CC BY
80
4. Ратова Л.Г., Чазова И,Е. Нефропротективный эффект антигипертензивной терапии: исследование ИРИС. Consilium Medicum 2004; Приложение, выпуск 2; 3-7.
5. Маколкин В.И. Артериальная гипертензия - фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Русский медицинский журнал. 2002. Том 10. № 19. С. 862-865.
6. Джаиани Н.А., Жиров И.8. Комбинированная антигипертензивная фармакотерапия: что мы можем сделать для контроля артериального давления // Русский медицинский журнал. 2005. Том 13. № 11. С. 741-745.
7. Беленков Ю.Н., Мареев Ю.В. Как мы лечим больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в реальной клинической практике // Терапевтический архив. 2003. №8. С. 5-11.
УДК 616.33-002.44+616.33-002.2:612.017.1
ИЗМЕНЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГАСТРИТЕ И ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
Афанаеенкова Т.Е., Казакова Н.Ю.
ГОУ ВПО США
Кафедра общей врачебной практики с курсом поликлинической терапии
В общей структуре заболеваний органов пищеварения ведущее место занимает патология желудка и двенадцатиперстной кишки.
Интерес к проблеме хронического гастрита (ХГ) и язвенной болезни (ЯБ) обусловлен тем, что эти заболевания с хроническим рецидивирующим, медленно прогрессирующим течением, поражают людей в работоспособном, творческом возрасте, обусловливая часто временную нетрудоспособность, а при развитии осложнений - стойкую утрату трудоспособности.
Этиология и патогенез ХГ и ЯБ многообразны. В разное время предпочтение отдавалось какой-то одной теории: алиментарной, наследственно-конституциональной предрасположенности, дисбаланса факторов агрессии и защиты слизистой оболочки (СО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), причинно-значимой роли пептического фактора и т.д. В связи с открытием в 1983 году J.R Warren и В. J. Marshall микроорганизма Helicobacter pylori (HP) и его роли в развитии ЯБ и ХГ, ведущей стала инфекционная теория. Но, инфекционная теория не объясняет причины развития НР-негатив-ных язв, появление рецидивов после доказанной полной эрадикации.
В течение последних десяти лет, несмотря на появление новых антимикроб-
ных препаратов, заболеваемость ЯБ по-прежнему высока и составляет в развитых странах 1,5-15% [4, 5]. Заболеваемость ХГ среди патологии пищеварительного аппарата составляет 35% и 85% - среди заболеваний желудка. [20]. Хронический гастрит рассматривается как заболевание предшествующее ЯБ и способствующее ее развитию [21, 22, 26].
В условиях патологии значительным изменениям подвергается местная иммунная система желудка, поэтому в последнее время ряд исследований посвящен изучению иммунных механизмов патогенеза при хронических поражениях органов пищеварения
Одним из показателей состояния иммунных процессов можно считать клеточный состав инфильтрации СО. В слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки содержатся 3 группы лимфоидных образований: интраэпителиальные лимфоциты (ИЭЛ), лимфоциты и плазматические клетей [20]. Интраэпителиальные лимфоциты в основном представлены Т-лимфоцитами, содержащимися в ворсинках и в меньшей мере в криптах [1, 8, 11]. Лимфо-идные фолликулы являются источником плазматических клеток собственной пластинки СО. Их количество особенно возрастает при сочетании язвы с атрофическим гастритом. При этом в лимфоидных узел-
ках определяются плазмациты, синтезирующие ^А, М, й.
Степень инфильтрации СО может быть разной, что определяет выраженность воспаления ХГ и деление его на стадии. При первой стадии имеется умеренная лейкоцитарная инфильтрация собственной пластинки СО. При второй - она захватывает еще и эпителий, как поверхностный, так и ямочный. Третья стадия характеризуется образованием внутриямотшых абсцессов, которые могут быть результатом лейко-педеза в просвет ямок, начинающегося уже во второй стадии [12].
Инфильтрация собственной пластинки СО при ХГ возрастает в основном за счет плазматических клеток, которые в большинстве своем, как и в норме синтезируют ^А. Однако, увеличивается и количество клеток, синтезирующих другие иммуноглобулины, в частности, ^М [2].
Для гастрита типа А характерно выявление антител к париетальным клеткам и внутреннему фактору. Этот тип гастрита характерен для пернициозной анемии, у большинства больных которой, помимо гуморальных реакций (циркулирующих антител), выявлена заинтересованность клеточного иммунитета. При гастрите типа В антитела к париетальным клеткам не выявляются, но отмечается снижение содержания гастрипа в сыворотке крови, предположительно связанное с наличием циркулирующих антител к гас-трин-продуцирующим клеткам [2]. Помимо этих форм, выделяют разновидность иммунного гастрита типа АВ, при котором, положительные иммунные реакции сочетаются с гастритическими изменениями как в фундалыюм, так и в антраль-ном отделе желудка. При рефлюкс-гаст-рите значительно увеличивается количество клеток содержащих ^Е, который принимает участие в реализации гиперчувствительности немедленного типа. Этот иммуноглобулин часто выявляется в плазмацитах желудка при аллергических поражениях последнего [2]. Хронический атрофический гастрит характеризуется изолированным снижением э^А и возникновением обратной зависимости между синтезом э^А и [7].
Лимфоплазмоцитарная инфильтрация варьирует по интенсивности в широких пределах. При ХГ уменьшается количество Т-лимфоцитов при одновременном увеличении количества В-лимфоцитов по сравнению со здоровыми пациентами, почти вдвое увеличено число «нулевых клеток». Повышенному количеству В-лимфоцитов соответствует высокий уровень ^А, й, М в сыворотке крови. Выраженность этих изменений возрастает с увеличением длительности болезни, наличием сопутствующих заболеваний. При коротком анамнезе заболевания показатели клеточного и гуморального иммупитета выше, чем у здоровых людей, но незначительно [11].
Изменения иммунной системы имеют место, как при гастритах, так и при язвенной болезни.
При изучении иммунных механизмов язвообразования обнаружена дисфункция различных звеньев иммунитета. Выявлены изменения факторов неспецифической защиты, общего иммунитета, нарушения местной иммунорегуляции. При этом учитывается хроническое рецидивирующее течение заболеваний, сезонность, связь с нарушением режима питания [1], эозино-филией у некоторых больных, повышение уровня а2- и ^глобулинов, снижение уровня (1г-макроглобулина, трансферрина и титра комплемента в крови [8]. Выраженность иммунологических нарушений при ЯБ в значительной степени определяется сопутствующим гастритом [11]. Чаще при ЯБ выявляется гастрит типа В, который ассоциирован с инвазией НР. Установлено, что сам НР обладает иммунопатоген-ным действием: увеличивает экспрессию провоспалительных ци-гокинов (ИЛ-1в, ФНОб) на местном и системном уровнях [15, 19], вызывает индукцию апоптоза эпи-телиоцитов СОЖ [3, 6].
В последние годы рассматривается теория ульцерогенеза в виде аутоиммунного «порочного круга» [2, 10]: аутоантите-ла, вырабатываемые к клеткам СОЖ, при образовании комплексов с антигеном стимулируют эффекторные Т-лимфоциты к выбросу лимфокинов, которые привлекают клетки, осуществляющие фагоцитоз иммунных комплексов с высвобождением
лизосомальных ферментов и повреждением собственных тканей. Подвергшиеся деструкции элементы слизистой ЖКТ сами являются антигенами и провоцируют новый выброс аутоантител.
У больных неосложненной ЯБДПК с коротким анамнезом обнаружено снижение содержания Т-лимфоцитов, увеличение количества «нулевых лимфоцитов» (функционально неполноценные, незрелые Т-лимфоциты) [1, 8, 10, 11]. Изменение числа «ноль клеток» в крови носит сезонный характер и чаще имеет место осенью [1], как и обострение ЯБ.
Помимо этого наблюдается снижение содержания уровня ^А, М, Е при повышении уровня При длительном течении болезни и появлении сопутствующих заболеваний содержание А, М, В-лим-фоцитов возрастает [1, 8, 10, 11].
У больных ЯБЖ повышено содержание А, М и В-лимфоцитов (выше, чем у больных ЯБДПК) при одновременном снижении количества Т-лимфоцитов, при этом процентное содержание Т-супрессоров увеличено почти в 2 раза, что сочетается с уменьшением числа Т-хелперов. Содержание в крови «нулевых клеток» увеличивается. Эти изменения нарастают по мере прогрессирования болезни [11].
В целом для язвенной болезни без учета локализации также характерно снижение числа натуральных киллеров и ослабление фагоцитарной способности нейтрофилов, и снижение их числа [1, 8, 9, 20].
Антитела к обкладочным клеткам при ЯБ обнаруживаются редко. Язве чаще сопутствует гастрит типа В, который как правило не сопровождается образованием антител к париетальным клеткам [1, 2].
Исследование сывороточных иммуноглобулинов показало достоверное повышение уровня 1дА у всех больных ЯБ [1, 2, 6, 7, 11], а также его корреляцию с выработкой секреторного ^А (б^А).
В слизистой оболочке желудка и ДПК стимулирует фагоцитоз иммунных комплексов, что приводит к высвобождению лизосомальных ферментов и, следовательно, повреждению собственных тканей. Тканевой деструкции может препятствовать ^А, ингибируя функции
макрофагов и нейтрофилов, и, блокируя комплементарную активность З^М и [1, 2, б, 7, 11]. Возникает вопрос: не является ли вторичный иммунодефицит при ЯБ своеобразной защитно-приспособительной реакцией организма, подвергающегося аутоагрессии?
У больных с эрозивно-язвешгыми поражениями гастро-дуоденальной зоны имеют место признаки хронического активного иммунного процесса, о чем свидетельствуют активация Т-хелперов и цитолитичес-ких Т-клеток, гиперплазия и усиление ци-толитических свойств натуральных киллеров, активация моноцитов и нейтрофилов, усиленная продукция повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови. Впоследствии хронический активный процесс достигает фазы декомпенсации. Формируется состояние близкое к иммунологической толерантности. Непременным условием которой, признается длительное персистирование антигена в организме, т.е., непрерывное его поступление в большом количестве. Когда концентрация антигена падает ниже определенного уровня, реактивность восстанавливается [17, 18].
Угнетение Т-хелперных, Т-киллерных и других звеньев клеточного иммунитета может происходить за счет относительного увеличения числа Т-супрессоров. Мишенью последних в зависимости от характера антигена, условий иммунизации и характера иммунного ответа могут быть эффекторные Т-клетки, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа или их предшественники, киллеры или их предшественники, хелперы.
Существуют теории, согласно которым избыточная продукция может вести к индукции толерантности [17, 18]. Механизм иммуносупрессивного действия антител в основном двоякий: блокада антигена от контакта с иммунокомпетентными клетками и блокада рецепторов этих клеток комплексами антиген-антитело. Возможно также прямое действие антител на макрофаги и на пролифирующие иммунокомпетентные клетки [18].
Открытым остается вопрос; об антигене. Отмечено, что антигенная стимуляция при
ЯБ возрастает за счет наличия в зоне язвенного дефекта некротических масс, т.к. деструктивно-измененные компоненты собственных тканей приобретают антигенные свойства. Антигеном могут служить микробы, находящиеся в дне язвы [2]. Helicobacter pylori активирует комплемент и вызывает комплемент зависимое воспаление, стимулирующее иммунокомпетен-тные клетки и лизосомальные ферменты, которые повреждают эпителиоциты, угнетают синтез гликопротеидов, снижая резистентность слиэисто-бикарбонатного барьера [9, 10, 11]. В эксперименте in vitro в культуре клеток HP демонстрируют способность усиливать апоптоз Т-лимфоци-тоа У большого числа больных ЯБ in vivo выявлено значительное увеличение среди свежевыделенных клеток крови апоп-тотических лимфоцитов, в то же время уровень апоптоза в популяции нейтрофи-лов и моноцитов достоверно не отличается от аналогичных показателей у здоровых людей: Причиной усиления апоптоза считается активация свободнорадикальных процессов в местах колонизации HP [15]. Возможно, этим объясняется дефицит т-лимфоцитарного звена при ЯБ и ХГ.
Ключевыми провоспалительными цито-кинами в организме считаются шггерлей-кины-8 (ил-8) и фактор активации нейтро-филов, синтезируемые в эпителиоцитах СОЖ и ДПК. Наиболее высокий уровень их определяется при инфицировании CagA{+) (cytotoxili-associated gene А) штаммами HP. Именно эти цитокины обеспечивают хемотаксис и хемокинез макрофагов и других лейкоцитов, запуская каскад воспалительных реакций, сопровождающихся секрецией различных цитокинов (ИЛ-1в, 4, 6, ФНОб) [9, 24]. В последующем должна происходить адгезия лейкоцитов на поверхности бактерий, завершающаяся фагоцитозом, однако, аммиак, образующийся под влиянием уреазы способен препятствовать этому, повреждая мембраны фагоцитов. Уреаза оказывает прямое ингибирующее действие на фагоцитоз. Helicobacter pylori продуцирует супероксиддисмутазу, препятствующую контакту бактериальной клетки с лейкоцитами, и каталазу, препятствующую фагоцитозу и нейтрализу-
ющую пероксид водорода в фагоцитарных вакуолях, защищая бактерии от воздействия свободных радикалов, продуцируемых макрофагами. Тормозят процессы адгезии и гемагглютинины, находящиеся на поверхности мембраны НР. Таким образом, фагоцитоз оказывается неполноценным [12, 16, 23].
При инфекции НР в слизистой желудка наблюдается преимущественно продукция ^А, обладающего способностью предотвращать адгезию геликобактерий, но при хроническом геликобактериозе защитная функция антител этого класса недостаточна [1, 14, 20]. В силу низкой иммуногенности продуктов его жизнедеятельности и мембранных антигенов, *НР способен индуцировать специфическую иммуносупрессию.
Теория иммунологического дисбаланса при НР-ассоциированных поражениях ЖКТ, казалось бы, дает исчерпывающее объяснение тем изменениям иммунного статуса, которые отмечаются при ЯБ и ХГ. Но не все язвенные и гастритические поражения ассоциированы с НР, и эрадика-ционная терапия не гарантирует абсолютного отсутствия рецидивов в дальнейшем.
Уатаока и соавторы при изучении взаимосвязи между клиническими проявлениями нр-ассоциировагаплх ХГ и дуоденальных язв и обсеменеиностью СО НР, а так же продукцией ИЛ-1в, ИЛ-8, установили, что продукция ИЛ-1в, ИЛ-8 в теле желудка тесно связанна со степенью обсемененности, но не со степенью лим-фоплазмоцитарной инфильтрации, многочисленные гистологические исследования показали низкую активность воспаления при высокой обсеменепности НР. Увеличение активности воспаления в теле желудка после ваготомии и массивной антисекреторной терапии, позволили исследователям предположить, что секреция соляной кислоты является фактором, разобщающим клеточную фильтрацию, обсемененность НР и продукцию цитокинов в теле желудка [25].
При ЯБ также имеют место изменения иммунного состояния СО. В результате антигенной стимуляции количество ИЭЛ возрастает почти в 3 раза, но больше за счет т-супрессоров [1]. В собственной
пластинке СО преобладают Т-хелперы, способствующие активации синтеза иммуноглобулинов плазматическими клетками, и собственно, плазмациты, синтезирующие ^А [1, 7].
При ЯБДПК увеличивается количество недифференцированных клеток, формирующих терминальную зону. Эти клетки являются предшественниками всех типов эпителиальных клеток: главных, обкладоч-ных, мукоцитов и эндокринных. Они обладают высокой метаболической активностью, до 80-90% из них находится в состоянии митоза. Увеличение содержания этих клеток может свидетельствовать о
повышении регенераторной способности СОЖ, обменно-трофических и метаболических процессов в ней [13], что снова возвращает нас к мысли о ЯБ, как процессе защиты от аутоагрессии, возможно опосредованной ^А.
Таким образом, местный иммунный аппарат желудка участвует в обеспечении иммунного гомеостаза организма. При ХГ и ЯБ имеются изменения гуморального и клеточного иммунитета, но однозначного подтверждения нарушения целостности СО желудочно-кишечного тракта вследствие иммунной атаки, направленной на клетки ЖКТ нет.
Выводы
1. Хронический гастрит и язвенная болезнь - полиэтиологические заболевания, патогенез которых, несмотря на многочисленные исследования, изучен недостаточно.
2. При этих нозологических формах происходят нарушения иммунитета, наиболее страдает Т-клеточное звено. Эти изменения больше выражены при ЯБ, чем при ХГ. Отмечено снижение числа Т-киллеров и Т-хелперов при относительном увеличении числа Т-супрессоров. Повышеное содержание «нулевых клеток», свидетель-ствуюет о незрелости Т-лимфоцитарного ряда. При этом содержание В-лимфоци-тов соответствует норме, либо повышено.
3. Количество натуральных киллеров в крови и фагоцитарная способность нейт-рофилов при ЯБ значительно снижается.
4. Аутоантитела к клеткам эпителия СОЖ обнаруживаются при многих формах ХГ. При рефлюкс-гастрите регистрируется повышение уровня IgE, ответственного за аллергические реакции При ЯБ аутоиммунных антител не обнаружено. Заболевание сопровождается повышением сывороточного и секреторного IgA, который способен блокировать комплементарную активность IgM и G, препятствуя тканевой деструкции.
5. В целом при ЯБ состояние иммунной системы близко к иммунологической толерантности, индуцированию которой способствует длительное персистир ование антигена. Причинно-значимыми антигенами могут быть продукты деструкции собственных тканей и персистирующие на слизистой ЖКТ штаммы Helicobacter pylori
Литература
1. Абелевич А.И., Гимраноо Ф.Ф. Иммунологические нарушения и их коррекция при комплексном лечении язв желудка и ДПК // Казанский медицинский журнал. 1996. №1. С. 52-55.
2. Аруин Л.И., Шаталова О.Л. Иммуноморфология желудка // Клиническая медицина. 1981 Ns7. С. 8-14,
3. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения / Л,И. Аруин // Клиническая медицина. 2000. Том 78. №1. С. 510.
4. Григорьев Л.Я., Таланова Е.В. Семидневная терапя с использованием лансофеда (лансопро-зола) для лечения гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori // Российский гастроэнтерологический журнал. 2000. №2. С. 47-51.
5. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Агафонова H.A. Тридцатилетний опыт лечения больных язвенной болезнью // Клиническая медицина. 1999. Ns9. С. 45-50.
6. Денисов Н.Л. Взаимосвязь между уровнем концентрации slgA, IgG, плотностью лимфоплаз-моцитарной инфильтрации СОЖ у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колонопроктологии. №5. Том XVI. 2006. Приложение №28. Материалы Двенадцатой российской гастроэнтерологической недели 1618 октября 2006 г., г. Москва. С. 21.
7. Денисов Н,Л. Состояние функции иммунного исключения и иммунной элиминации СОЖ у больных хроническим мультифокальным атрофическим гастритом и язвенной болезнью желудка. Там же.
8. Дмитриев Б.И., Демидов В.М., Котик Ю.М. Изменения в системе неспецифического иммунитета у больных язвенной болезнью, осложненной перфорацией // Вюник морско! медицини. Интернет-версия. №2 (14), (ка^ень-червень). 2001.
9. Дубцова Е.А. Некоторые иммунологические системы язвообраэования // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №4. 2002. С. 9-13.
10. Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология. Изд. «Гэотар-Ме-диа». 2006. С. 95-98, 181-182.
11. Малое Ю.С., Ефимов А.В., Анисимов А.В. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных язвенной болезнью и хроническим гастритом // Терапевтический архив. №2. Т 53. 1981. С. 93-96.
12. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. / Мм «Триада-Х». 1998. 496 с.
13. Никитин Г.А. Микроциркуляция и обменно-трофические процессы в слизистой оболочке желудка больных язвенной болезнью: Дисс....д-ра мед. наук. Смоленск, 2002. 222 с.
14. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутенних органов. Т.1. М.: Мед. лит., 1999. С. 62-63.
15. Пальцев А.И., Черных Е.Р., Лебедев А.Г. Нарушения иммунорегуляции при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Ns5. 2002. С. 34-38.
16. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. М.: Мед. кн. 2000.
17. Ройт А., Бростофф Дж., Мейн Д. Иммунология. Изд.: «Мир». 2000. С. 272-274, С. 472-482.
18. Фонтанин Л.Н., Певницкий Л.А. Иммунологическая толерантность. М., 1978. 284 с.
19. Царегородцева Т.М. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения / Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина, Т.И. Срова и др. // Терапевтический архив. 2003. №2. Том 75. С. 7-9.
20. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н. Состояние иммунной системы у больных язвенной болезнью и влияние на нее современной терапии и иммуномодулирующих средств // Клиническая медицина. 2003. Ns1. С. 40-44.
21. Buzas GM. The effect of Helicobacter pylori eradication on prokinetic treatment on the quality of life in functional dyspepsia / Orv. Hetil. 2004. Ns42. P. 2141-2145.
22. Gene expression of ornithine decarboxylase, cyclooxyqenase-2, and gastrin in atrophic gastric mucosa infected with Helicobacter pylori before and after eradication therapy / Konturek P.C., Rembiasz K., Konturek S.J. / Dig. Dis. Sci. 2003. №1. P. 36-46.
23. Makristathis A.,Rokita E.,Labigne A.,e al. Highly significant role of Helicobacter pylori urease in phagocytosis and production of oxygen metabolites by human granulocytes. J Infect Dis. 1998, 117, 803-806
2'4 Nakaiima N., Kuwayama H., Ito Y., Iwasaki A., Arakawa Y. Helicobacter pylori, neutrophilis, interleukins, and gastric epithelial proliferation // J. Uin Gastroenterology. 1997. 25 Suppl №1. P. 196-202.
25 Yamaoka Y., Kodama T„ Kita M„ et other. Relationship between clinical presentation, Helicobacter pylori density, interleukin 1в and 8 production and cagA status // Gut 1999; 45. P. 804 811
(December) BMI - career. Com.
26 The is no difference in the disease severity of gastro-esophageal reflux disease between patients infected and not infected with Helicobacter pylori // Fallone C.A.. Barkun A.M., Mayrand S. // Aliment. Pharmacjl. Ther. 2004. №1. P. 761-768.
