CC BY
117
Таблица 1
Влияние разработанных фитогелей 1 и 2 на время заживления линейной кожной раны,
инфицированной стафилококком, мм
Исследуемый объект Средний линейный размер раны
исходный на 5-й день на 10-й день на 15-й день на 20-й день
Контроль, п=6 25,52±0,45 15,00±0,45 9,00±0,89 4,50±0,45 1,30±0,23
Левомеколь, п=6 26,50±0,45 17,00+0,71 р<0,05* 8,00±0,71 р>0,05 4,00±0,45 р>0,05 0
Фитогель 1, п=6 25,50±0,45 18,00+0,71 р<0,05* Р1>0,05 7,50±0,45 р>0,5 Р1>0,05 0,38±0,04 р<0,005* Р!<0,005* 0
Фитогель 2, п=6 26,00±0,89 17,00+0,71 р<0,05* р1>0,05 9,50±0,89 р>0,05 р1>0,05 0,89±0,04 р<0,05* р1<0,05* 0
Примечание: р - достоверность различий по отношению к контролю; р! - достоверность различий по отношению к препарату сравнения - левомеколь; * - различия достоверные.
Таблица 2
Влияние разработанных фитогелей 1 и 2 на процесс заживления ожоговой раны, инфицированной стафилококком, см2
Исследуемый объект Средняя площадь ожоговой раны
исходная на 5-й день на 10-й день на 15-й день на 20-й день
Контроль, п=6 2,34±0,01 2,18±0,06 1,95+0,14 0,85±0,06 0,21+0,01
Левомеколь, п=6 2,28±0,12 1,27+0,01 р<0,05* 0,63±0,06 р<0,05* 0,32±0,01 р<0,05* 0,13+0,01 р<0,05*
Фитогель 1, п=6 3,27±0,06 1,71+0,06 р<0,05* Р1<0,05* 0,85±0,06 р<0,05* Р!<0,05* 0,50±0,06 р<0,05* Р!<0,05* 0
Фитогель 2, п=6 3,44+0,11 2,70±0,10 р<0,05* р1<0,05* 1,35+0,08 р<0,05* р1<0,05* 0,64±0,04 р<0,05* р1<0,05* 0
Примечание: р - достоверность различий по отношению к контролю; р! - достоверность различий по отношению к препарату сравнения - левомеколь; * - различия достоверные.
Фитогель 2: смешивали спиртоводные извлечения эхинацеи, лавра, донника и солодки. Полученные экстракты сгущали и вводили сок алоэ, таурин. Основа - сплав ПЭГ-400 и ПЭГ-1500.
Качество разработанных гелей соответствовало требованиям СанПина по космецевтическим средствам.
Влияние разработанных фитогелей 1 и 2 на время заживления линейной кожной раны, инфицированной стафилококком представлены в таблице 1.
К 10-му дню эксперимента различия между левомеколем и фитогелем 1 (р1>0,05), а также ле-вомеколем и фитогелем 2 (р1>0,05) не достоверны, что характеризует их соизмеримый эффект. К 15-му дню эксперимента заметно усиление ранозаживляющей активности разработанных фитогелей. Так, фитогель 1 превосходит левомеколь по ранозаживляющей активности на 90,5%. Фитогель 2 в этот период уступает по ранозаживляю-
щей активности фитогелю 1, но превосходит препарат сравнения - левомеколь на 77,8%. К 20-му дню эксперимента левомеколь и фитогели 1 и 2 дают полное заживление линейных кожных ран, тогда как в контрольной группе величина раны составляет 1,3±0,23 мм.
Влияние разработанных фитогелей 1 и 2 на процесс заживления ожоговой раны представлено в таблице 2.
К 20-му дню эксперимента в группе № 3 (фитогель 1) и № 4 (фитогель 2) наблюдали полное заживление ожоговых ран, в группе 2 (левомеколь) площадь раны составила 0,13±0,01.
Таким образом, разработанные фитогели 1 и 2 обладают ранозаживляющей активностью (линейная кожная рана и ожоговая рана). Разработанные фитогели (модель линейной кожной раны) наиболее активны к 15 дню эксперимента. В этот период фитогель 1 превосходит левомеколь по ранозаживляющей активности на 90,5%, а фито-
гель 2 уступая по ранозаживляющей активности фитогелю 1, превосходит препарат сравнения -левомеколь на 77,8%. Эта тенденция сохранялась и на модели ожоговой раны, так к 20-му дню эксперимента в группе с фитогелем 1 и фитогелем 2 наблюдали полное заживление ожоговых ран.
Ранозаживляющая активность разработанных гелей (модель линейной кожной раны, термического ожога инфицированных стафилококком) позволяет в перспективе исследовать последние для профилактики и лечения диабетической сто-
пы - патологического процесса, основным возбудителем которого является стафилококк.
ЛИТЕРАТУРА
1. Замятина Н.А. Лекарственные растения. - М.: ABF, 1998. - 493 с.
2. Носов А.М. Лекарственные растения. - М.: ЭКС-МО-Пресс, 2001. - 348 с.
3. РЛС, 2006. - С. 251, 769.
4. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., 2000. - 351 с.
УДК 615.454.2:615.276
РАЗРАБОТКА И СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ СУППОЗИТОРИЕВ ОРТОФЕНА
© Орлова Т.В., Панкрушева Т.А., Нестерова А.В.
Кафедра фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: [email protected]
Проведено биофармацевтическое изучение суппозиториев ортофена, изготовленных на различных основах, в том числе суппозиториев промышленного производства. Установлено, что время полной деформации суппозиториев не имеет четкой связи со скоростью и полнотой выхода ортофена из них. Однако отмечена существенная зависимость высвобождения ортофена из суппозиториев (тест "Растворение") от состава основы. Среди исследованных жировых основ наибольшую полноту и скорость высвобождения демонстрирует основа масло какао: гидрогенизированный жир (1:1), Витепсол. Введение в кондитерский жир таких ПАВ, как эмульгаторы Т-2, № 1, фосфатидный концентрат позволяет добиться выхода лекарственного вещества из суппозиториев до 100%. Перечисленные вспомогательные вещества являются оптимальными с биофармацевтической точки зрения в производстве суппозиториев ортофена и могут использоваться в качестве альтернативных по отношению к импортному Витепсолу.
Ключевые слова: суппозитории, ортофен, тест "Растворение", Витепсол, масло какао, твердый жир, поверхностно-активные вещества.
DEVELOPMENT AND COMPARATIVE ANALYSIS OF DICLOFENAC SODIUM SUPPOSITORIES
Orlova T. V., Pankrusheva T.A., Nesterova A. V.
Pharmaceutical Technology Department of the Kursk State Medical University, Kursk
Biopharmaceutical investigation of Diclofenac sodium suppositories, prepared on varied bases by different methods, including suppositories of industrial production, was carried out. Essential dependence of Diclofenac sodium release from suppositories (Dissolution test) on a base composition was established. Cocoa butter: hydrogenated palm oil base (1:1) and Witepsol have demonstrated the highest completeness and rate of release among oily bases to be investigated. Introduction into hard fat of such surface - active substances as emulsifying agents T-2, N 1, phospholipid concentrate allowed to achieve the release from suppositories up to 100%. From the biopharmaceutical point of view the mentioned above excipients were optimal for the Diclofenac sodium suppositories manufacturing and they could be alternative to Witepsol. The dependence b e-tween the softening time and the rate and release completeness of the ortofen from the suppositories was not established.
Keywords: suppositories, Diclofenac sodium, Dissolution test, Witepsol, Cocoa butter, Hard fat, surface-active agents.
В настоящее время при разработке оптимального состава и технологии лекарственных препаратов большое внимание уделяется биофармацев-тическим исследованиям [2].
По современным представлениям терапевтическая эффективность суппозиториев существенно зависит от таких факторов, как дисперсность и растворимость лекарственного вещества, способ его введения в основу, природа и количество вспомогательных веществ, метод изготовления [1].
Целью данной работы явилось изучение влияния фармацевтических факторов на доступность ортофена из суппозиториев в опытах in vitro, подбор рациональных суппозиторных основ, сравнительный анализ разработанных препаратов и выпускаемых промышленностью суппозиториев диклофенака натрия.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для проведения эксперимента готовили суппозитории массой 2,0 г, содержащие 0,05 г орто-
фена. В качестве суппозиторных основ использовали: масло какао, твердый кондитерский жир типа А (КЖ), гидрогенизат пальмоядрового масла (ГПЯ), масло какао в сочетании с ГПЯ (1:1), а также смеси КЖ с различными поверхностноактивными веществами (ПАВ): натрий лаурил-сульфатом (НЛС) в концентрации 1%, эмульгатором Т-2 (5%), эмульгатором № 1 (5%), фосфатид-ным концентратом (ФК) в количестве 0,5%. На классической основе - масле какао - суппозитории готовили методом выкатывания, в остальных случаях применяли метод выливания. Лекарственное вещество вводили в основу по типу суспензии.
Полученные суппозитории белого или желтого цвета были твердыми при комнатной температуре, однородными на продольном разрезе, не содержали видимых механических включений, имели среднюю массу 2,00 ± 0,1 г.
Суппозитории стандартизовали как по внешнему виду, так и по количественному содержанию ортофена, времени полной деформации, размеру частиц лекарственного вещества в соответ-
ствии с известными и разработанными методиками.
Так как дисперсность лекарственных веществ оказывает влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов, нами был проведен дисперсный анализ исходных субстанций ортофена от различных производителей, а также изучена дисперсность частиц лекарственного вещества в суппозиториях, изготовленных двумя методами на различных основах.
Фракционный состав препаратов изучали с помощью оптического микроскопа МБУ - 4А и окулярного микрометра при общем увеличении 600 (15x40).
Для проведения дисперсного анализа суппозиториев их разрезали на различных уровнях, лезвием делали тонкий поперечный срез и переносили его на предметное стекло, добавляли каплю вазелинового масла. Затем предметное стекло слегка подогревали до расплавления основы, осторожно накрывали покровным стеклом и добивались исчезновения пузырьков воздуха.
В полученных препаратах (не менее 3-х) измеряли диаметр Фере для 500 частиц, расположенных в четырех полях зрения. Диаметр Фере -расстояние между касательными к контуру изображения, проведенными параллельно направлению просмотра.
Исходя из полученных данных, разбивали исследованные частицы по размеру на 3 интервала: 1) 0-10 мкм; 2) > 10-20 мкм; 3) >20 мкм. Для каждой фракции рассчитывали средний арифметический диаметр частиц и её процентное содержание в препарате, на основании которых определяли средний арифметический диаметр частиц ортофена.
Поиск рациональной суппозиторной основы проводили, основываясь на определении вышеуказанных традиционных показателей качества, а также путем сравнительного анализа способности основ к высвобождению ортофена в опытах in vitro. Данные опыты имитируют процесс абсорбции лекарственного вещества в организме, что позволяет учитывать влияние фармацевтических факторов на доступность лекарственных веществ. В основе опытов in vitro лежит принцип дезинтеграции лекарственного препарата с высвобождением и растворением заключенного в нем активного ингредиента. Так как в организме всасывается только растворенное лекарственное вещество, то чем выше скорость его растворения, тем быстрее происходит абсорбция. Поэтому тесты растворения в первом приближении характеризуют биодоступность препаратов.
В эксперименте использовали тест "Растворение" (ГФ XI издания) в приборе "вращающаяся корзинка", который в настоящее время широко
применяется и для анализа суппозиториев. В качестве среды растворения использовали 500 мл воды очищенной, имеющей температуру 37±1°С. Скорость вращения корзинки составляла 100 об/мин, продолжительность эксперимента -30 мин.
Через каждые 5 мин. отбирали пробу с последующим фильтрованием и восполнением среды. В фильтрате количественно определяли ортофен методами УФ-спектрофотометрии и титриметрии (для суппозиториев на основе кондитерский жир + эмульгатор Т-2) согласно разработанным методикам.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты изучения показателей качества разработанных суппозиториев статистически обработаны и представлены в сводной таблице. В ней также содержатся результаты сравнительного анализа двух препаратов ортофена, выпускаемых промышленностью: суппозиториев "Дикловит"
производства "Нижфарм" и "Диклофенак" польского производства ("Оіахо Wellcome").
Препарат "Дикловит" представляет собой суппозитории торпедообразной формы, белого или белого с кремоватым оттенком цвета, в состав которых входят диклофенака натрия 50 мг и основа Витепсол до 1,20-1,32 г [3].
Суппозитории "Диклофенак" ("Оіахо Well-соте") белого цвета, торпедовидной формы. В состав препарата входит 100 мг натриевой соли диклофенака и вспомогательные компоненты: коллоидный диоксид кремния, Миглиол 812, твердая жировая основа (Витепсол Н15, Эстарам Н15).
В соответствии с данными таблицы количественное содержание ортофена в суппозиториях, изготовленных на разных основах, находится в допустимых пределах.
Анализ данных полноты высвобождения ортофена из суппозиториев свидетельствует о существенном влиянии основы на его биодоступность.
Наименьшая способность к высвобождению ортофена отмечается у ряда липофильных основ. Так, к 30 мин. эксперимента выход активной субстанции в акцепторную среду из кондитерского жира, ГПЯ и масла какао составил всего лишь 27,39%, 34,52% и 36,81% соответственно.
Наилучшей способностью к высвобождению ортофена обладает липофильная композиция масло какао в сочетании с ГПЯ (1:1), которая обеспечивает выделение 96,57% лекарственного вещества за тот же период времени.
13G
