CC BY
15
STUDY OF ANTI-HYPOXIC PROPERTIES OF THE NEW COMPOSITION OF OXYMETHYLURACIL WITH ASCORBIC ACID Repina E.F.1, Karimov D.O.2, Timasheva G.V.3, Khusnutdinova N.Yu.4, Muchammadieva G.F.5, Baygildin S.S.6 (Russian Federation) Email: Repina565@scientifictext.ru
'Repina Elvira Faridovna - Candidate of Medical Sciences, Researcher; 2Karimov Denis Olegovich - Candidate of Medical Sciences, Researcher; 3Timasheva Gulnara Vilevna - Candidate of Biological Sciences, Researcher; 4Khusnutdinova Nadegda Yurievna - Researcher; 5Mukhammadieva Guzel Fanisovna - Candidate of Biological Sciences, Researcher; 6Baigildin Samat Sagadatovich - Researcher, DEPARTMENT OF TOXICOLOGY, FEDERAL STATE BUDGETARY INSTITUTION UFA RESEARCH INSTITUTE OF OCCUPATIONAL MEDICINE AND HUMAN ECOLOGY,
UFA
Abstract: on the models of acute hypoxia (hemic and histotoxic), the activity of a new complex compound of 5-hydroxy-6-methyluracil with ascorbic acid was studied. It was found that when the studied compound was intraperitoneally administered to mice, a dose of2500 ± '60 mg / kg body weight caused the death of 50% of the animals; according to the existing classification, it can be classified as practically non-toxic. Studies have shown that the studied compound significantly increases the life expectancy of mice at a dose of 50 and '00 mg /kg in models of hypoxia - acute hemic by '.45 and '.49 times, respectively, and acute histotoxic by '.37 and '.20 times, respectively. compared with the control, which indicates the antihypoxic activity of the compound. The reference preparation 5-hydroxy-6-methyluracil did not show antihypoxic activity in the model of acute hemic hypoxia; anti-hypoxic properties are less pronounced in ascorbic acid than in the studied compound. Keywords: hypoxia, complex compound of 5-hydroxy-6-methyluracil with ascorbic acid, antihypoxic activity, toxicity.
ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ НОВОЙ КОМПОЗИЦИИ ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА С АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТОЙ Репина Э.Ф.1, Каримов Д.О.2, Тимашева Г.В.3, Хуснутдинова Н.Ю.4, Мухаммадиева Г.Ф.5, Байгильдин С.С.6 (Российская Федерация)
'Репина Эльвира Фаридовна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник; 2Каримов Денис Олегович - кандидат медицинских наук, научный сотрудник: 3Тимашева Гульнара Вильевна - кандидат биологических наук, научный сотрудник; 4Хуснутдинова Надежда Юрьевна - научный сотрудник; 5Мухаммадиева Гузель Фанисовна - кандидат биологических наук, научный сотрудник; 6Байгильдин Самат Сагадатович - научный сотрудник, отдел токсикологии, Федеральное бюджетное учреждение науки Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека,
г. Уфа
Аннотация: на моделях острой гипоксии (гемической и гистотоксической) исследована активность нового комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой. Установлено, что при внутрибрюшинном введении мышам изучаемого соединения, доза 2500±'60 мг/кг массы тела вызывала гибель 50% животных, по существующей классификации его можно отнести к практически нетоксичным.
Проведенные исследования показали, что изучаемое соединение достоверно увеличивает продолжительность жизни мышей в дозе 50 и '00 мг/кг на моделях гипоксии - острой гемическо в ',45 и ',49 раза соответственно и острой гистотоксической в ',37 и ',20 раза соответственно, по сравнению с контролем, что свидетельствует об антигипоксической активности соединения. Референтный препарат 5-гидрокси-6-метилурацил не проявил антигипоксической активности на модели острой гемической гипоксии, у аскорбиновой кислоты антигипоксические свойства выражены слабее, чем у изучаемого соединения.
Ключевые слова: гипоксия, комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, антигипоксическая активность, токсичность.
По-прежнему представляются актуальными задачи по поиску фармакологических средств, повышающих устойчивость организма при гипоксии и в условиях воздействия других экстремальных факторов окружающей среды [1, 2].
В продолжение наших исследований, опубликованных ранее [3], были изучены антигипокисческие свойства нового комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой.
Наиболее близким аналогом изучаемого комплекса является производное пиримидина - 5-гидрокси-6-метилурацил. Производные пиримидина относят к регуляторным антигипоксантам - неспецифическим активаторам ферментных и коферментных систем [4]. Известно, что 5-гидрокси-6-метилурацил обладает избирательной антигипоксической активностью, т.е. он активен в условиях острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ) и острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГК) и неактивен на модели острой гемической гипоксии (ОГеГ), что можно отнести к его недостаткам [5].
Известно также, что антигипоксическим действием обладает аскорбиновая кислота в сочетании с кокарбоксилазой и рибофлавином [4]. Однако, аскорбиновая кислота, применяемая в виде монотерапии, может вызывать ряд нежелательных эффектов: диспепсические расстройства, геморрагии, мочекаменную болезнь, повышение возбудимости центральной нервной системы и другие [6].
Материалы и методы исследования. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой синтезировано в Уфимском Институте химии.
Токсичность соединения при однократном введении определена на мышах обоего пола при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении в интервале доз от 5000 до 10000 мг/кг.
Антигипоксическая активность соединения исследована на моделях острой гемической гипоксии (ОГеГ) и острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ) [7]. Модель ОГеГ создавали путем подкожного введения мышам 4% водного раствора нитрита натрия в дозе 400 мг/кг. Соединение вводили опытным мышам повторно трехкратно с интервалом 30 минут в брюшную полость в виде 0,2% водно-твинового раствора в дозе 50 мг/кг, последнее введение проводили за 20-30 минут до отравления нитритом натрия. Контрольным животным вводили 0,2% водно-твиновый раствор в аналогичном объеме. Модель ОГтГ создавали путем подкожного введения мышам нитропруссида натрия в дозе 20 мг/кг. Соединение вводили опытным животным аналогично вышеприведенной схеме. Контрольным мышам вводили внутрибрюшинно адекватное количество 0,2% водно-твинового раствора. В качестве референтных препаратов для оценки антигипоксической активности на моделях ОГеГ и ОГтГ использовали 5-гидрокси-6-метилурацил, аскорбиновую кислоту по вышеприведенной схеме. Антигипоксическую активность исследуемых препаратов оценивали по продолжительности жизни опытных и контрольных мышей. Оценку достоверности различий между группами проводили с помощью t-критерия Стьюдента.
Результаты и обсуждение. При внутрижелудочном введении комплексное соединение в интервале доз от 5000 до 10000 мг/кг не вызывало видимых признаков интоксикации и гибели животных в течение 14 суток наблюдения. В соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 соединение при введении в желудок отнесено к малоопасным веществам [8].
При внутрибрюшинном введении мышам изучаемого соединения, доза 2500±160 мг/кг массы тела вызывала гибель 50% животных, по существующей классификации его можно отнести к практически нетоксичным [9].
Проведенные исследования показали, что изучаемое соединение достоверно увеличивает продолжительность жизни мышей в дозе 50 и 100 мг/кг на моделях гипоксии - острой гемической в 1,45 и 1,49 раз соответственно и острой гистотоксической в 1,37 и 1,20 раза соответственно, по сравнению с контролем, что свидетельствует об антигипоксической активности соединения.
Референтный препарат 5-гидрокси-6-метилурацил не проявил антигипоксической активности на модели острой гемической гипоксии, у аскорбиновой кислоты антигипоксические свойства выражены слабее, чем у изучаемого соединения.
На модели острой гистотоксической гипоксии антигипоксическая активность изучаемого соединения наблюдалась выше, чем в контроле и у аскорбиновой кислоты, и сопоставима с активностью 5-гидрокси-6-метилурацила.
Заключение. Новое комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, в отличие от референтных препаратов, обладает антигипоксической активностью на двух моделях гипоксии, особенно на модели гемической гипоксии и низкой токсичностью при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введениях. По результатам проведенных исследований получен Патент РФ [10].
Список литературы / References
1. Зобов В.В., Назаров Н.Г., Выштакалюк А.Б., Галяметдинова И.В., Семенов В.Э., Резник В.С.
Эффективность влияния новых производных пиримидина на физическую работоспособность крыс
в условиях выполнения теста «плавание до отказа». Экология человека, 2015; 01: 28-35.
2. Сосин Д.В., Евсеев А.В., Правдивцев В.А., Парфенов Э.А. Влияние вещества ^1983 на энергетический обмен и потребление кислорода в условиях острой экзогенной гипоксии. Экология человека, 2015; 01: 21-27.
3. Репина Э.Ф., Гимадиева А.Р., Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Смолянкин Д.А. Антигипоксическая активность нового комплексного соединения оксиметилурацила с сукцинатом натрия. Токсикологический вестник, 2017; 02: 40-42.
4. Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. Проблемы производства и обеспечения населения. М., 2007. 135.
5. Мышкин В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами. Уфа-Челябинск; 2010. 343.
6. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология - основы рациональной фармакотерапии. СПб.: Фолиант, 2013. 960.
7. Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов. Фармакологическая коррекция гипоксических состяний. М., 1989:125-132.
8. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М., 1976.
9. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. М.: Медицина, 1977.
10. Мышкин и др. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, проявляющее антигипокисечскую активность, и способ его получения. Патент РФ. № 2612517, 2017.
EXPERIMENTAL EVALUATION OF HEPATOPROTECTIVE PROPERTIES
OF OXIMETHYLURACIL Repina E.F.1, Karimov D.O.2, Timasheva G.V.3, Khusnutdinova N.Yu.4, Muchammadieva G.F.5, Baygildin S.S.6 (Russian Federation) Email: Repina565@scientifictext.ru
'Repina Elvira Faridovna - Candidate of Medical Sciences, Researcher; 2Karimov Denis Olegovich - Candidate of Medical Sciences, Researcher; 3Timasheva Gulnara Vilevna - Candidate of Biological Sciences, Researcher; 4Khusnutdinova Nadegda Yurievna - Researcher; 5Mukhammadieva Guzel Fanisovna - Candidate of Biological Sciences, Researcher; 6Baigildin Samat Sagadatovich - Researcher, DEPARTMENT OF TOXICOLOGY, FEDERAL STATE BUDGETARY INSTITUTION UFA RESEARCH INSTITUTE OF OCCUPATIONAL MEDICINE AND HUMAN ECOLOGY,
UFA
Abstract: the results of the experimental (preclinical) study of hepatoprotective activity oksimetiluratcila (5-hydroxy-6-methyluracil) compared with the reference hepatoprotector silymarin on experimental models of liver injury carbon tetrachloride, dichloroethane, PCB-containing preparations "Sovtol-'", 2.4-dichloroethane, trihlormetafosom and ethanol, paracetamol, cyclophosphamide and complex anti-TB drugs. It was established that oxymethyluracil has a strong hepatoprotective action comparable to the effectiveness of silymarin, and his superior models of liver damage - dichloroethane, trihlormetafosom, ethanol and paracetamol. Keywords: oxymethyluracil, hepatoprotector, experimental models of liver toxicity.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ
ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛА Репина Э.Ф.1, Каримов Д.О.2, Тимашева Г.В.3, Хуснутдинова Н.Ю.4, Мухаммадиева Г.Ф.5, Байгильдин С.С.6 (Российская Федерация)
'Репина Эльвира Фаридовна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник; 2Каримов Денис Олегович - кандидат медицинских наук, научный сотрудник: 3Тимашева Гульнара Вильевна - кандидат биологических наук, научный сотрудник; 4Хуснутдинова Надежда Юрьевна - научный сотрудник; 5Мухаммадиева Гузель Фанисовна - кандидат биологических наук, научный сотрудник; 6Байгильдин Самат Сагадатович - научный сотрудник, отдел токсикологии, Федеральное бюджетное учреждение науки Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека, г. Уфа
