CC BY
240
УДК 615.454.2:615.276 Кубанский научный медицинский вестник № 2 (131) 2012
и преимущества при управлении сахарным диабетом 2-го типа // Лечащий врач. - 2011. - № 3. - С. 27-32.
8. Российские рекомендации (второй пересмотр). Диагностика и лечение метаболического синдрома // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (Приложение 2). - 2009. - № 6. - С. 1-28.
9. Сунцов Ю. И., БолотскаяЛ. Л., Маслова О. В., Казаков И. В. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации // Сахарный диабет. - 2011. -№ 1. - С. 15-18.
10. CryerP. E., Davis S. N., Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes // Diabetes care. - 2003. - № 26. - Р. 1902-1912.
11. RadermeckerR. P., Philips J. C., JandrainB., PaquotN., Sche-en A. J. Blood glucose control and cardiovascular disease in patiens with type 2 diabetes. Results of ACCORD ADVANCE and VA-Diabetes trials // Rev. med. liege. - 2008. - Jul-Aug. -№ 63 (7-8). - Р. 511-518.
Поступила 22.02.2012
Т. В. ОРЛОВА1, Т. А. ПАНКРУШЕВА1, М. В. ПОКРОВСКИЙ2, Е. Б. АРТЮШКОВА3, М. П. ГЛАДЧЕНКО3
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ВНУТРИЖЕЛУДОЧНОМ И РЕКТАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ
Кафедра фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета,
Россия, 305000, г. Курск, ул. К. Маркса, 3;
2кафедра фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования НИУ «БелГУ»,
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85;
3НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета,
Россия, 305000, г. Курск, ул. К. Маркса, 3, тел. 89102101461. E-mail: tam-orlova@yandex.ru
Проведено сравнительное исследование жаропонижающего действия метамизола-натрия (50 мг/кг), парацетамола (50 мг/кг), диклофенака-натрия (8 мг/кг) и напроксена (25 мг/кг) при внутрижелудочном и ректальном введении белым беспородным половозрелым крысам на модели пирогеналовой лихорадки. Установлена жаропонижающая активность суппозиториев, изготовленных на основе витепсола Н-15: метамизола-натрия (45,71%), парацетамола (36,43%), диклофенака-натрия (99,28%) и напроксена (40,00%), которая сопоставима или более выражена по сравнению с эффективностью данных НПВС при внутрижелудочном введении. Показано статистически значимое преимущество суппозиторной основы витепсола Н-15 по сравнению с твердым кондитерским жиром (порядка 10-35%) в реализации жаропонижающего действия суппозиториев анальгина, парацетамола, ортофена.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, суппозитории, жаропонижающая активность.
Т. V. ORLOVA1, Т. А. PANKRUSHEVA1, М. V. POKROVSKY2,
Е. В. ARTYUSHKOVA3, М. P. GLADCHENKO3
COMPARATIVE STUDY OF THE ANTIPYRETIC EFFECT OF NONSTEROID ANTI-INFLAMMATORY DRUGS BY INTRASTOMACH AND RECTAL ADMINISTRATION
1 Department of pharmaceutical technology of Kursk state medical university,
Russia, 305000, Kursk, К. Marks str., 3;
2Department of pharmacology and pharmaceutical sciences of Institute of postgraduate medical education (Belgorod state university),
Russia, 308015, Belgorod, Pobeda str., 85;
3 research Institute of ecological medicine of Kursk state medical university,
Russia, 305000, Kursk, К. Marks str., 3, tel. 89102101461. E-mail: tam-orlova@yandex.ru
On the model of fever induced by Pyrogenalum intramuscular injection in 0,1 mg/kg dose to white rats of genesial age the antipyretic effect of nonsteroid anti-inflammatory substances has been studied. Metamizole Sodium (50 mg/kg), Paracetamol (50 mg/kg), Diclofenac Sodium (8 mg/kg), Naproxen (25 mg/kg) have been introduced to stomach or rectum. The antipyretic activity of Paracetamol (36,43%), Metamizole Sodium (45,71%), Diclofenac Sodium (99,28%) and Naproxen (40,00%) suppositories is comparable to oral administration of these substances or higher. The advantage of Witepsol H-15 over Hard Fat in realization the antipyretic effect of Paracetamol, Metamizole Sodium and Diclofenac Sodium suppositories has been shown.
Key words: nonsteroid anti-inflammatory substances, suppositories, antipyretic activity.
В основе терморегуляции организма лежит баланс физиологических процессов теплообразования и теплоотдачи, регулируемый нервными и гуморальными механизмами.
Лихорадка - типовой патологический процесс нарушения терморегуляции, причиной развития которого являются экзогенные и эндогенные пирогены [1]. Экзогенные пирогены инфекционного и неинфекционного происхождения стимулируют образование в фагоцитах организма эндогенных пирогенных веществ, которые пересекают гематоэнцефалический барьер и достигают гипоталамуса. Под влиянием эндопирогенов, преимущественно интерлейкина-1, повышается образование простагландинов (ПГ-Е1 , ПГ-Е2), в результате чего изменяется активность нейронов центра терморегуляции. Окружающую среду они начинают оценивать как прохладную, усиливается теплопродукция, и снижается теплоотдача за счет мышечного сокращения (озноб) и сужения периферических сосудов (бледность кожных покровов). Таким образом увеличивается температура тела с последующей стабилизацией на определенном высоком уровне. Подъем температуры увеличивает частоту сердечных сокращений, усиливает кровоток, подавляет активность возбудителей инфекции, стимулирует иммунитет. В стадии разрешения центр терморегуляции возвращается к своему прежнему уровню активности, температура снижается в результате расширения поверхностных сосудов и проливного пота.
Однако лихорадка, как защитно-приспособительный механизм, может давать сбои. В период максимального подъема температуры возможны перегревание и повреждение организма, что обусловлено индивидуальной сверхчувствительностью центра терморегуляции к пирогенам, стойким спазмом кровеносных сосудов, наличием сопутствующих заболеваний. Гипертермия опасна для людей ослабленных, с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в пожилом и детском возрасте, особенно при склонности к судорогам [1].
С другой стороны, резкое снижение повышенной температуры чревато коллапсом, когда наблюдается дефицит объема циркулирующей крови по отношению к объему резко расширенного сосудистого русла. Снижение температуры тела должно происходить постепенно.
Для купирования гипертермических состояний практически во всех областях медицины широкое применение нашли нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые являются важнейшими симптоматическими лекарственными препаратами современности за счет уникальной комбинации фармакологических свойств: противовоспалительных,
анальгетических и жаропонижающих [2, 3].
Механизм жаропонижающего действия НПВС содержит центральный и периферический компоненты. Главное значение для жаропонижающего эффекта имеет снижение содержания ПГ в головном мозге. НПВС ингибируют циклооксигеназы 1, 2 (ЦОГ), подавляют синтез ПГ и их влияние на нейроны гипоталами-ческого центра терморегуляции. Активность нейронов снижается, они перенастраиваются на поддержание нормальной температуры тела. Происходят уменьшение теплообразования и повышение теплоотдачи. По последним научным данным, такие известные антипиретики, как анальгин и парацетамол, имеющие слабые противовоспалительные свойства и, тем не менее, обладающие жаропонижающей активностью, действу-
ют преимущественно центрально за счет избирательного ингибирования ЦОГ-3, которая обнаружена в головном мозге. Периферический эффект НПВС состоит в снижении синтеза интерлейкина-1 в фагоцитах, моноцитах, ретикулоцитах и, следовательно, уменьшении его стимулирующего влияния на образование ПГ-Е2 [2].
Имеются публикации по исследованию антипиретиче-ской активности некоторых НПВС при пероральном введении лабораторным животным [3]. Однако в литературе отсутствуют сведения и сравнительный анализ ректальных препаратов НПВС, используемых при гипертермии.
В связи с этим целью данной работы явились изучение жаропонижающего действия парацетамола (ацета-минофена), анальгина (метамизола-натрия), ортофена (диклофенака-натрия) и напроксена при внутрижелу-дочном и ректальном введении лабораторным животным, а также определение роли суппозиторной основы в реализации антипиретического эффекта препаратов.
Материалы и методы
В эксперименте использовались белые беспородные половозрелые крысы массой 220±40 г. Экспериментальные животные находились в стандартных условиях вивария на обычном режиме содержания. За сутки до проведения эксперимента животных лишали корма при свободном доступе к воде.
Лекарственные препараты, содержащие НПВС, вводили лабораторным животным внутрижелудочно или ректально в количестве, эквивалентном терапевтической дозе взрослого человека, с учетом межвидового переноса доз: парацетамол и анальгин - из расчета 50 мг/кг, напроксен - 25 мг/кг, ортофен - 8 мг/кг [4]. Исходя из растворимости лекарственных веществ, для внутрижелудочного введения готовили растворы (анальгина и ортофена) или суспензии (парацетамола и напроксена) определенных концентраций на 1%-ном растворе крахмала.
Суппозитории изготавливали с учетом анатомических особенностей лабораторных животных. Масса суппозиториев находилась в пределах 0,1-0,13 г в зависимости от веса крыс. Длина суппозиториев составляла приблизительно 1,2-1,5 см; максимальный диаметр - не более 0,4 см (рисунок).
Суппозитории готовили методом выливания в индивидуальную упаковку. В качестве суппозиторных основ использовали кондитерский жир (КЖ) и витепсол Н-15, в которых НПВС распределяли по типу суспензии.
Ректальные суппозитории для лабораторных животных
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (131) 2012
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (131) 2012
Результаты изучения жаропонижающего действия НПВС в зависимости от способа введения и вида суппозиторной основы на модели пирогеналовой лихорадки у крыс
НПВС, доза Группа животных Снижение температуры через 1 ч после введения ЛВ, ° С Антипиретиче- ская активность, % Снижение температуры через 2 ч после введения ЛВ, ° С Антипиретиче- ская активность, %
Анальгин, 50 мг/кг 2-я 0,45 ± 0,10* 32,14 0,43 ± 0,06* 30,71
3-я 0,29 ± 0,08* 20,71 0,49 ± 0,10Л 35,00
4-я 0,22 ± 0,05* 15,71 0,64 ± 0,09*л 45,71
Парацетамол, 50 мг/кг 2-я 0,36 ± 0,06* 25,71 0,57 ± 0,08* 40,71
3-я 0,34 ± 0,06л 24,29 0,34 ± 0,07*л 24,29
4-я 0,59 ± 0,11*л 42,14 0,51 ± 0,11Л 36,43
Ортофен, 8 мг/кг 2-я 0,39 ± 0,09* 27,86 1,05 ± 0,16 75,00
3-я 0,64 ± 0,12* 45,71 0,91 ± 0,21Л 65,00
4-я 0,80 ± 0,16* 57,14 1,39 ± 0,30Л 99,28
Напроксен, 25 мг/кг 2-я 0,42 ± 0,10 30,00 0,71 ± 0,12 50,71
3-я 0,46 ± 0,09 32,86 0,69 ± 0,14 49,23
4-я 0,38 ± 0,09 27,14 0,56 ± 0,15 40,00
Примечание: наличие статистически достоверных различий (р<0,05) обозначено:
* - для разных способов введения НПВС (группы 2 и 3, 2 и 4), л - для суппозиториев НПВС, различающихся основой (группы 3 и 4).
Изучение жаропонижающего действия проводили на модели пирогеналовой лихорадки у крыс по стандартной методике [4].
Для исследования антипиретических свойств каждого лекарственного средства экспериментальных животных делили на 4 группы по 6 крыс в каждой. 1-я группа служила контролем (без введения НПВС); 2-й группе осуществляли внутрижелудочное введение НПВС; 3-й группе вводили суппозитории НПВС, изготовленные на основе твердого кондитерского жира; в 4-й группе использовали суппозитории НПВС на витепсоле. Отбор животных в контрольную и экспериментальные группы носил случайный характер.
У лабораторных животных после принудительной дефекации проводили исходную термометрию (ректально, на глубине 1,5-2 см, при использовании миниатюрного электронного цифрового термометра «Мюго^е МТ 1622» с точностью до 0,01° С в течение 2-3 мин). Далее осуществляли внутримышечное введение пирогенала в дозе 100 мкг/кг. Развитие гипертерми-ческой реакции в контрольной группе оценивали термометрией в течение 4 часов после введения пирогенала. В экспериментальных группах на фоне развившейся гипертермической реакции (спустя 2 часа от начала эксперимента) внутрижелудочно или ректально вводили лекарственные формы НПВС. После введения суппозитория анус крыс удерживали закрытым 30 мин. Последующая термометрия в экспериментальных группах осуществлялась через 1 и 2 часа после введения НПВС с расчетом разницы температур (Д^. Антипиретическую активность рассчитывали как отношение средней величины снижения температуры в экспериментальной группе к средней величине изменения температуры в контрольной группе (1,4° С) и выражали в процентах.
Статистическую обработку полученных данных проводили с вычислением средних значений (Д^, их ошибок, доверительных интервалов среднего результата (с доверительной вероятностью 0,95).
Для оценки различий между средними значениями использовали критерий Стьюдента. Величину Т-кри-терия рассчитывали для равночисленных выборок с несущественно различающейся дисперсией. Достоверными считали различия на уровне значимости не менее 5% (р<0,05).
Результаты и обсуждение
К 2 часам после инъекции пирогенала у животных заметно возрастала температура (в среднем до 1,4° С), они становились вялыми, учащалось мочеиспускание, у некоторых наблюдались дрожь, взъерошенная шерсть.
Введение НПВС вызывало достоверное снижение температуры тела у животных всех экспериментальных групп по сравнению с контролем. Уровень постепенного снижения температуры при разных способах назначения НПВС представлен в таблице.
При внутрижелудочном введении в указанной дозировке анальгин, парацетамол, ортофен и напроксен спустя 1 час проявляли приблизительно одинаковую антипиретическую активность: порядка 30%. К 2 часам стало очевидным преимущество напроксена (50,71%) и ортофена (75%).
Ректальное применение НПВС при гипертермии характеризовалось равноценным или более выраженным антипиретическим эффектом по сравнению с их внутрижелудочным введением: жаропонижающая активность суппозиториев, установленная к концу эксперимента, составила от 25% до 99%.
Среди изученных НПВС лидирующее место по ан-типиретической активности занял ортофен при обоих способах назначения.
Установлены достоверные отличия (р<0,05) по влиянию суппозиторной основы на жаропонижающую эффективность НПВС к 2 часам с момента введения суппозиториев анальгина, парацетамола, ортофена. Суппозитории этих лекарственных веществ, изготовленные на основе витепсола, отличались более
высокой антипиретической активностью по сравнению с таковыми на кондитерском жире на 10-35%.
Заключение
Изучено жаропонижающее действие НПВС на модели пирогеналовой лихорадки у крыс при внутрижелудочном и ректальном введении. Показано постепенное снижение температуры тела экспериментальных животных после введения всех использованных лекарственных средств. Наибольшую жаропонижающую активность проявили препараты ортофена и напроксена к 2 часам с момента их введения. Антипиретическая активность суппозиториев анальгина, парацетамола, ортофена и напроксена была равноценной или более выраженной по сравнению с таковой при внутрижелудочном введении данных субстанций. Показана существенная роль суппозиторной основы (витепсол Н-15) в реализации антипиретического эффекта анальгина, парацетамола, ортофена.
ЛИТЕРАТУРА
1. Заплатников А. Л. Жаропонижающие препараты в практике врача-педиатра: тактика выбора и рациональная терапия лихорадки у детей / А. Л. Заплатников, И. Н. Захарова, Е. М. Овсянникова // РМЖ. - 2000. - Т. 8. № 13-14. - С. 576.
2. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств / Под ред. Ю. Д. Игнатова, В. Г. Кукеса, В. И. Мазурова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 256 с.
3. Лекарственная терапия воспалительного процесса: Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / Я. А. Сигидин, Г. Я. Шварц, А. П. Арзамасцев, С. С. Либерман. - М.: Медицина,1988. -240 с.
4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. Р. У. Хабриева. - М., 2005. - 832 с.
Поступила 11.02.2012
О. В. ПЕТРОВА, А. П. МОТРЕВА, Т. Г. ЕГОРОВА, Г. Р. ШАБАНОВА, А. В. КАДЫКОВА
ЗНАЧЕНИЕ АМИНОТЕРМИНАЛЬНОГО ФРАГМЕНТА МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА У ПАЦИЕНТОВ C ИБС ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердечнососудистой хирургии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Астрахань),
Россия, 414011, г. Астрахань ул. Покровская роща, 4, тел. 8 (8512) 311138. E-mail: students_asma@mail.ru
На дооперационном этапе изучены корреляции между уровнем NT-proBNP в сыворотке крови больных ИБС и клинико-функциональными данными. Выявлено, что уровень данного пептида коррелировал с функциональным классом, фракцией изгнания и конечно-диастолическим объемом левого желудочка. В послеоперационном периоде изучена динамика NT-proBNP в сыворотке крови больных ИБС. Показано, что NT-proBNP может быть использован для диагностики повреждений миокарда. Полученные результаты позволяют рассматривать NT-proBNP в качестве маркера для определения тяжести состояния, оценки диастолической дисфункции миокарда и течения послеоперационного периода.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, коронарное шунтирование, аминотерминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида В.
o. v. PETROVA, A. P. MOTREVA, Т. G. EGOROVA, G. R. SHABANOVA, A. V. KADYKOVA
IMPORTANCE N-TERMINAL PRO-BRAIN NATRIURETIC PEPTIDES B-TYPE PATIENTS A ISCHEMIC
HEART DISEASE AFTER CORONARY BRIDGING
Federal state budgetary establishment «Federal centre cardiovascular surgery» (Astrakhan),
Russia, 414011, Astrakhan, street Pokrovsk grove, 4, tel. 8 (8512) 311138. E-mail: students_asma@mail.ru
Correlations between level NT-proBNP in blood serum of ischemic heart disease patients and the clinico-functional data are studied. It is taped that level of the yielded peptide correlated with the NYHA functional class, left ventricular ejection fraction and end-diastolic volume. Dynamics NT-proBNP in blood serum of ischemic heart disease patients is studied. It is shown that NT-proBNP can be used for diagnostics of damages of a myocardium. The received results allow surveying NT-proBNP as a marker for definition of gravity of a state, an evaluation of diastolic dysfunction of a myocardium and of flow of the postoperative season.
Key word: ischemic heart disease, coronary bridging, N-terminal pro-brain natriuretic peptides B-type.
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (131) 2012 УДК 616-12-00846-794
