CC BY
133
УДК 612.113.91:579.835.1 2:616.33./34-002.44
препятствием и создает необоснованные затруднения при проведении ИОУЗИ. При вскрытии полых органов (пересечение кишки, протоков и т. д.) в их просвете отсутствует естественное количество содержимого (желчь, панкреатический сок и т. д.), стенки органов спадаются, что создает дополнительное препятствие для объективной оценки стенки органа, содержимого его полости. Возникшие кровоизлияния в клетчаточные пространства и межфас-циальные щели изменяют объективную анатомическую картину.
Все это, в свою очередь, является прямой предпосылкой, причиной для диагностической ошибки. Применение ИОУЗИ увеличивает количество информации, получаемой при интраоперационной ревизии. Авторы описывают примеры использования методики, которая должна применяться более часто в течение обозримого будущего. Чтобы осознать полный потенциал технологии ИОУЗИ, хирурги должны быть заинтересованными в ИОУЗИ и постоянно обучаться принципам и методикам его применения.
Применение УЗИ в процессе лапароскопии - насущная необходимость, это должно уменьшить количество диагностических лапаротомий у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Таким образом, метод сонографической диагностики уникален: во-первых, тем, что экономит время диагностического поиска и совершенно безвреден для пациента, во-вторых, для его использования нет противопоказаний, в-третьих, он обладает возможностью оценить внутреннюю структуру любого органа, позволяя тем самым провести дифференциальную диагностику органопринадлежности визуализируемых патологических образований и взять непосредственно из них под соноконтролем биопсийный материал, и, наконец, под контролем ультразвука производятся неинвазивные
исследования эвакуаторной функции ЖКТ с применением пищевых тестовых завтраков, что наиболее физиологично из всех применяемых на сегодняшний день функциональных исследований ЖКТ.
УЗИ в целом, а также ЭУЗИ и ИОУЗИ - это эффективные методы оценки морфологического состояния желудка и ДПК, которые необходимо широко использовать не только для диагностики, но и в решении вопросов хирургической тактики ЯБЖ и ЯБ ДПК.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В. В. Митькова. IV том. М.: Видар, 1997. 388 с.: ил.
2.Лемешко З. А., Пиманов С. И. Ультразвуковое исследование двенадцатиперстной кишки. Глава II: Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В. В. Митькова. IV том. М.: Видар, 1997. С. 40-48.
S. V. NOVIKOV, T. G. KASJAN,
A. N. KATRICH, O. S. TOKARENKO
SONOGRAPHY IN DIAGNOSTIC OF COMPLICATED DUODENAL ULCERS IN A VIEW OF INDICATIONS TO SURGICAL TREATMENT
The present level of development of medical technologies, change of representations about an opportunity and expansion of borders of application of ultrasound, in particular, allow to research by standard diagnostic search at pathology of stomach and duodenum. In RCFSG transabdominal sonography of stomach and a duodenum with definition evacuation functions and difference of evacuations with application of various test breakfasts, and also endoscopic and intraoperations sonography, including medical-diagnostic manipulations under the control of ultrasound are widely using. All this allows to increase quality of diagnostics and treatment.
И. В. НЕСТЕРОВА
ИММУНОПАТОГЕНЕЗ И ИММУНОТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии Росздрава», г. Краснодар
Введение
При нарушениях функционирования иммунной системы (ИС) локального и системного характера ведущим является инфекционный синдром, проявляющийся чаще всего наличием затяжных хронических, упор-но-рецидивирующих инфекций, резистентных к стандартной - традиционной терапии (Петров Р. В., 1991; Нестерова И. В., 2000). В настоящее время получены многочисленные доказательства того, что при язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки, протекающей на фоне инфицирования слизистой НеНсоЬайег ру!оп (Нр), имеют место разнообразные нарушения локального и системного иммунитета, способствующие длительной персистенции инфекции. С одной стороны, необходимым условием инфицирован-ния с дальнейшей персистенцией и частыми рецидивами, несмотря на проводимую стандартную антихелико-бактерную терапию, являются первоначально существу-
ющие дефекты ИС, с другой стороны, наличие Нр в слизистой наносит дополнительные повреждения локальному и системному иммунитету (Кондрашина Э. Ф. и соавт., 2002; Нестерова И. В. и соавт., 2005).
Прежде чем подойти к вопросу об особенностях иммунопатогенеза ЯБ, необходимо рассмотреть строение ИС желудка и варианты ответа ИС на внедрение не НР, а «обычного патогена».
Особенности функционирования иммунной системы при острых и хронических воспалительных процессах
Иммунная система желудка в первую очередь представлена 3 основными группами лимфоидной ткани: 1) межэпителиальные лимфоциты (МЭЛ), 2) диффузно раположенные лимфоциты и плазматические клетки собственной пластины, 3) лимфоидные узелки,
залегающие в глубоких отделах слизистой оболочки. Слизистая оболочка стенки желудка имеет эпителиальный покров со встроенными в него межэпители-альными лимфоцитами - М-клетками (Сапин М. Р., Этинген Л. Е. ,1995).
Первая линия защиты иммунной системы начинает свое функционирование в верхних отделах ЖКТ неспецифически. При попадании любых микробных антигенов (АГ) на территорию желудочно-кишечного тракта в первую очередь они подвергаются воздействию лизоцима, секреторного 1дА и других микроби-цидных агентов, присутствующих в слюне, а при попадании в желудок - разрушительному действию желудочного сока. Далее при контакте с микробными АГ эпителиоциты, которые в настоящее время относят к полноценным клеткам функционирующей иммунной системы, секретируют спектр цитокинов, включающий в работу механизмы врожденного и адаптивного иммунитета. На первом этапе эндотелиоцитами секре-тируется спектр провоспалительных цитокинов, к которым относятся ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ИЛ-8 и т. д. ИЛ-8 секретируется в базолатеральных отделах эпителия, связывается с гликозаминогликанами тканевого матрикса, что способствует созданию биоактивного тканевого градиента и обеспечивает приток иммуноком-петентных клеток. ИЛ-8- активнейший хемокин, рекрутирующий нейтрофильные гранулоциты (НГ) в зону, богатую инфекционными АГ. Он стимулирует экспрессию на поверхностной мембране НГ интегринов 0011Ь/ 0018, которые связываются с межклеточными адгезивными молекулами 10АМ-1 эндотелия, тем самым повышает адгезию НГ к сосудистому эндотелию с последующим трансэндотелиальным выходом - экстра-вазацией НГ в ткани. Влияние ИЛ-8 как на НГ, так и на эндотелий весьма значительно. Так, под его влиянием в 10 раз возрастает экспрессия адгезивных молекул семейства интегринов и в 200 раз повышается их аффинитет к связываемым лигандам 10АМ-1-, 2-, 3, благодаря чему и возрастает адгезивность НГ, облегчается их миграция и кумуляция в очаге инфекции. ИЛ-8 значительно повышает фагоцитарную функцию НГ, направленную на прямое уничтожение бактериальных, вирусных и грибковых АГ, вызывает трансмембранную дегрануляцию НГ, во время которой происходит малый выброс дефенсинов, лизосомальных ферментов, метаболитов кислорода, действие которых направлено на дистанционное обезвреживание патогена, инициирование воспалительной реакции, но не на повреждение тканей. При этом сами НГ начинают секретировать ИЛ-1Р, ИЛ-8, ФНОа, ИНФа, увеличивая локальный пул цитокинов в СОЖ и инициируя интенсивность клеточного ответа. Установлено, что попадание продуктов жизнедеятельности НГ в полость желудка, в частности протеазы, фосфатазы, эластазы, способствует улучшению полостного пищеварения. Острый воспалительный процесс на первом этапе локального иммунного ответа характеризуется нейтро-фильной инфильтрацией, системного иммунного ответа - нейтрофилезом.
Далее происходит активация макрофагов и моноцитов микробными биологически активными веществами, что проявляется одновременным усилением синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками, и экспрессией многочисленных рецепторов для цитокинов на своей поверхностной мембране. В то же самое время происходит секреция около 100 типов различных молекул (Хаитов Р. М., Пине-гин Б. В., 2000). Моноциты и макрофаги секретируют разнообразные медиаторы межклеточных взаимодей-
ствий: ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНОа, ИНФа, хе-моаттрактанты, макрофагальные ингибирующие миграцию белки (М1Р-1, М1Р-2), моноцитарный хемотак-сический белок (МСР). Последний в комплексе с другими хемоаттрактантами служит для передачи сигнала от макрофагов другим клеткам иммунной системы, играя важную роль в развитии системного иммунного ответа.
Т-клеточные механизмы иммунитета могут активироваться как напрямую, так и опосредованно. ИЛ-1Р при этом играет важную роль во включении механизмов специфического иммунного ответа на определенный АГ. Под действием двойного сигнала (от АГ-связывающего рецептора и от рецептора, связавшего ИЛ-1Р) в Т-лимфо-цитах активируются гены ИЛ-2 и гены рецепторов, специфичных для ИЛ-2. Это стимулирует клональную пролиферацию специфичных к АГ Т-лимфоцитов. Так происходят миграция и пролиферация лимфоцитов в собственной пластине, обусловленные рекрутированием лимфоцитов под влиянием АГ и цитокинов, продуцируемых антигенпредставляющими клетками. Кроме того, активация самих Т-лимфоцитов и их эффекторной функции напрямую связана со взаимодействием их рецептора 0028 с кости мул и рую щи ми молекулами АГ-презен-тирующих клеток 0080 и 0086.
Известно, что определенную роль в регуляции местного иммунного ответа осуществляют Т-лимфо-циты. Для формирования адекватного протективного иммунитета необходим смешанный - «равновесный» ТИ1/ТИ2 ответ. В случае возникновения неинвазивных инфекций, как правило, доминирует ТИ2-ответ, при этом ТИ2-клетки секретируют характерный для них спектр цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-10 и т. д. Роль ИЛ-4 многообразна. Во-первых, ИЛ-4 индуцирует дифференцировку наивных ТИ-клеток по ТИ2-типу, оказывает ингибирующее влияние на экспрессию и высвобождение макрофагами провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОа М1Р-1а (макрофагального воспалительного белка), подавляет цитотоксичность макрофагов. ИЛ-4 стимулирует синтез провоспалитель-ного цитокина - ИЛ-1-рецепторного антагониста. Комплекс цитокинов, секретируемых ТИ2, активирует через соответствующие рецепторы В-лимфоциты, запуская их пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, контролируя готовность последних к синтезу специфических для данных антигенов антител. ИЛ-4 совместно с ИФНу потенцирует экспрессию секреторного компонента 1дА, а также связь 1дА с эпителиальными клетками. ИЛ-4 является митогеном для эндотелия сосудов, в первую очередь для капилляров. При внеклеточных инфекциях, как правило, преобладает ТИ1-ответ, при котором продуцируемый спектр цитокинов представлен ИЛ-2, ИФНа, ФНОа.
В случае несостоятельности локального и системного иммунного ответа возможна трансформация острого воспалительного процесса в «классический хронический». При этих условиях нейтрофильная инфильтрация СОЖ со временем (3-5-7 дней) сменяется мо-нонуклеарно-лимфоцитарной. На этом фоне на определенном этапе увеличивается количество 004+ Т-лим-фоцитов как в СОЖ, так и в периферической крови.
При попадании в организм малой дозы патогена и состоятельности локального и системного иммунного ответа происходит полное уничтожение патогена. Высокая доза патогена и состоятельность иммунного ответа приводят к развитию острого воспаления, разрешающегося в течение 3-5 дней с исходом в выздоровление. Высокая доза патогена и несостоятельность иммунного ответа приводят, как правило, к не столь
ярко выраженному острому воспалению с дальнейшим переходом в хронический подострый или вялотекущий воспалительный процесс.
Совершенно иная ситуация наблюдается при инфицировании слизистой желудка Helicobacter pylori.
Особенности функционирования иммунной системы при инфицировании Helicobacter pylori
Helicobacter pylori - один из самых «успешных» человеческих патогенов и первый формально диагностированный бактериальный карциномаген. Более половины человеческой популяции колонизировано этой грам-негативной бактерией. Нелеченая Нр инфекция может явиться ключевым этиологическим фактором различных болезней гасторинтестинального тракта, начиная от хронического активного гастрита без клинических симптомов язвенных поражений, заканчивая язвенной болезнью, аденокарциномой и слизисто-ассоциированной В-клеточной лимфомой желудка (Johannes G. Kusters et al., 2006).
Болезнь возникает в результате комплексных взаимодействий между человеком-хозяином и бактерией. Полиморфизм человеческих генов и желудочная кислая секреция во многом детерминируют возможности бактерий колонизировать специфическую желудочную нишу. Экологическая ниша Нр - узкое пространство между поверхностью эпителиальных клеток и слоем слизи. Нр способен проникать внутрь париетальных клеток, что вызывает транзиторную гипохлор-гидрию на ранней стадии инфекции. Соматостатин является основным ингибитором наработки соляной кислоты. Он вырабатывается D-клетками антрального отдела желудка. В результате инфицирования Нр уменьшается число D-клеток, уменьшается высвобождение соматостатина и тем самым снижается ингибирующий эффект. Показано, что у Нр инфицированных имеет место увеличение продуцирования базальной кислоты после приема пищи и стимуляции гастро-гастрин-высвобождающим пептидом, в плазме повышается концентрация гастрогастрина, практически отсутствующая у здоровых лиц. Уничтожение Нр ведет к уменьшению и восстановлению нормальной реакции после стимуляции. По данным других исследователей, наличие Нр ведет к возрастанию содержания аммиака -продукта жизнедеятельности микроорганизма в слизистой оболочке. Аммиак токсичен для эпителия желудка и способствует развитию активного гастрита и дуоденита. Нр обладают способностью к адгезии на клетках желудочного эпителия, что вызывает снижение продукции и трансформацию качественного состава защитной слизи.
Сегодня есть основания полагать, что эпителиоци-ты являются активными клеточными элементами, полноправно участвующими в работе иммунной системы. Связывание Нр с эпителием желудка сопровождается развитием местной воспалительной и иммунной реакции. Результатом этого связывания является высвобождение ряда провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО-a и ИЛ-8, что инициирует воспаление. Большинство исследователей отмечает при инфицировании Нр повышение местной продукции ИЛ-10 клетками гастродуоденальной слизистой оболочки. Уровень ИЛ-10 тесно коррелирует с уровнем ИЛ-8. Именно активацией ИЛ-8 обусловлены хемопритяжение и стимуляция активности нейтрофильных грану-лоцитов (НГ). Секреция ИЛ-8, вероятно, является ключевым фактором в защите слизистой оболочки от чужеродных агентов. При гиперпродукции ИЛ-8 возникает гиперактивация НГ, что может вызывать повреж-
дение слизистой оболочки. При этом происходит усиление образования свободных радикалов и лейкотри-енов класса С4, которые под воздействием ферментов Нр переходят в гораздо более активные лейкотри-ены D4, оказывающие гистаминоподобное действие, что, в свою очередь, ведет к повышению кислотооб-разования. Кроме того, активированные нейтрофилы ферментируют аммиак, производимый Нр, в монохлорамин, обладающий выраженными повреждающими влияниями на слизистую за счет его окислительных свойств. Доказано, что другими повреждающими факторами, вырабатываемыми НГ под действием Нр, является ряд протеолитических ферментов, липаз и других ферментов, разжижающих муцин, который некоторые авторы относят к защитным иммунным механизмам первой линии. Лизосомальные ферменты этих клеток и мембранолитическая активность лизолеци-тина ведут к дополнительному повреждению эпите-лиоцитов. Нр могут проникать в межклеточное пространство, активировать комплемент, вызывать комп-лемент-зависимое воспаление, активировать иммуно-компетентные клетки (Малов Ю. С., 1994).
Нр обладает низкой иммуногенностью, что обусловливает низкий уровень отвечаемости ИС человека и способствует персистенции. Факторы бактериальной вирулентности, такие как уреаза, вакуолизирующий цитотоксин (Vac1), цитотоксин-ассоциированный ген патогенетически островково-закодированного протеина (CagA), N-формилированные пептиды, порины, липополисахариды (ЛПС), фактор активации тромбоцитов, нейтрофилактивирующий протеин и другие, помогают колонизировать слизистую желудка и в последующем способны изменять, активировать и одновременно депрессировать функционирование различных компонентов иммунной системы зараженного человека. Под влиянием ЛПС Нр и других факторов эпителий желудка вырабатывает в больших количествах ИЛ-8, стимулирующий адгезию НГ к сосудистому эндотелию, экстравазацию, миграцию НГ в очаг инфекции, с последующей адгезией к слизистой и активацией. Кроме того, сами Нр секретируют бактериальный протеин Нр с действием, активирующим НГ (A bacterial protein with neutrophil activating activity (HP-NAP). Он является хемотаксическим фактором для человеческих лейкоцитов, активирует их NADPH-ок-сидазы НГ к продукции реактивных кислородных метаболитов путем транслокации их цитозольной субстанции на плазматическую мембрану НГ. Стимулирующий эффект HP-NAP на НГ сильно потенцируется ФНО и ИФН и вызывает быстрое повышение концентрации цитозольного кальция. HP-NAP - фактор вирулентности Нр, играющий важную роль для проявления патогенетических эффектов Нр в инфицированной зоне. Установлено, что HP-NAP важен и для иммунитета, и для патогенеза. Обнаружено, что большинство инфицированных пациентов имеют АТ против этого АГ (Barbara Satin, et al., 2000). При так называемом «хроническом активном гастрите», возникшем в результате инфицирования Нр, бактерии колонизируют слизистую, заселяя верхний слизистый слой поверхностного эпителия желудка, и являются причиной воспаления нижележащего слоя слизистой. Типичный «хронический активный гастрит» характеризутся нейтрофиль-ной инфильтрацией эпителиального слоя, собственной пластины, отсутствующей при типичном хроническом воспалении, в то время как Т- и В-лимфоциты, макрофаги аккумулируются в собственной пластине. Активность воспаления в желудке обусловлена нейт-рофилами, и они, как полагают, играют центральную
роль в патогенезе язвенного поражения слизистой при Нр-инфекции, поскольку не только защищают организм от инфекции, но также являются причиной повреждения слизистой во время воспаления. В дальнейшем уже макрофагами собственной пластины и эпителиальные клетки желудка регулируют миграцию НГ из сосудов слизистой в эпителий желудка, экспрессируя нейтрофильные хемоаттрактанты ИЛ-8 и вго-а. Доказано, что активность воспаления при НР гастрите соотносится с активностью НГ и одновременно с повышением уровней ИЛ-8 и вго-а. Инфекция становится хронической тогда, когда ответ организма хозяина недостаточен для того, чтобы уничтожить ее полностью. Эпителиальные клетки желудка (ЭКЖ) вносят свою лепту в развитие ответа хозяина на инфекцию. Они экспрессируют молекулы II класса ГКГС и костимуля-торные молекулы 0080 и 0086, подтверждая свою роль в локальной презентации АГ. И, хотя Т-лимфоциты рекрутируются в инфицированную слизистую желудка, они обладают пониженной функциональной способностью к развитию адекватного ответа. Так, установлено, что эпителий, инфицированный различными штаммами Нр, усиливает экспрессию В7-Н1 (программированной смерти-1 лиганд1) - член В7 семейства белков, ассоциированных с Т-клеточным угнетением. При этом В7-Н1 вовлечены в супрессирование Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2. Это подтверждает, что В7-Н1 эпителия играет роль причинно значимого фактора, также способствующего хронизации Нр-инфек-ции (Боитйа 0аэ et а1., 2006). Проведенные исследования подтверждают, что при Нр-ассоциированных поражениях СОЖ доминирует ТИ1-ответ. Так, Нр стимулирует продукцию ИЛ-12 и запускает дифференцирование ТИ в этом направлении. Цитокины, секретируе-мые ТИ1 - ИЛ-2, ИФН, ФНО, МИФ, - активируют НГ и макрофаги к высвобождению кислородных радикалов, повреждающих слизистую. ИЛ-2 относят к основным Т-клеточным ростовым факторам, определяющим пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. ИЛ-2 синтезируется ТИ0 и ТИ1 под стимулирующим влиянием ИЛ-10 и аутокринно самого ИЛ-2. Показано, что продукты, выделяемые Нр, в том числе уреаза, ингибируют продукцию ИЛ-2, нарушая опосредованные им регуляторные процессы. Показано, что активность ТИ1-от-вета может зависеть от штамма Нр. Таким образом, сложилось мнение, что ТИ1-тип иммунного ответа усугубляет повреждение гастродуоденальной слизистой оболочки и может вносить свою лепту в процесс язво-образования. С другой стороны, по мере дальнейшей хронизации воспалительного процесса возможно изменение профиля Т-клеточного ответа в сторону ТИ2 типа, сопровождающееся наработкой ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10, что приводит к ингибированию диф-ференцировки ТИ1, супрессии ТИ1-ответа, активации пролиферации В-лимфоцитов, их дифференцировки в плазматические клетки, синтезирующие антитела различных классов к различным АГ детерминантам Нр. Кроме того, ИЛ-4 совместно с ИФНа потенцируют экспрессию секреторного компонента 1дА и связь 1дА с эпителиальными клетками. В СОЖ наблюдаются усиленная продукция преимущественно 1дА-антител, обладающих способностью предотвращать адгезию Нр. Казалось бы, именно 1дА принадлежит основная роль в защите от Нр-инфекции, однако при хроническом хеликобактериозе защитная функция 1дА оказывается недостаточной (РЫШрэ и. О. Е1 а1., 1997). В то же время показано, что 1дв, продуцируемые антигенспеци-фичными плазматическими клетками, не выделяется в просвет желудка и не обеспечивает защиту СОЖ от
воздействия инфекта. Эти антитела поступают не только в кровь, но и в подслизистый слой желудка, где связываются с бактериями и нейтрализуют их токсины. IgG не способен обеспечить протективный иммунитет в СОЖ. В то же время образуются IgG- и IgM-антитела, активирующие комплемент и инициирующие развитие нейтрофильной реакции. Нр-индуцированное воспаление характеризуется инфильтрацией слизистой моноцитами/макрофагами, НГ, что, как оказалось, является фактором риска для развития аденокарциномы желудка. Обнаружен cecropin-like H. pylori peptide Hp (2-20), и показано, что он является моноцитарным хемоаттрактантом и активирует моноцитарную NADPH-оксидазу продуцировать кислородные радикалы. Hp (2-20), активируя моноциты через FPRL1- и FPRL2-рецепторы, ингибирует CD3+ Т-лимфоциты, натуральные киллеры (НК) с противоопухолевой активностью. Изменения, наблюдаемые в НК и Т-клетках, - уменьшение противоопухолевой активности, снижение экспрессии CD3+ и усиленный апоптоз - вызываются мутагенными радикалами кислорода, индуцированными Hp (2-20). Установлено также, что гистамин, конституционально присутствующий в слизистой желудка, оберегает НК и Т-клетки от ингибирования и апоптоза, возникающих под влиянием супрессии, вызываемой Hp (2-20), индуцированной формации кислородных радикалов. Авторы пришли к заключению, что Нр, экспрессирующий этот моноцит-активирующий пептид, через активацию активности и повышения аттракции моноцитов, угнетает функции и возможности лимфоцитов с антинеопластическими свойствами. Эти впервые описанные механизмы свидетельствуют о присутствии локальных гистаминергических механизмов в СОЖ. Авторы, исследующие этот феномен, предположили, что Hp (2-20) способствует аккумуляции и активации моноцитов при хроническом Нр-гастрите и что Hp (2-20) - индуцированное образование мутагенных кислородных радикалов с одновременным угнетением противоопухолевого лимфоцитарного потенциала может являться фактором повышенного ракового риска в Нр-инфицированных тканях желудка (Esa Betten et al., 2001). По нашему мнению, снижение уровня гистамина в желудке может также снижать локальную противоопухолевую защиту.
Проведенное нами исследование состояния системного иммунитета у пациентов с ЯБ выявило разнообразные виды нарушений иммунитета в 100% случаев. Установлено, что у 98,22% обследованных пациентов в стадии обострения ЯБ имеют место комбинированные нарушения иммунной системы в разнообразных сочетаниях. При этом у 26,78% больных наблюдалось поражение клеточного, гуморального звена иммунитета и системы НГ; у 57,14% - клеточного звена иммунитета и системы НГ; у 12,5% - гуморального звена и системы НГ; у 1,78% - клеточного и гуморального звена иммунитета. Изолированное повреждение Т-клеточного звена имело место в 1,78% случаев. Изолированных нарушений со стороны системы НГ и гуморального звена не выявлено (рис. 1).
Нами установлено, что при обострении язвенной болезни наблюдаются дефицит процентного и абсолютного числа CD4+Т-клеток, повышение содержания CD8+Т-клеток, депрессия регуляторного индекса CD4+/CD8+, повышение уровня IgA при нормальном содержании IgG и IgM.
Комплексная оценка состояния системы НГ позволила установить определенные закономерности. Впервые установлен факт количественного прироста (в 1,5 раза) НГ, экспрессирующих CD110, CD16, CD95-рецепторы
□ ки,ги,нг ■ ки,ги □ ки,нг □ ги,нг □ ки
Рис. 1. Структура нарушений иммунного статуса у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки:
КИ - клеточный иммунитет; ГИ - гуморальный иммунитет;
НГ - система нейтрофильных гранулоцитов
(р<0,05) при обострении ЯБ, что не зависело от тяжести заболевания. В то же время мы наблюдали (рис. 2) ослабление процессов фагоцитоза, переваривающей способности НГ и активности микробицидной системы.
Нами установлено, что легкая форма ЯБ характеризуется сохранностью функционирования системы НГ, болезнь средней тяжести сопровождается достоверно выявляемыми множественными дефектами фагоцитарной активности, дефицитом компонентов микробицидной системы при относительно сохраненных, хотя и значительно сниженных адаптационных возможностях оксидазных систем НГ. Обострение тяжелой формы ЯБ протекает на фоне глубоких множественных дефектов фагоцитарной активности, выраженного дефицита активности компонентов микробицидной системы, срыва адаптации мобилизационных возможностей оксидазных систем НГ.
Ядерный хроматин НГ, как и других клеток, в процессе функционирования способен к сложным конфор-мационным превращениям, изменяющим его физико-химические свойства. Биологическим следствием этих превращений является активация хроматина. Физико-химические свойства хроматина НГ могут быть тестированы методом поляризационной микроскопии, проведенной после окраски ядер клеток толуидино-вым синим (рН 5,0), при которой хроматин обнаруживает эффект двулучепреломления - анизотропию (Erenpreiss J., Bars J., 2001; Фрейвальдс Т., 1986; Ев-глевский А. А., 2000; Нестерова И. В., Евглевский
А. А., Фомичева Е. В., 2004). Величина анизотропии отражает структурную упорядоченность хроматина, который является основным носителем генетической информации в клетке. Снижение уровня анизотропии может интерпретироваться как показатель, свидетельствующий о явлениях деспирализации хроматина, сопровождающихся ослаблением химических связей комплекса ДНК-гистон в ядрах клеток. Подобные явления указывают на биологическую активацию хроматина, что является предпосылкой для появления матричной активности ДНК (Эренпрейса Е. А., Сондоре
О. Ю.,1989) и, возможно, последующего белкового синтеза. Ранее считалось, что зрелые НГ ввиду слабого развития белоксинтезирующего аппарата не обладают способностью к синтезу белка de novo. Однако в настоящее время доказано сохранение у нейтрофи-лов белоксинтезирующего потенциала, что было документировано результатами опытов с мечеными ами-
нокислотами и основаниями РНК. По современным представлениям, синтезированные de novo белки ней-трофилов являются информационно-регуляторными молекулами и элементами цитоскелета клетки, которые необходимы нейтрофилам в период их функциональной активации, а также имеют отношение к регуляции апоптоза.
Топологическое исследование хроматина ядер ней-трофильных гранулоцитов, проведенное нами у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной стенозом, показало заметное снижение величины анизотропного эффекта в ядрах этих клеток, что свидетельствует об активации ядерного хроматина по сравнению со здоровыми людьми. Так, у больных ЯБ величина анизотропии ядер сегментоядерных НГ колебалась от 2,09 до 2,4, составляя в среднем 2,2+0,007, что на 17% ниже, чем в ядрах аналогичных клеток лиц контрольной группы (P<0,01). При этом величина ПАН составила 1,8+0,007 (рис. 3, 4).
Приведенные данные свидетельствуют о том, что при обострении язвенной болезни наиболее значимую роль в хронизации процесса и развитии осложнений играет дефектность функционирования системы НГ. Тем не менее эти процессы протекают на фоне выраженной активации ядра НГ.
В последнее десятилетие появляется все больше публикаций, посвященных не только участию бактериального фактора (Helicobacter pylori, протей, колонии энтерококка, грибы) в патогенезе ЯБ ДПК, но и роли вирусных (цитомегаловирус и вирус герпеса
1-го и 2-го типов) и бактериально-вирусных инфекций в повреждении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В то же время показано, что при длительно существующей упорно рецидивирующей, латентной и/или персистирующей вирусной инфекции, часто в сочетании с бактериальной инфекцией, имеет место дефицит в системе интерферонов (Нестерова И. В., 2000).
Система ИФН - система неспецифической защиты, обладающая универсальным механизмом уничтожения чужеродной ДНК и РНК, действие которой направлено на распознавание, уничтожение и элиминацию любой генетически чужеродной информации (вирусы, бактерии, хламидии, микоплазмы, патогенные грибы, неопластические клетки и т. д.). ИФН относят к семейству регуляторных цитокинов. Кроме их способности оказывать антивирусный и антипролиферативный эффекты они обладают разнообразными иммуномодулирующими
□ контроль □ ЯБ
Рис. 2. Состояние системы нейтрофильных гранулоцитов больных язвенной болезнью
(процент от контроля): Ь - лейкоциты; НГ - нейтрофильные гранулоциты; Ой11Ь, ОР16, ОР95 -экспрессия рецепторов на нейтрофилах; ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов;
ФЧ - фагоцитарное число; ФИ - фагоцитарный индекс; %П - процент переваривания;
ИП - индекс переваривания; ИППА - интегральный показатель переваривающей активности НГ; ЩФ - щелочная фосфатаза; МП - миелопероксидаза; ХА - хлорацетат-ДЭ-Д-эстераза;
КБ - катионный белок; ЫБТсп - спонтанный ЫБТ-тест
Рис. 4. Поляризационная микроскопия ядер нейтрофильных гранулоцитов больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной стенозом (А, Б, В)
влияниями, активируя процессы фагоцитоза внекле-точно и внутриклеточно расположенных бактерий, усиливая антителозависимую цитотоксичность моноцитов-макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов за счет увеличения числа мембранных Рс-у рецепторов, стимулируя активность антигенпредставляющих клеток, Т-хелперов, цитотоксичность моноцитов-макрофагов, повышая секрецию фактора некроза опухоли и интерлейкина-2. Многообразие изученных к настоящему времени иммунорегуляторных влияний ИФН указывает на их контрольно-регуляторную роль в сохранении иммунного гомеостаза и т. д.
Изучая состояние ИФН-статуса у больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом, мы впервые показали дефектность интерфероногенеза у пациентов с данной патологией. У больных с давностью язвенного анамнеза до 5 лет уровень сывороточного ИНФ и индуцированного ИФНа находился в пределах здорового контроля, а уровень ИФНу в ответ на индукцию был в 6 раз достоверно ниже контрольных значений. У больных с давностью язвенного анамнеза свыше 10 лет на фоне нормального уровня сывороточного ИФН отмечается снижение индуцированной продукции ИФНа в 3 раза. Уровень ИФНу был в 9 раз ниже показателей здорового контроля. Таким образом, глубина дефектности и объем поражений в системе ИФН были прямо пропорциональны давности хронического воспалительного процесса при ЯБ ДПК.
Полученные факты могут свидетельствовать о том, что чем ниже уровень ИФНа и ИФНу, тем больше вероятность возникновения хронических вирусных, вирусно-бактериальных и внутриклеточных бактериальных инфекций у пациентов с язвенной болезнью. Упомянутые инфекционные агенты помимо угнетающего действия на иммунную систему могут оказывать повреждающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, что, по нашему мнению, может являться дополнительным фактором, способствующим язвообразованию. Полученные нами данные согласуются с результатами, полученными В. А. Филиным и соавт. (1996), которые показали, что у детей с низкими показателями ИФНа и ИФНу отмечается более частое рецидивиро-вание гастроэнтерологической патологии, в частности гастродуоденита и ЯБ ДПК.
Описанные выше изменения местного иммунитета могут способствовать увеличению уровня цитокинов в
сыворотке крови. Высокий уровень провоспалитель-ных цитокинов в сыворотке крови является неблагоприятным признаком.
При исследовании цитокинового профиля у больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом, вне обострения, нами выявлены некоторые особенности (рис. 6). Так, у 78,95% больных уровень ИЛ-1 а был в пределах здорового контроля (14,43± 3,794 пг/мл против 16,41 + 7,613 пг/мл соответственно). У 21,05% его концентрация в сыворотке крови была достоверно выше таковой у здоровых лиц и составила 284,20± 67,44 пг/мл (р<0,001), что сочеталось с подтвержденными инструментально нарушениями моторики гастродуоденальной зоны у данных пациентов. Результаты наших исследований соответствуют данным литературы о влиянии данного провоспалительного цитокина на состояние моторно-эвакуаторной функции гастродуоденального комплекса (Оноприев В. В., Нестерова И. В., Ро-менская В. А. и соавт., 2002). Другими исследователями было показано, что при ЯБ желудка и ДПК содержание ИЛ-1 в крови не изменяется (Калинина
Н. М., Кондрашина Э. А., Барановский А. Ю. и соавт., 2001). В то же самое время, по данным В. Я. Микрю-ковой (1994), у пациентов, страдающих ЯБ желудка, отмечается повышение концентрации ИЛ-10 в крови во время обострения заболевания с последующей нормализацией показателя. Снижение содержания данного цитокина в крови во время обострения автор расценивает как неблагоприятный прогностический признак торпидного течения заболевания, фактор риска длительно не рубцующейся язвы.
Выявлены разнонаправленные изменения уровня сывороточного ФНОа. Так, содержание ФНОа у 21,05% пациентов было достоверно повышено: 19,6± 6,379 пг/мл при норме 1,002± 0,69 пг/мл (р<0,0001), тогда как у 78,95% больных находилось в пределах здорового контроля, - 2,338± 1,03 (р>0,05). Повышенное содержание ФНОа соответствовало клинико-эндоскопическим признакам гастростаза, выявленным у данных пациентов. Показатели гастростаза: тошнота, рвота, тяжесть в эпигастрии после еды, а также потеря веса (оцениваемые в баллах по степени выраженности симптомов: 0 - отсутствие симптома, 1 - слабо выраженный, 2 - умеренно выраженный, 3 - выраженный), превышали в 2,1, 2,7, 2,8 и 2,2 раза соответствовали измененному уровню ФНОа (р< 0,05).
Сывороточный ИФН ш ИФН-альфа й ИФН-гамма
Рис. 5. Особенности системы интерферонов больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом, в зависимости от давности язвенного анамнеза
Рис. 6. Особенности профиля цитокинов сыворотки крови больных ЯБ ДПК, осложненной стенозом (% от контроля)
Выявленный гастростаз на фоне повышенного уровня ФНОа, по-видимому, связан с угнетающим действием ФНОа на моторику желудка (Gerlinda E., Hermann Е., 1999, Оноприев В. В., Нестерова И. В., Роменская В. А. и соавт., 2003). Некоторые авторы (Кондрашина
Э. А., Калинина Н. М., Давыдова Н. И. и соавт., 2002) полагают, что повышение продукции ФНОа слизистой оболочкой в месте рубца стимулируется ульцероген-ными факторами, ухудшает качество заживления и может служить прогностически неблагоприятным признаком высокого риска развития рецидива заболевания.
Продукция ИЛ-8 в 73,68% случаев не отличалась от уровня здоровых (28,10± 8,815 против 18,38± 6,834 в контроле, р>0,05). У 26,32% пациентов уровень ИЛ-8 был повышен (265,3± 50,79, р< 0,001), что сочеталось с наличием у данных больных эндоскопических признаков выраженных воспалительных изменений гастродуоденальной зоны (рубцово-язвенной деформации, эрозивного бульбита, дуоденита, отека слизистой оболочки ДПК).
Нами отмечено, что уровень сывороточных ГКСФ (3,52±3,445), ИФНа (10,96±3,646) и ИФНу (11,86± 4,676) у всех пациентов не отличался от контроля (2,546±2,546; 5,432±1,834; 2,915±2,133 соответственно, р>0,05), что соответствует ранее полученным нами данным о неизмененном уровне сывороточного интерферона и дефиците индуцированной продукции ИФНа и ИФНу в 3 и 9 раз соответственно ниже здорового контроля (р<0,001) при исследовании ИФН-ста-туса. Доказано, что при упорно рецидивирующих внутриклеточных инфекциях, например при хламидиозе, имеют место дефекты в системе ИФН, в первую очередь индуцированная продукция ИФНа. Можно предположить, что присутствие упорно-рецидивирующей хеликобактерной инфекции, играющей ведущую роль в патогенезе язвенной болезни, обусловлено также и дефектным функционированием системы ИФН.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что для больных осложненной стенозом ЯБ ДПК характерна разнонаправленность изменений в цитокиновом профиле. Следует отметить, что снижение индуцированной продукции ИФНа и ИФНу не исключает вероятности вирусного компонента в этиопа-тогенезе ЯБ. Вместе с тем дисбаланс количественных соотношений цитокинов, несомненно, играет опреде-
ленную роль в ульцерогенезе и требует дальнейшего изучения.
Нормально функционирующая иммунная система обеспечивает постоянство взаимоотношений между человеческим организмом и внешним, и внутренним микробным окружением. Потеря, частичная или полная, иммунологического контроля над условно-патогенной флорой, присутствующей в здоровом организме в определенных количествах и занимающей определенную микроэкологическую нишу, приводит к ее усиленной колонизации. Определенные свойства условно-патогенной микрофлоры в физиологических условиях, работающие на благо, приобретают патогенные свойства на фоне создавшейся высокой концентрации микроорганизмов в условиях патологии. Это приводит к развитию воспаления, снижению устойчивости слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к повреждающим факторам, усилению влияния агрессивных факторов, повреждающих слизистую, запуску процесса язвообразования. Вместе с тем известно, что развитие и исход таких общепатологических процессов, как воспаление, регенерация, пролиферация, метаплазия и склероз, во многом определяются именно ролью иммунных механизмов -сложным каскадным взаимодействием различных им-мунокомпетентных клеток, гуморальных факторов, цитокинов, регуляторных пептидов и т. д.
С нашей точки зрения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - хроническое воспалительное заболевание, в основе которого лежит сложное комбинированное нарушение работы механизмов локального и системного иммунитета, сочетающее наряду с имеющимися проявлениями количественного и качественного дефицита одних компонентов гипе-рэргическое функционирование других. Дефектное функционирование и ИС приводит к потере контроля над инфекцией, что способствует развитию дисбиоти-ческих изменений, т. е. колонизации слизистой различной бактериально-вирусной микрофлорой. Гипе-рэргическое функционирование, обусловленное длительным персистированием Нр или герпесвирусных инфекций, способствует локальному повреждению СОЖ. Таким образом, ЯБ можно расценивать как проявление вторичного комбинированного иммунодефицита (ИДС) с инфекционным синдромом. В первую очередь это
должно быть отнесено к пациентам, не отвечающим на антихеликобактерную терапию, склонным к частым обострениям язвенного процесса.
Восстановление нормального функционирования иммунной системы, работающей как многокомпонентное целое, при ЯБ, ИДС с инфекционным синдромом в первую очередь должно быть направлено на восстановление работы ее дефектных звеньев, ограничение гиперэргических повреждающих реакций, восстановление контроля над инфекцией.
Стратегия и тактика иммунотерапии при язвенной болезни
Проблема проведения рациональной иммунотерапии у пациентов, страдающих ЯБ - втИДС с инфекционным синдромом, - проблема комплексная и решаться должна комплексно, с четким пониманием того, что в основе всех клинических особенностей различных инфекционно-воспалительных заболеваний моно- или комбинированной этиологии лежит в основном комбинированное поражение иммунной системы, приведшее к нарушению противовирусных и противобактериальных механизмов защиты. Недопонимание тончайших механизмов нарушений иммунитета, неадекватная санация всех существующих очагов хронической бактериальной или, к примеру, упорно рецидивирующей вирусной инфекции, отсутствие учета других синдромов, сопровождающих вторичный ИДС, - аллергического, аутоиммунного, нейроэндокринного - могут привести к негативным последствиям: обострению неучтенных хронических очагов инфекции, запуску или обострению аутоиммунных процессов при проведении различных имму-нотерапевтических мероприятий.
В связи с изложенным становится очевидной необходимость использования разработанной нами стратегии и тактики проведения иммунотерапии у лиц со втИДС с инфекционным синдромом при ЯБ.
Стратегия проведения иммунотерапии: пациенты, страдающие втИДС с инфекционным синдромом, представленным вирусной, бактериальной, грибковой или ассоциированными инфекциями в остром периоде болезни или в периоде обострения хронического инфекционно-воспалительного процесса, должны получать не только рациональную противоинфекционную (антибактериальную, противовирусную, антимикотическую) терапию, но и соответствующую профилю, виду и комбинации поражений иммунной системы иммунотерапию. Иммунотерапия должна проводиться в рамках программы иммунореабилитационных мероприятий на фоне постоянного мониторирования иммунного статуса.
Основные принципы иммунореабилитации (Нестерова И. В., 1992)
• Полноценная, сбалансированная по белкам, витаминам и микроэлементам (7п, Бе,Си,Со) диета.
• Режим антигенного щажения:
- гипоаллергенная диета;
- санация очагов хронических инфекций;
- отказ от проведения вакцинации во время проведения курса иммунореабилитации;
- восстановление микробиоценоза кожи, открытых и закрытых слизистых;
- энтеросорбция;
- плазмофорез;
- санация микроокружения (семья), выведение из макроколлектива на время реабилитации.
• Терапия антиоксидантами.
• Иммунотерапия.
• Адекватная рациональная антибактериальная, противовирусная, противогрибковая терапия.
Иммунотерапия, органично включаемая в программы иммунореабилитации, может носить различный характер:
1. Заместительная;
2. Иммуномодулирующая;
3. Иммунопрофилактика - вакцинопрофилактика, в т. ч. низкоиммуногенными.
Заместительная иммунотерапия, действие которой направлено на замещение количественных или качественных дефектов иммунной системы, действует относительно кратковременно (от нескольких дней до 1-2 месяцев), требует постоянного повторения или постоянного замещения и, как правило, используется при первичных ИДС или при остро возникших тяжелых нарушениях иммунной системы вторичного характера, например, при перитоните или сепсисе, тяжелых острых вирусных инфекциях, в том числе герпесвирусных.
К препаратам, используемым для проведения заместительной иммунотерапии, относят:
1. В/в иммуноглобулины;
2. Интерфероны;
3. Тимические факторы;
4. Цитокины.
Иммуномодулирующая терапия - «золотой стандарт» иммунотерапии. Результатом ее влияний при ИДС с инфекционным синдромом является восстановление работы дефектных звеньев иммунной системы, нивелирование гиперэргических реакций, восстановление адекватности реагирования иммунной системы на имеющиеся воспалительные процессы различной этиологии.
Одним из обязательных условий проведения иммуномодулирующей терапии при вторичных ИДС с инфекционным синдромом является выполнение ее в рамках традиционного лечения. При этом на начальных этапах в зависимости от вида инфекционного синдрома иммуномодулирующая терапия должна обязательно сочетаться с антибактериальной, противовирусной и/или противогрибковой терапией.
Иммунотерапия, заместительная или иммуномодулирующая, проводимая у пациентов ЯБ с острым, впервые возникшим втИДС, может носить однократный, но обязательно адекватный характер, т. е. учитывать все особенности поражения иммунной системы. Курсовое лечение таких пациентов может длиться от 7-10 до 14 дней. При длительно существующих вторичных ИДС с инфекционным синдромом при ЯБ подходы к проведению иммунотерапии несколько иные. На первых этапах проведения иммунотерапии возможно ее использование с заместительной целью. Однако основной задачей является достаточно длительное (1-2,5 месяца и более) проведение направленного восстановления дефектно функционирующих звеньев иммунной системы с применением направленной (по точкам преимущественного приложения) иммуномодулирующей терапии. На первом этапе иммунотерапия должна проводиться на фоне полноценной антибактериальной терапии, направленной на элиминацию Нр или противовирусной терапии, направленной на уничтожение герпесвирусов. Ниже приводится краткая классификация иммунотропных препаратов для направленной иммуномодулирующей терапии.
Иммунотропные препараты для направленной иммуномодулирующей терапии (по точкам приложения) (Нестерова И. В., 1998, 1999, 2000, 2002):
1. Цитокины:
- рекомбинантный интерферон 2Ь - виферон,
- цитокиновый «коктейль» лейкинферон,
- рекомбинантный ИЛ-1 - беталейкин,
- рекомбинантный ИЛ-1 - ронколейкин.
2. Синтетические препараты с поливалентыми эффектами, восстанавливающие функционирование фагоцитов, естественных киллеров и дефекты гуморального иммунитета:
- ликопид,
- полиоксидоний.
3. Препарат, восстанавливающий преимущественно гуморальный иммунитет:
- миелопид.
4. Препараты, восстанавливающие функционирование Т-клеточного звена:
- тактивин,
- тимоген,
- иммунофан,
- бестим,
- изопринозин,
- гепон и т. д.
5. Препараты, восстанавливающие преимущественно функционирование фагоцитов:
- ликопид,
- полиоксидоний,
- деринат.
6. Препараты, восстанавливающие преимущественно функционирование естественных киллеров:
- ликопид,
- полиоксидоний,
- иммунакс,
- гепон.
7. Другие препараты с поливалентными эффектами:
- галавит.
Тактика проведения иммунотерапии при втИДС с инфекционным синдромом при ЯБ зависит от остроты, длительности, вида проявлений инфекционно-воспалительного заболевания, этиологических факторов и особенностей выявленных моно- или комбинированных поражений иммунной системы.
У пациентов с «острым», впервые возникшим втИДС иммунотерапия, заместительная или иммуномодулирующая, может носить однократный, но обязательно адекватный характер, т. е. учитывать все особенности поражения иммунной системы. Курсовое лечение таких пациентов может длиться от 7-10 до 14 дней. Первая линия препаратов, используемых для заместительной терапии в остром периоде бактериальной и вирусной инфекции, - иммуноглобулины для внутривенных инфузий. Для борьбы с бактериальными инфекциями используются иммуноглобулины класса !дв - интраг-лобин, сандоглобулин, биовен, октагам и т. д. Доза вводимых внутривенных иммуноглобулинов должна быть обязательно адекватной тяжести инфекционно-воспалительного процесса. При тяжелых формах инфекции суточная доза вводимых !дв составляет 0,4-0,5 г/кг веса. При дефиците сывороточного !дМ предпочтение отдается внутривенному !дМ-обогащенному препарату -пентаглобину в дозе от 3 до 5 мл/кг веса, на курс не менее 3 инфузий. При необходимости возможна пролонгация курса пентаглобина. При развитии тяжелых вирусных инфекций, в частности, цитомегаловирусной, тяжелой инфекции, вызванной ВПГ-1 или вирусом опоясывающего лишая (ВОЛ), показано введение внутривенных иммуноглобулинов, обогащенных специфическими противогерпетическими антителами (антиЦМВ, антиВПГ-1). К ним в первую очередь относится цито-
тект. Пентаглобин также содержит достаточно высокие титры специфических иммуноглобулинов класса в против ВПГ-1 и ВОЛ и может быть использован в лечении тяжелых герпесвирусных инфекций.
При выраженном дефекте системы интерферонов: низком ответе на индукцию продукции ИФНа и ИФНд при вирусных инфекциях - показана заместительная терапия интерферонами. Предпочтение отдается безопасному и высокоэффективному рекомбинантному ИФНа2Ь - виферону, начиная с высоких доз (от 1 до 3 млн. МЕ и более), с постепенным переходом на средние и низкие дозы (350-500 тысяч МЕ). В зависимости от тяжести поражения системы интерферонов и выраженности клинических проявлений (частота и тяжесть повторных респираторных вирусных или рецидивирующих герпесвирусных инфекций) длительность курсового лечения вифероном может составлять от
2-3 до 4,5 и более месяцев. Наши многолетние наблюдения показали, что на фоне постепенного этапного снижения дозы виферона при наличии приобретенного поражения системы интерферонов, как правило, происходит восстановление способности к индуцированной продукции ИФНа и ИФНу.
Тимические факторы. В случае присоединения Т-клеточной недостаточности, количественной и функциональной, возникает необходимость проведения на первом этапе заместительной терапии тимическими факторами: тактивином, иммунофаном, тимогеном. При остром, впервые возникшем поражении Т-кле-точного звена необходимо 10-14-дневное курсовое лечение. Длительно существующая тимическая недостаточность требует проведения 10-14-дневного курса базисной терапии тимическими факторами, например, тактивином, тимогеном или иммунофаном, с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию: введение препаратов 2-3 раза в неделю в течение 11,5 месяца. Лица пожилого возраста, страдающие хронической тимической недостаточностью, нуждаются в проведении 2-3 курсов поддерживающей терапии в год. Ряд исследователей при лечении ЯБ использовали в качестве иммунокоррекции тимические факторы. Введение тактивина на фоне базисной терапии у больных ЯБ привело к ускорению исчезновения язвенного дефекта. Иммунологическое исследование после терапии показало, что у пациентов, получавших тактивин, повысилось содержание Т-лимфоцитов и естественных киллеров (Аннамалай Гунасекаран, 1990; Бубнова В. И., 1997; Арутюнян В. М., Григорян Э. Г., Мктрчан В. А. и соавт., 1998).
Отмечен положительный опыт применения препарата из группы тимических факторов - иммунофана как средства патогенетической терапии больных ЯБ с сопутствующей ишемической болезнью сердца. Иммунофан (гексапептид) активирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, ингибирует синтез ара-хидоновой кислоты, нормализует перекисное окисление липидов, оказывает иммуномодулирующий эффект на синтез ФНОа (Лебедев В. В., Шелепова Т. М., Степанов О. Т. и соавт., 1998). Применение иммунофана позволило достичь заживления язв желудка и ДПК у 70-75% больных (Логинов А. С., Звенигородская Л. А., Тутельян А. Ф. и соавт., 1998).
Выбор комбинированной иммунотерапии (тактивин + иммунофан) в сочетании с традиционным лечением ЯБ (Циммерман Я. С., Михалева Е. Н., 2003) был продиктован особенностями фармакологического эффекта данных препаратов (Лебедев В. В., Шелепова Т. М., Степанов О. Т. и соавт., 1998). Только в группе пациентов, получавших комбинированную
иммунотерапию в сочетании с традиционной терапией, снизилось исходно повышенное количество 0-клеток, наблюдалось существенное повышение спонтанного и стимулированного НСТ-теста. При прослеживании отдаленных результатов лечения в исследуемой группе пациентов выявлено сокращение частоты рецидивов заболевания, а также в 46% случаев достигнута стойкая эрадикация Нр: на протяжении 1 года.
Цитокины. В настоящее время перспективным направлением в иммунотерапии является применение «цитокиновых коктейлей», так как цитокины являются секретирующими продуктами практически всех клеток, принимающих активное участие в иммунных процессах. Выбор препарата «цитокинового коктейля» лейкинферона (ЛФ) для лечения ЯБ (Нестерова И. В., Роменская В. А. и соавт., 2000) связан с тем, что, по данным экспериментальных и клинических исследований, применение естественного комплекса цитоки-нов ускоряет заживление ран, предотвращает образование грубых рубцов, снижает воспалительные явления. Дополнительным основанием к применению этого препарата в комплексном лечении ЯБ послужил опыт успешного применения лейкинферона при инфекционных и онкологических заболеваниях (Кузнецов В. П., Караулов А. В., 1998). Лейкинферон представляет собой комплекс цитокинов первой фазы иммунного ответа (ЦПФ) и включает 10 тыс. МЕ интерферона альфа, интерлейкин-1, 6, 12, фактора некроза опухоли, факторы, ингибирующие миграцию лейкоцитов и макрофагов. Изучение иммунобиологических эффектов лейкинферона подтвердило иммунотропный характер действия препарата, который модулирует реакции, управляемые ЦПФ. Установлен положительный клинико-эндоскопический эффект лейкинферона в комплексном лечении ЯБ. У пациентов, получавших ЛФ внутримышечно в сочетании с традиционной терапией, наблюдалось быстрое исчезновение симптомов ЯБ, по данным эндоскопического исследования сокращались сроки рубцевания язвенного дефекта. Обнаружена эпителизация язвенного дефекта без образования соединительно-тканного рубца или с образованием «нежного рубца». Отмечалась стойкая ремиссия в течение 1,5-2 лет в 93,4% случаев. Также выявлено положительное иммунотропное действие ЛФ на количество субпопуляций Т-лимфоцитов, уровень !дА, количество НГ, экспрессирующих С011Ь, Сй16, Сй95-рецепторы, нормализация фагоцитарной активности НГ, процессов захвата и переваривания бактериального антигена, восстановление компонентов микро-бицидной системы НГ (Нестерова И. В., Роменская
В. А. и соавт., 2000).
Восполнение дефицита в организме эндогенного ИЛ-2 как компонента системы цитокинов и воспроизведение биологической активности этого цитокина -основная цель использования ронколейкина в качестве медицинского препарата. Ронколейкин - это генноинженерный аналог эндогенного цитокина ИЛ-2 человека, спектр многочисленных биологических эффектов которого объясняет повышенное внимание специалистов к рекомбинантным препаратам этого цитокина как средствам иммунотерапии вторичной иммунной недостаточности (Козлов В. К., 2002). Имеются данные о положительном клинико-иммунологическом эффекте использования ронколейкина при неосложненном и осложненном (кровотечение, стеноз привратника, длительно не заживающая или часто рецидивирующая язва) течении ЯБ ДПК (Назаров
В. Е., 1999). Ронколейкин вводили эндоскопически
в СО луковицы ДПК и антрального отдела желудка в дополнение к базовой противоязвенной и эрадика-ционной терапии. У пациентов, получавших ронко-лейкин, наблюдалось быстрое исчезновение симптомов язвенной болезни. У больных с рубцово-язвенным стенозом через сутки проходили боли, через 3 суток исчезали тошнота, рвота, изжога, отмечалась тенденция к нормализации стула. После введения ронколейкина нормализовался показатель завершенности фагоцитоза и возрос процент фагоцитоза, сократились сроки рубцевания язвенного дефекта, число рецидивов язвенной болезни и повторных кровотечений в отдаленные сроки наблюдения после проведенного лечения. У больных с рубцово-язвенным стенозом на фоне применения ронколейки-на отмечалось уменьшение степени сужения, что было связано со снятием воспалительного отека слизистой оболочки.
Интерфероны. ИФН обладают противоопухолевым, вирусоцидным и антибактериальным действием. В России был создан препарат рекомбинантный ИФН а20 в сочетании с антиоксидантами (витаминами Е и С) (Малиновская В. В., 1998) - виферон. В настоящее время виферон получил широкое распространение при лечении различных воспалительных заболеваний (В. В. Малиновская, 1998, Нестерова И. В., 2000, Нестерова И. В., Ковалева С. В., 2002).
Нами виферон был использован в комплексном лечении пациентов с осложненной ЯБ ДПК (Нестерова И. В. и соавт., 2003). Введение виферона в комплексное лечение ЯБ оказывает иммуномодулирующее воздействие в ранний послеоперационный период и протективный эффект через 4 недели после лечения, проявляющийся в восстановлении количества дефектных Сй3+, Сй4+ лимфоцитов, рецепторного фенотипа НГ, фагоцитарной и оксидазной систем НГ, индуцированной продукции ИФН а и 0, сывороточных цитокинов, а также в нивелировании негативных эффектов эрадикационной терапии на ИС. Виферон потенцирует эрадикационную активность антихеликобактерной терапии (патент ЯЫ № 2277931 С 1, 2006. «Способ антихеликобактерной терапии»).
Индукторы интерферона. Индукторы интерферона - вещества природного или синтетического происхождения, стимулирующие в организме человека продукцию собственного интерферона, который способствует формированию защитного барьера, препятствующего инфицированию организма вирусами и бактериями, а также регулирует состояние иммунной системы и ингибирует рост злокачественных клеток. Циклоферон - синтетический аналог природного алкалоида С^иэ дгап^э, нормализует иммунный ответ, стимулируя выработку ИФН как при иммунодефицитах, так и при аутоиммунных заболеваниях. Включение циклоферона в комбинации с тимическими факторами (тактивином, тималином, либо тимогеном в зависимости от поражения того или иного показателя Т-клеточного звена иммунитета) и стандартными схемами лечения больных хроническим гастритом и ЯБ ДПК (Темникова Н. В., 2000) приводит к восстановлению поврежденных показателей иммунитета и более быстрой и полной нормализации клинических и эндоскопических проявлений хронического гастрита и ЯБ.
Непосредственным влиянием на иммунную систему через моноцитарно-макрофагальное звено обладает препарат галавит. Галавит представляет собой натриевую соль аминофтазина. Препарат проявляет свою противовоспалительную активность вследствие
способности обратимо на 6-8 часов ингибировать синтез макрофагами провоспалительных цитокинов ЫЫР и !Ь-1. При этом галавит способен восстанавливать угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов, а следовательно, противоинфекци-онную защиту. Одновременно также восстанавливается антиген-представляющая функция макрофагов, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации и диарейного синдрома, восстанавливается адекватное функционирование иммунной системы. Весьма убедительными являются результаты клинических испытаний галавита, в том числе при лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (Иваников И. О., Абидов М. Т., Ерофеева Ю. А. и соавт., 1999).
В качестве иммуномодулятора в комплексной терапии эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны применялся отечественный препарат гепон, механизмы действия которого заключаются в следующем: изменение цитокиновой программы клеток, индукция а- и 0- ИФН, ограничение выработки цитокинов воспаления (ИЛ-1, 6, 8 и ФНО), привлечение моноцитов в зону воспаления, стимуляция продукции антител, подавление репликации вирусов, повышение резистентности организма в отношении инфекций, вызванных вирусами, бактериями, грибами, ускорение регенерации поврежденных тканей. Включение гепона в схему лечения больных ЯБ желудка и ДПК способствует ускорению процессов регенерации, улучшению показателей клеточного иммунитета (Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Фирсакова В. Ю. и соавт., 2003). При наличии расстройств Т-клеточного звена, ассоциированных с нарушением в системе естественных киллеров, возможно пероральное использование гепона в суточной дозе 2 мг. Длительность курса может варьировать от 3-10 дней до 1 месяца.
Установлено, что нуклеиновая кислота в относительно высоких концентрациях присутствует в пищеварительном тракте и заметно ускоряет заживление язвенных дефектов (патент Англии, А 61К31/66, № 2140689А, 1984). Препарат деринат - натриевая соль нативной 2-спиральной ДНК, растворенная в 0,1%-ном водном растворе хлорида натрия. В настоящее время деринат изготавливают из природного сырья - молок осетровых и лососевых рыб. Препарат нормализует иммунный статус на клеточном и гуморальном уровнях, обладает неспецифическим стимулирующим действием по отношению к различным органам и тканям, повышает устойчивость клеток к ишемии, является мощным регулятором клеточной регенерации и стабилизации гемопоэза (Старченко А. А., 2002). При лечении больных ЯБ ДПК заживление язвенных дефектов при 10-дневном курсе лечения деринатом наступает у 89% больных, причем репаративный эффект при использовании дерината на 40% выше, чем при использовании стандартной тройной терапии на основе омепразола (Ромашкина Т. С., 1999; патент ЯЫ С 07 Н 21/04, № 2155591, 1999).
При восстановлении иммунной системы у лиц с длительно существующим втИДС с инфекционным синдромом предпочтение отдается иммуномодулирующей терапии. Заместительная терапия возможна, однако используется значительно реже.
Таким образом, разработка методов лечения вторичных иммунодефицитных состояний (ИДС), сопровождающихся инфекционным синдромом при ЯБ, является весьма актуальной в настоящее время. При-
обретенные повреждения иммунной системы у больных с ЯБ представлены различными сочетаниями комбинированных нарушений. В связи с чем иммуноте-рапевтические воздействия часто должны иметь различные точки приложения, а при выборе тактики иммуномодулирующей терапии необходимо учитывать особенности влияний выбираемых препаратов. Разработанные нами стратегия и тактика проведения иммуномодулирующей терапии при вторичных комбинированных ИДС с инфекционным синдромом учитывают все вышеупомянутые особенности. При этом, учитывая разнонаправленность влияний, возможно проведение монотерапии, например полиоксидони-ем, при изолированных или комбинированных дефектах фагоцитов и естественных киллерных клеток. Комбинированные нарушения системы нейтрофильных гранулоцитов и системы интерферонов, в первую очередь при ИДС с вирусным синдромом, требуют проведения комбинированной иммунотерапии тимическими факторами с рекомбинантным интерфероном - вифероном. Наличие сочетанных повреждений фагоцитарного, Т-клеточного звеньев и системы ИФН, часто встречающееся при ЯБ, диктует необходимость использования комбинированной иммуномодулирующей терапии, включающей базовую терапию вифероном, курсовое сочетанное или последовательное лечение полиоксидонием или лико-пидом и тимическими факторами (тактивин, тимо-ген или иммунофан). Проведение моно- или комбинированной иммуномодулирующей терапии должно проводиться на фоне обязательного монитори-рования иммунного статуса, органично включаться в адекватные программы традиционного лечения и им-мунореабилитационной терапии. Использование изложенной выше стратегии и тактики проведения иммунотерапии втИДС с инфекционным синдромом при ЯБ дает высокий клинико-иммунологический эффект у 89-93% пролеченных пациентов, значительно сокращает частоту рецидивов заболевания, удлиняет клиническую ремиссию, повышает качество жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аннамалай Гунасекаран. Иммунодиагностика и иммунокоррекция при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки: Дис. канд. мед. наук. Ташкент, 1990. 135 с.
2. Арутюнян В. М., Григорян Э. Г., Мктрчян В. А. и др. Влияние иммуномодуляторов на функциональную активность Т-суп-рессоров и естественную киллерную активность лимфоцитов при хроническом гастрите и язвенной болезни на фоне комплексного лечения // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колоп-роктологии. 1998. № 3. С. 46-49.
3. Бубнова В. И. Иммунобиохимический статус больных осложненными формами язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и возможности его коррекции при хирургическом лечении // Вестник Гиппократа. 1997. № 1. С. 25-30.
4. Евглевский А. А. Способ прогнозирования течения раневого процесса. Патент на изобретение № 2146367. М., 2000.
5. Иваников И. О., Абидов М. Т., Ерофеева Ю. А. и соавт. Галавит в комплексном лечении дуоденальной язвы // Бюл. экс-перим. биологии и медицины. 1999. Т. 127. № 2. С. 36-37.
6. Иммунологические аспекты патогенеза и лечения язвенной болезни / Под редакцией И. В. Нестеровой, В. В. Оноприе-ва. Capricorn Publishing. 2005. 251 с.
7. Кондрашина Э. А., Калинина Н. М., Давыдова Н. И., Барановский А. Ю., Кондрашин А. С. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим H. pyolri, ассоциированным гастритом и язвенной болезнью // Цитокины и воспаление. Т. 1. № 4. С. 3-11.
8. Кузнецов В. П., Караулов А. В. Лейкинферон - механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции // Интер-национальн. журн. иммунореабилитации. 1998. № 10. С. 66-74.
9. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Фирсакова В. Ю. и соавт. Применение иммуномодулятора гепон в лечении эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны // Экспер. и клин. гастроэнтерология. 2003. № 3. С. 17-20.
10. Лебедев В. В., Шелепова Т. М., Степанов О. Г., Тутельян А. В., Данилина А. В. Иммунофан - регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / Под ред. акад. РАМН В. И. Покровского. М.: Праминко,1998.
11. Логинов А. С., Тутельян А. В., Звенигородская Л. А. и др. Эффективность применения нового пептидного препарата иммунофан в терапии длительно не заживающих язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ишемической болезнью сердца // Практик. врач. 1998. №13 (2). С. 18-19.
12. Малиновская В. В. Виферон - новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат // Лечащий врач, 1998. № 1. С. 32-37.
13. Малов Ю. С., Дударенко С. В., Оникиенко С. Б. Язвенная болезнь. СПб, 1994. 206 с.
14. Микрюкова В. Я. Состояние местного иммунитета при язвенной болезни желудка: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1994. 25 с.
15. Назаров В. Е. Применение ронколейкина в лечении осложненных форм язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки // Материалы конференции «Ронколейкин - новые аспекты клинического применения», 10 марта 1999. СПб: МАПО. 1999. С. 24-27.
16. Нестерова И. В. Современная иммунотерапия в клинической медицине: возможности и перспективы // Russian J. Immunology. 1999. Vol. 4. Suppl. 1. P. 217-230.
17. Нестерова И. В. Алгоритмы обследования пациентов со вторичными иммунодефицитными состояниями, сопровождающимися ведущим синдромом вирусно-бактериальной инфекции // Intern. J. Immunirehabilitation. 1999. № 2. С. 81-86.
18. Нестерова И. В., Сепиашвили Р. И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине // Аллергология и иммунология. 2000. Т. 1. № 3. С. 18-28.
19. Нестерова И. В. Низко-, средне- и высокодозовая терапия рекомбинантным интерфероном-а2р (вифероном) при вторичных иммунодефицитных состояниях, сопровождающихся синдромом упорно рецидивирующей вирусной инфекции // Аллергология и иммунология. 2000. Т. 1. № 3. С. 70-79.
20. Нестерова И. В., Роменская В. А. Особенности иммунного статуса больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Аллергология и иммунология. 2000. № 2. С. 222-229.
21. Нестерова И. В. Вторичные иммунодефицитные состояния // Справочник по иммунотерапии. Санкт-Петербург: изд. Диалог. 2002. С. 72-86.
22. Нестерова И. В., Оноприев В. И. и соавт. Иммунотерапия вифероном в раннем послеоперационном периоде после радикальной дуоденопластики по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК), осложненной стенозом // Материалы научно-практической конференции «Семейная медицина России на рубеже веков: опыт и перспективы развития», Москва, 2002. С. 210-212.
23. Нестерова И. В., Малиновская В. В., Роменская В. А. и соавт. Система интерферонов при осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Аллергология и иммунология. 2003. Т. 4. № 2. С. 32-36.
24. Нестерова И. В., Евглевский А. А., Фомичева Е. В. Особенности активационного потенциала ядер нейтрофильных гра-нулоцитов в норме и патологии // Цитокины и воспаление, 2004. № 2. С. 52-55.
25. Нестерова И. В., Малиновская В. В., Тараканов В. А., Ковалева С. В. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых // Capricorn Publishing. Россия (Москва) - United States - Great Britain, 2004, 160 с.
26. Оноприев В. В., Нестерова И. В., Роменская В. А. и соавт. Интерлейкин-1а как фактор дискоординации гастродуоденальной моторики у больных язвенной болезнью // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение № 3, 2002. С. 116-119.
27. Оноприев В. В., Нестерова И. В., Роменская В. А. и соавт. Роль фактора некроза опухолей в развитии моторно-эвакуатор-
ных нарушений желудочно-кишечного тракта при осложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Приложение № 3 к журн. «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины». 2003. С. 39-42.
28. Пасечников В. Д., Чуков С. З. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на инфекцию Helicobacter pylori // Клиническая медицина. 2000. Т. 78. № 11. С. 9-13.
29. Петров Р. В. Иммунология. М.: Медицина. 1991.
30. Сапин М. Р., Этинген Л. Е. Иммунная система человека. М.: Медицина. 1995. 302 с.
31. Старченко А. А. Общая характеристика иммунотропных препаратов // Справочник по иммунотерапии. СПб: Диалог. 2002. С. 100-151.
32. Темникова Н. В. Клинико-иммунологические и морфологические особенности течения хронического гастрита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на Дону. 2000. 17 с.
33. Филин В. А., Салмова В. С., Михеева И. Г. и соавт. Иммунокоррекция лейкинфероном при лечении хронических заболеваний гастродуоденальной зоны у детей // Педиатрия, 1996. № 2. С. 51-52.
34. Фрейвальдс Т. Функцинальная морфология органов в патологии. Рига, 1986. С. 87-90.
35. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология, 2000. № 1. С. 61-64.
36. Циммерман Я. С., Михалева Е. Н. Язвенная болезнь и иммунная система организма // Клиническая медицина. 2000. Т. 78. № 7. С. 15-21.
37. Эренпрейса Е. А., Сондоре О. Ю. Связь феномена ядерной ахромазии с активацией клеток к пролиферации // Экспер. Онкология. 1989. Т. 11. С. 61-63.
38. Еsa Betten, Johan Bylund, Thierry Cristophe, Franзois Boulay, Ana Romero, Kristoffer Hellstrand’ and Claes Dahlgren. A proinflammatory peptide from Helicobacter pylori activates monocytes to induce lymphocyte dysfunction and apoptosis J Clin Invest, October 2001, Volume 108, Number 8. P. 1221-1228.
39. Barbara Satin, Giuseppe Del Giudice, Vittorina Della Bianca, Stefano Dusi, Carlo Laudanna, Fiorella Tonello, Dermot Kelleher, Rino Rappuoli, Cesare Montecucco, and Filippo Rossi- -The Neutrophil-activating Protein (HP-NAP) of Helicobacter pylori Is a Protective Antigen and a Major Virulence Factor, The Journal of Experimental Medicine, Volume 191, Number 9, May 1, 2000. Р. 1467-1476.
40. Erenpreiss J., Bars J. et al. Comparative study of cytochemical tests for sperm chromatin integrity // J. Androl. 2001. Vol. 22. № 1. P. 45-53.
41. Genta R. M. The immunobiology of Helicobacter pylori gastritis. Semin. Gastroenterist. Dis. 1997. Vol. 8. P. 2-11.
42. Gerlinda E., Hermann, et. al. Induction of endogenous tumor necrosis factor-a: suppression of centrally stimulated gastric motility // American Physiological Society, 1999. P. 59-68.
43. Johannes G. Kusters, Arnoud H. M. van Vliet, and Ernst J. Kuipers. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection Clinical Microbiology Reviews, July 2006. Vol. 19, № 3. P. 449-490.
44. Muller M. J., Hunt R. N. Cytokines in peptic ulcer disease/Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1993. Vol. 5 (Suppl. 3). P. 69-73.
45. Phillips J. O. et al. Synergistic effect of IL-4 and IFN-gamma on the expression of polymeric Ig receptor(secretory component) and IgA binding by human epithelial cells // Recenti Progressi in Medicina. 1997. Vol. 145. P. 1740.
46. Soumita Das, Giovanni Suarez, Ellen J. Beswick, Johanna C. Sierra, David Y. Graham and Victor E. Reyes. Expression of B7-H1 on Gastric Epithelial Cells: Its Potential Role in Regulating T Cells during Helicobacter pylori Infection1The Journal of Immunology, 2006, № 176. P. 3000-3009.
I. V. NESTEROVA
IMMUNOPATHOGENESIS AND IMMUNOTHERAPY ULCER DISEASE
The review summarizes essential information on immunopathogenesis ulcer disease, on most common immunotropic preparations that are widely used nowdays in patients with peptic ulcer.
