пиро-геналовой лихорадки у крыс [8]. С этой целью животным вводили пирогенал в/м в дозе 100 мкг/кг. К 2 часам с момента введения пирогенала у животных заметно возрастала температура (до 1,4°С), они становились вялыми, учащалось мочеиспускание, у некоторых наблюдалась дрожь, взъерошенная шерсть. На пике гипертермической реакции животным экспериментальных групп давали лекарственные препараты.
Парацетамол вводили лабораторным животным из расчета 50 мг/кг внутрижелудочно в виде 1% суспензии на крахмальном клейстере или ректально в виде суппозиториев массой 0,1 г (табл. 1). Суппозитории состава 1 и 2 различались используемой для их получения суппозиторной основой. Комбинированные суппозитории готовили на основе суппоцир с содержанием парацетамола 50 мг/кг, димедрола и папаверина гидрохлорида - по 5 мг/кг. Дозы и соотношение лекарственных средств в препаратах для животных эквивалентны таковым для человека и найдены путем межвидового переноса доз [8].
Статистическую обработку полученных данных проводили с вычислением средних значений (Л^), их ошибок, доверительных интервалов среднего результата (с доверительной вероятностью
0,95). Для оценки различий между средними значениями использовали критерий Стьюдента. Величину Т-критерия рассчитывали для равночисленных выборок с несущественно различающейся дисперсией. Достоверными считали различия на уровне значимости не менее 5% (р < 0,05).
Таблица 1
Состав ректальных препаратов для сравнительного изучения жаропонижающего действия на лабораторных животных
Состав 1 Парацетамол 50 мг/кг Твердый кондитерский жир q.s. Состав 3 Парацетамол 50 мг/кг Димедрол 5 мг/кг Суппоцир P.S.
Состав 2 Парацетамол 50 мг/кг Суппоцир q.s. Состав 4 Парацетамол 50 мг/кг Димедрол 5 мг/кг Папаверина гидрохлорид 5 мг/кг Суппоцир р.э.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты изучения скорости и полноты высвобождения парацетамола из суппозиториев в зависимости от вида основы по тесту «Растворение» статистически обработаны и представлены в табл. 2.
Как следует из полученных данных, твердый кондитерский жир медленно и неполно высвобождал парацетамол в среду растворения. Выход активной субстанции к 45 мин. эксперимента составил всего 36%, в то время как суппоцир активно и полно высвободил парацетамол - 96,85%. Таким образом, показана целесообразность использования современной липофильной основы Suppocire NA-15 для создания комбинированных суппозиториев.
Исследованы основные физико-химические показатели качества полученных суппозиториев и установлено их соответствие требованиям ГФ XI изд. (табл. 3).
Уровень снижения температуры при внутри-желудочном, ректальном введении парацетамола и использовании комбинированных суппозиториев представлен в табл. 4. Антипиретическая активность определена отношением средней величины снижения температуры, указанной в таблице, к средней величине изменения температуры в
контрольной группе (1,4°С) и выражена в процентах.
Данные табл. 4 свидетельствуют о том, что ректальное применение парацетамола (состав 2) для регуляции гипертермии оказывало равноценный антипиретический эффект в сравнении с его внутрижелудочным введением. Выявлены достоверные отличия (р<0,05) по влиянию суппозитор-ной основы на жаропонижающую эффективность парацетамола. Суппозитории, изготовленные на основе суппоцир (состав 2), отличались более высокой антипиретической активностью по сравнению с таковыми на кондитерском жире (состав 1) на 12-18%. Этот факт доказывает преимущество использованной суппозиторной основы суппоцир как базиса, обеспечивающего более высокую биодоступность активного компонента. Введение лабораторным животным комбинации парацетамола с димедролом (состав 3) к первому часу позволило снизить температуру у крыс на 8% больше, чем при использовании однокомпонентных суппозиториев, а ко второму часу - на 30%.
Еще более эффективным оказалось сочетание в одном препарате парацетамола, димедрола и папаверина гидрохлорида (состав 4). Данный лекарственный препарат показал к первому часу антипиретическую активность, равную 66%, а ко второму часу после введения - 82% и превзошел однокомпонентные суппозитории парацетамола
Таблица 2
Результаты высвобождения парацетамола из суппозиториев (%) в зависимости от вида суппозиторной основы
Время Вид суппозиторной основы
(мин) Твердый кондитерский жир 8ирросіге КЛ-15
5 24,96±3,74 19,23±5,17
10 27,90±3,40 33,05±5,14
15 29,57±2,87 54,58±9,12
20 32,26±2,86 82,82±3,69
25 34,44±2,76 92,35±5,18
45 36,45±2,91 96,85±4,29
Таблица 3
Физико-химические показатели качества комбинированных суппозиториев с парацетамолом
Показатель качества Числовое выражение Требование нормативной документации
Средняя температура плавления, °С 33,83 Не более 37
Время полной деформации (мин) 5,5 Не более 15
Однородность массы Однородны Однородность на продольном срезе
Средний размер частиц, мкм 32,6 Не более 70
рН 10 % водного извлечения, ед. 5,5 - 6,0 5,0 - 7,0
Таблица 4
Результаты изучения жаропонижающего действия препаратов парацетамола на модели пирогеналовой лихорадки у крыс
Способ введения и состав препарата Снижение температуры через 1ч после введения ЛВ, ° С Антипире-тическая активность, % Снижение температуры через 2 ч после введения ЛВ, °С Антипире-тическая активность, %
д. у л М Суспензия парацетамола 0,36 ±0,06 25,71 0,57±0,08 40,71
Ректально Суппозитории состава 1 0,34±0,06 24,29 0,34±0,07 24,29
Суппозитории состава 2 0,59 ±0,11* 42,14 0,51±0,11* 36,43
Суппозитории состава 3 0,70±0,12* 50,00 0,95±0,19*а 67,86
Суппозитории состава 4 0,93±0,18*А 66,43 1,15±0,23*а 82,14
Примечание: * - наличие достоверных различий по сравнению с составом 1 (р < 0,05) Л - наличие достоверных различий по сравнению с составом 2 (р < 0,05)
(состав 1) по эффективности в 3,38 раза, а двухкомпонентные (состав 3) в 1,21 раза. Жаропонижающее действие комбинированного препарата нарастало постепенно, что также является положительной стороной его фармакодинамики.
Таким образом, разработаны комбинированные суппозитории, содержащие парацетамол, димедрол и папаверина гидрохлорид, отвечающие требованиям действующей Фармакопеи и существенным образом превосходящие эффективность известного монопрепарата в качестве жаропонижающего лекарственного средства.
ЛИТЕРАТУРА
1. Заплатников А.Л., Захарова И.Н., Овсянникова Е.М. Жаропонижающие препараты в практике врача-педиатра: тактика выбора и рациональная терапия лихорадки у детей [Электронный ресурс] // РМЖ. - 2000. - Т. 8, № 13-14. -ст. № 576. - Режим доступа:
http://www.rmj.ru/articles_1660.htm, свободный (07.04.2012).
2. Лемика Е.Ю., Чурюконев В.В. Центральный компонент в механизме болеутоляющего действия НПВС // Экспер. и клинич. фармакология. -1995. - Т.58, № 4. - С. 59-62.
3. Киселева Н.М. Жаропонижающие препараты: педиатрический аспект применения // Аптечный бизнес.- 2007.- № 1.- С. 46 - 48.
4. Кукес В.ЛКлиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944 с.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна», 2007. - 1206 с.
6. Овчинникова Л.К., Овчинникова Е.А. Принципы подбора лекарственных средств при ОРВИ // Российские аптеки. - 2008. - № 22. - С. 27-31.
7. Регистр лекарственных средств России [Электронный ресурс]// Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. - Режим доступа: http://www.rlsnet.ru , свободный (05.02.2012).
8. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.- Под общей ред. Р.У. Хабриева. - М., 2005. - 832 с.
