CC BY
234
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ
УДК 615.454.2:615.276
РОЛЬ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ОБЕСПЕЧЕНИИ БИОДОСТУПНОСТИ
СУППОЗИТОРИЕВ ПАРАЦЕТАМОЛА
Статья содержит результаты изучения биодоступности па-рацетамола в опытах «in vitro» и «in vivo» в зависимости от вида суппозиторной основы. Испытанию «Растворение» подвергнуты ректальные суппозитории с парацетамолом, изготовленные с использованием широкого набора липофильных основ. Выбраны рациональные с биофармацевтической точки зрения вспомога-тельные вещества. На лабораторных животных изучены фармакологические эффекты препаратов парацетамола. Показано пре-имущество Витепсола Н-15 по сравнению с твердым кондитер-ским жиром в обеспечении анальгетического и жаропонижающего действия суппозиториев.
Ключевые слова: суппозитории, парацетамол, тест «Раство-рение», анальгетическое и жаропонижающее действие.
Парацетамол является одним из наиболее безопасных анальгетиков-антипиретиков, широко применяемых в России и за рубежом [1]. По химической структуре он относится к производным парааминофенола. Механизм жаропонижающего и анальгетического эффекта парацетамола не-сколько отличается от механизма действия остальных нестероидных противовоспали-тельных средств (НПВС). Парацетамол в большей степени подавляет синтез простагланди-нов в центральной нервной системе, чем в периферических тканях [2]. В связи с отсутствием периферического действия, парацетамол практически не оказывает ульцерогенного и антиагрегантного действия, не вызывает бронхоспазма, не влияет на сократимость матки [3]. Он в первую очередь рекомендуется при наличии противопоказаний к аспирину и другим НПВС у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями. В настоящее время его применяют при лихорадочном синдроме на фоне инфек-ционных заболеваний, поствакцинальной гипертермии; болевом синдроме (слабой и умеренной выраженности); артралгии, миалгии, невралгии, мигрени, зубной и голов-ной боли, альгодисменорее. Парацетамол - препарат выбора для обезболивающей и жаропонижающей те-рапии у детей [4]. По последнему признаку парацетамол является стандартом безопас-ности для НПВС. При необходимости его можно применять даже во время беременно-сти и у детей до трех месяцев.
Широкое распространение получили пероральные лекарственные формы парацетамола, тем не менее, ректальный путь введения имеет достаточно много показаний и является рациональным в детской и гериатрической практике. Для производства суппо-зиториев парацетамола используются различные липофильные основы, однако, в дос-тупной литературе отсутствует детальный сравнительный анализ их биодоступности. В связи с этим целью нашей работы было биофармацевтическое изучение роли суппозиторной основы и поверхностно-активных веществ (ПАВ) в обеспечении био-доступности парацетамола в опытах «in vitro» и «in vivo». Для проведения эксперимента готовили суппозитории массой 2 г с содержани-ем парацетамола 200 мг. В качестве суппозиторных основ использовали масло какао, гидрогенизат пальмоядрового масла (ГПЯ), его сочетание с маслом какао в соотноше-нии 1:1, Витепсол Н-15, Суппоцир NA-15, Суппоцир NAS-50, твердый кондитерский жир тип А (КЖ). Для изучения влияния
Т.В. ОРЛОВА Т.А. ПАНКРУШЕВА А.В. НЕСТЕРОВА Н.Д. ОГНЕЩИКОВА
Курский государственный медицинский университет e-mail: tam-orlova@yandex.ru
ПАВ на высвобождение парацетамола из суппози-ториев на основе кондитерского жира применяли его сочетания с тензидами различ-ного типа в наиболее употребляемых концентрациях, такими как эмульгаторы Т-2 и № 1 (в количестве 5%), 1% натрия лаурилсульфата (НЛС), 0,5-1% фосфатидного концен-трата (ФК), 3% моноглицеридов дистиллированных (МГД), 5% высокомолекулярных спиртов «Ланетт О». Для оценки скорости и полноты высвобождения лекарственных веществ из суп-позиториев использовали тест «Растворение» (прибор типа «Вращающаяся корзин-ка»). Средой растворения служил фосфатный буферный раствор с величиной рН 7,4. Акцепторная среда имела объем 500 мл и температуру 37±1°С. Скорость вращения корзинки составляла 100 об/мин. Через определенные промежутки времени производили забор проб из среды растворения с ее восполнением в течение 25 мин. Пробы фильтровали, определяли в них количественное содержание парацетамола спектро-фотометрическим методом в УФ-области и рассчитывали процент высвобождения из суппозиториев [5]. Полученные данные подвергали статистической обработке. Максимум высвобождения парацетамола из суппозиториев, изготовленных на различных липофильных основах, представлен на рис. 1.
120 100
га
5 80 §
р
ш
Я бо
п.
íü с
3 40
х
л
со
20
Вид основы
Рис. 1. Результаты высвобождения парацетамола из суппозиториев в зависимости от вида липофильной
основы
По результатам теста «Растворение» большая часть использованных суппози-торных основ, таких как масло какао, сочетание ГПЯ с маслом какао, Витепсол Н-15, Суппоцир NA-15, Суппоцир NAS-50, полноценно и достаточно быстро высвобождали лекарственное вещество в акцепторную среду. Наименьший выход субстанции демонстрировали ГПЯ и твердый кондитерский жир (порядка 40%).
Для увеличения выхода парацетамола из кондитерского жира использовали вышеуказанные ПАВ. Результаты высвобождения парацетамола из КЖ с добавками ПАВ приведены на рис. 2. Наименее эффективным в отношении увеличения выхода парацетамола из кондитерского жира являлось действие натрия лаурилсульфата. Большая часть ис-пользованных тензидов значительно повышала высвобождение активного ингредиен-та (на 22-39%), однако не способствовала его полному выходу. Только при увеличении концентрации фосфатидного концентрата с 0,5 до 1 % удалось достичь полноценного высвобождения парацетамола из КЖ. Таким образом, ФК можно считать наиболее ак-тивным и физиологичным ПАВ, обеспечивающим биодоступность парацетамола. В опытах «in vivo» была изучена фармакологическая активность препаратов парацетамола. Для исследований на лабораторных животных были отобраны суппозито-рии на
липофильной основе, показавшие в опытах «in vitro» наименьший и наибольший процент высвобождения лекарственной субстанции и изготовленные соответственно на основах КЖ и Витепсол Н-15.
Рис. 2. Влияние поверхностно-активных веществ на высвобождение парацетамола из суппозиториев на
кондитерском жире
В эксперименте использовались белые беспородные половозрелые крысы мас-сой (220 ± 40) г. Экспериментальные животные находились в стандартных условиях вивария на обычном режиме содержания. Лекарственные препараты, содержащие па-рацетамол, вводили лабораторным животным из расчета 50 мг/кг как внутрижелудоч-но, так и ректально. Изучение анальгетического действия препаратов парацетамола проводили на модели «уксусных корчей» по стандартной методике [6]. Корчи вызывали внутри-брюшинным введением 1% раствора уксусной кислоты крысам в дозе 0,5 мл/100 г. Введение парацетамола проводили за 30 мин. до инъекции уксусной кислоты. Подсчет числа корчей осуществляли спустя 15 мин. после инъекции уксусной кислоты в течение 30 мин. Анальгетическую активность препаратов оценивали по уменьшению количе-ства корчей у животных в экспериментальных группах по сравнению с контрольной и выражали в процентах.
Изучение жаропонижающего действия препаратов проводили на модели «пи-рогеналовой лихорадки» крыс по стандартной методике [6]. У лабораторных живот-ных определяли исходную ректальную температуру, далее осуществляли внутримы-шечное введение пирогенала в дозе 100 мкг/кг. Развитие гипертермической реакции в контрольной группе оценивали термометрией в течение 4 ч после введения пирогенала. В экспериментальных группах на фоне развившейся гипертермии (спустя 2 ч от на- чала эксперимента) вводили парацетамол внутрижелудочно (в виде суспензии) или ректально (в форме суппозиториев). Последующую термометрию осуществляли через 1 и 2 ч после введения парацетамола с расчетом разницы температур. Антипиретиче- скую активность рассчитывали как отношение средней величины снижения темпера- туры в экспериментальной группе к средней величине изменения температуры в кон- трольной группе и выражали в процентах. Результаты изучения анальгетической и жаропонижающей активности параце- тамола при разных способах введения, а также в зависимости от вида суппозиторной основы приведены на рис. 3. Данные биологического эксперимента свидетельствуют об умеренной анальгети- ческой активности препаратов парацетамола, которая составила порядка 40% для сус- пензии и суппозиториев, изготовленных на основе Витепсол Н-15. Статистически досто- верным (р<0,05) было различие анальгетической активности суппозиториев, получен- ных на основе кондитерского жира по
сравнению с суппозиториями на Витепсоле. Жаропонижающий эффект отдельных препаратов парацетамола развивался бо- лее медленно по сравнению с анальгетическим. Через 1 час после введения парацета- мола максимальное снижение температуры наблюдалось при использовании суппози- ториев, изготовленных на Витепсоле (42%). При этом суспензия и суппозитории на кондитерском жире проявляли антипиретическую активность порядка 25%. К 2 часам воздействия жаропонижающая активность суспензии парацетамола выросла и была сравнима с таковой для суппозиториев на Витепсоле; антипиретическое действие суп- позиториев на основе КЖ оставалось на том же более низком уровне.
Литература
1. Овчинникова, Л.К. Принципы подбора лекарственных средств при ОРВИ / Л.К. Ов-чинникова, Е.А. Овчинникова // Российские аптеки. - 2008. - № 22. - С. 27-31.
2. Лемика, Е.Ю. Центральный компонент в механизме болеутоляющего действия НПВС / Е.Ю. Лемика, В.В. Чурюконев / / Экспер. и клинич. фармакология. - 1995. - Т. 58, № 4. - С. 59-62.
3. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств / под ред. Ю.Д. Игнатова, В.Г. Кукеса, В.И. Мазурова. - М. :ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 256 с.
4. Киселева, Н.М. Жаропонижающие препараты: педиатричексий аспект применения / Н.М. Киселева // Аптечный бизнес. - 2007. - № 1. - С. 46-48
5. Нестерова, А.В. Определение нестероидных противовоспалительных препаратов в ректальных суппозиториях методом УФ-спектрофотометрии / А.В. Нестерова, Н.Д. Огнещико-ва, Б.В. Кузьмин, Т.В. Орлова / / Материалы 3-й Всерос. научн.-метод. конф. - Воронеж, 2007. - Ч. 1. - С. 249-251.
6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармаколо-гических веществ / под общ. ред. Р.У. Хабриева. - М., 2005. - 832 с.
THE ROLE OF EXCIPIENTS IN PARACETAMOL SUPPOSITORIES BIOAVAILABILITY
T.V. ORLOVA T.A. PANKRUSHEVA A.V. NESTEROVA N.D. OGNESCHIKOVA Kursk State Medical
University e-mail: tam-orlova@yandex.ru
The biopharmaceutical investigation of Paracetamol suppositories has been carried out by Dissolution Test (Basket apparatus). Efficacy of Parace-tamol release has been studied depending on the type of lipophilic base and surface-active agents included to Hard Fat such as Sodium laurilsulfate (1 %), emulsifying cetostearyl alcohol type B (5 %), emulgent T-2 (5 %), phospholipid product (0,5-1%), monoglycerides of stearic and palmitic acids (3%), Cetos-tearyl Alcohol (5%). The determined analgesic and antipyretic activity of Paracetamol sup-positories was comparable to oral administration. The advantage of Witepsol H-15 (40%) over Hard Fat (25%) in realization of antinociceptive and antipy-retic effects of Paracetamol has been shown. Key words: suppositories, Paracetamol, Dissolution Test, analgesic and antipyretic activity.
