CC BY
551
Иммуномодуляторы в лечении герпетической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса
д.м.н. Панкратов О.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
В своей практической деятельности врачи многих специальностей встречаются с заболеваниями, вызванными вирусами семейства Негреэт^ае. Вирусы, относящиеся этому семейству, способны вызывать опасные рецидивирующие заболевания, трансплацентарные инфекции с возникновением врожденных уродств, потенциально летальные лимфопролиферативные заболевания. Следует отметить возможную роль вируса простого герпеса (ВПГ) (в ассоциации с паповавирусами, цитомегало-вирусом, хламидиями, микоплазмами) в развитии неопластических процессов у человека, в частности рака шейки матки и рака предстательной железы. ВПГинфекция также может быть причиной нарушения репродуктивной функции, невынашивания беременности, преждевременных родов и патологии плода, иммунодефицитных состояний, что позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой практического здравоохранения [2, 9, 12, 16, 17].
Вирусемия у женщин во время беременности может стать причиной гибели плода, мертворождения, преждевременных родов. Герпесвирусы вызывают до 30% спонтанных абортов на ранних сроках беременности и свыше 50% поздних выкидышей, занимают второе место после вируса краснухи по тератогенности [9, 12].
В настоящее время актуальность герпетической инфекции обусловлена множеством различных факторов, наиболее значимыми из которых являются [2, 9, 12, 16]:
- повсеместное распространением ВПГ
- более чем 90% инфицирование им человеческой популяции;
- пожизненная персистенция вируса в организме;
- полиморфизм клинических проявлений заболевания;
- отрицательное влияние на течение беременности и состояние плода;
- торпидность к существующим методам лечения;
- наличие постгерпетических осложнений, значительно ухудшающих качество жизни.
Герпес простой, пузырьковый лишай кожных покровов и слизистых оболочек (В00.1 Герпетический везикулярный дерматит по МКБ 10) - наиболее часто встречающееся в популяции заболева-
ние. Выделяют первичный, начальный, рецидивирующий и асимптомный простой герпес.
Герпетический процесс проходит 4 последовательные стадии: 1) эритематоз-ную, 2) везикулезную, 3) корковую/эрозивную, 4) клинического выздоровления. Общая продолжительность всех стадий составляет в среднем 7-14 дней.
Одной из нозологических форм, которую ВПГ вызывает у человека, является ге-нитальный герпес (ГГ). В настоящее время эта форма ВПГ-инфекции считается наиболее распространенной среди всех инфекций, передающихся половым путем.
ГГ вызывают два серотипа вируса простого герпеса: ВПГ-1 и ВПГ-2, причем наиболее часто - ВПГ-2. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ-1 выявляется у 2040% пациентов с ГГГ а ВПГ-2 - у 50-70% [2, 16]. Заболевание передается преимущественно при сексуальных контактах от больного ГГ. Нередко ГГ заражаются от лиц, не имеющих симптомов заболевания на момент полового контакта или не знающих о том, что они инфицированы. Эта особенность ВПГ связанная с бессимптомным вирусоносительством, является сложной задачей, от решения которой зависит не только трудоспособность и здоровье, но и личная судьба миллионов
потенциальных больных. Имеются сведения о том, что от 60 до 80% новорожденных, у которых развивается неонатальный герпес, рождаются от матерей с бессимптомным носительством [12, 16].
Генитальный герпес (А60 по МКБ 10) по клинико-морфологическим проявлениям подразделяется на 4 типа:
- первый клинический эпизод первичного ГГ (первичный герпес);
- первый клинический эпизод при существующем ГГ (начальный герпес);
- рецидивирующий ГГ
- бессимптомный ГГ.
Рецидивирующий ГГ существенно влияет на качество жизни больных: сопровождается значительными негативными изменениями психики, превосходящими таковые у пациентов с бронхиальной астмой, хроническими заболеваниями легких, ревматоидным артритом [18, 21, 23].
Лечение рецидивирующих форм ВПГ-инфекции до настоящего времени представляет определенные трудности, которые объясняются особенностями взаимодействия вируса с макроорганизмом. Жизнедеятельность вирусов герпеса основывается на следующих биологических особенностях [16]:
- все вирусы герпеса являются внутриклеточными паразитами;
- герпесвирусы пожизненно персис-тируют в аксоноганглиальных структурах центральной и периферической нервной системы;
- в течение жизни человек многократно реинфицируется новыми штаммами вирусов герпеса, при этом возможно одновременное сосуществование нескольких видов и штаммов вирусов;
- при нарушении динамического равновесия между иммунным гомеостазом и вирусами последние переходят в активную форму.
Все разнообразие методов терапии и профилактики обострений герпесвирус-ных инфекций в конечном счете сводится к трем главным подходам: химиотерапия; иммунотерапия (неспецифическая и специфическая); комбинация этих двух методов.
Основным средством лечения ГГ на сегодняшний день являются ациклические нуклеозиды - ингибиторы репликации вируса герпеса, специфически взаимодействующие с вирусным ферментом тимидинкиназой.
Первый лечебный синтетический нуклеозид - ацикловир (ациклический аналог гуанозина) - стал «золотым стандартом» противогерпетической химиотерапии. Ацикловир, будучи включен в какой-либо участок новой ДНК, никогда не заменяется естественным гуанином. В последнее время синтезированы и широко используются новые противовирусные препараты этой группы - валацикло-вир и фамцикловир.
Достоинство валацикловира по сравнению с ацикловиром состоит в том, что его оральный прием создает концентрации ацикловира в сыворотке крови и других внутренних средах, эквивалентные тем, которые достигаются только при внутривенном введении ацикловира. Именно это позволяет пациенту уменьшить число приемов препарата при рецидиве до 2 раз в день (в отличие от ацикло-вира, который принимают 5 раз в день) и принимать валацикловир 1 раз в день при супрессивной терапии.
Фамцикловир трансформируется в организме в активное противовирусное соединение - пенцикловир, эффективный в отношении ВПГ-1, ВПГ-2 и других герпесвирусов. Пенцикловир достигает инфицированных ВПГ клеток, где он превращается в трифосфат под действием вирусной тимидинкиназы.
Различают два способа применения противовирусных химиопрепаратов: эпизодическое назначение (при обострениях герпесвирусной инфекции по мере необходимости) и супрессивная или превентивная терапия. В первом случае препарат назначается коротким курсом (5-10 дней), во втором - ежедневный прием препарата в течение нескольких месяцев призван предотвратить развитие рецидивов как таковых. Супрессивную терапию назначают людям с частыми рецидивами
(>6 рецидивов в год). Те, у кого рецидивы редки, должны принимать противовирусные средства эпизодически только в момент начала высыпаний.
Однако отмечается рост резистентности возбудителя к данным препаратам, а также высокий показатель рецидивиро-вания [10, 19, 20].
Резистентность к ацикловиру может развиваться по одному из четырех механизмов [19, 20]:
1) отсутствие продукции вирусной ти-мидинкиназы (TK-negative mutants);
2) частичное уменьшение продукции вирусной тимидинкиназы (TK-partial mutants);
3) изменение специфичности субстрата вирусной тимидинкиназы, что приводит к фосфорилированию тимидина, но не ацикловира (TK-altered mutants);
4) изменение вирусной ДНК-полиме-разы (DNA polymerase mutants).
Чаще регистрируются первые два механизма развития резистентности. Учитывая, что дифференцировать полное и частичное уменьшение продукции ти-мидинкиназы весьма сложно, некоторые эксперты предложили их называть TK-deficient mutants, т.е. дефицитом тимидинкиназы [20].
К тому же ни ацикловир, ни другие противовирусные агенты (фамцикловир, валацикловир) не предотвращают перехода вируса в латентное состояние, возникновения рецидивов после их отмены либо передачи инфекции, а также, к сожалению, не влияют на естественное течение этой инфекции, то есть не гарантируют полного излечения. Поэтому на протяжении последних двух десятилетий ученые изыскивают методы непосредственного воздействия на иммунную систему больных ГГ с целью стимуляции специфических и неспецифических ее факторов, тем самым способствуя блокаде репродукции вируса [12].
Иммуномодуляторы (ИМ) - это лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту) [14]. Существуют две классификации ИМ: по механизму действия и по происхождению. По механизму действия можно выделить ИМ с преимущественным воздействием на Т-, В-системы иммунитета и фагоцитоз. Вместе с тем любой ИМ, пре-
имущественно влияющий на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, помимо действия на этот компонент иммунитета, будет оказывать в той или иной степени эффект и на другие компоненты иммунной системы [1].
По происхождению ИМ подразделяют на экзогенные, эндогенные и химически чистые (см. таблицу).
ИМ микробного происхождения усиливают функциональную активность клеток моноцитарно-макрофагальной системы, ответственных за элиминацию микробов из организма, стимулируя фагоцитоз и микробицидность; активируют цитотоксическую функцию макрофагов. Активированные моноциты и макрофаги синтезируют цитокины: интерлейкин (ИЛ) -1, ИЛ-3, фактор некроза опухолей-а (ФНО-а) и др., что приводит к активации как гуморального, так и клеточного звена иммунитета. К 3-му поколению ИМ микробного происхождения относится Ликопид - глюкозаминилмурамилдипеп-тид, обладающий иммуномодулирующим эффектом. Главной мишенью Ликопида являются клетки моноцитарно-макрофа-гального звена иммунной системы. Под влиянием Ликопида усиливается поглощение и киллинг микроорганизмов; стимулируются цитотоксические свойства макрофагов по отношению к бактериальным и вирус-инфицированным клеткам; усиливается синтез цитокинов: ИЛ-1, ФНО-а, интерферона-р и др., что стимулирует антителообразование и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.
Многие растительные (эхинацея, женьшень, элеутерококк и др.) и биогенные (мумие, прополис и другие) препараты обладают способностью усиливать иммунные реакции. Так, эхинацея активирует фагоцитарную активность ней-трофилов и макрофагов, стимулирует продукцию ИЛ, способствует трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, улучшает функцию Т-хелперов.
ИМ эндогенного происхождения можно условно разделить на иммунорегуля-торные пептиды и цитокины. Как известно, центральными органами иммунитета являются тимус и костный мозг, регулирующие развитие клеточного и гуморального иммунного ответа соответственно [14]. ИМ эндогенного происхождения представляют группу олигопептидов, которые могут активировать иммунную
ТаблицЛ Классификация иммуномодуляторов по происхождению (по Хаитову Р.М., Пинегину Б.В., 2004,
с дополнениями)
1руппа Подгруппа Название Состав
I. Препараты экзогенного происхождения
1. Бактериальные Естественные Бронхомунал Лизат S. pneumoniae, H. influenzae, K. pneumoniae, K. ozaenae, S. pyogenes, S. viridans, S. pyogenes, M. catarrhalis
Имудон Лизат L. lactis, L. acidophilus, L. helveticus, L. fermentatum, S. aureus, K. pneumoniae, C. pseudodiphteriticum, F fusiformis, C. albicans
ИРС-19 Лизат S. pneumoniae, S. aureus, Neisseria, K. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, Acinetobacte, E. faecium, E. faecalis
Пирогенал Липополисахарид P. aeruginosa
Продигиозан Липополисахарид Bac. prodigiosum
Рибомунил Рибосомы K. pneumoniae, S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, пептидогликан K. pneumoniae
Рузам Продукт жизнедеятельности термофильного стафилококка
Полусинтетические Ликопид Глюкозаминилмурамилдипептид
2. Растительные Эхинацеи пурпурной травы сок Сок эхинацеи пурпурной
Иммунал Сок эхинацеи пурпурной
II. Препараты эндогенного происхождения
1. Иммунорегуляторные пептиды
Тимические Естественные Тактивин Тималин Тимоптин Тимактид Тимостимулин Вилозен Пептиды из тимуса крупного рогатого скота То же То же То же Экстракт из тимуса крупного рогатого скота То же
Синтетические Тимоген Бестим Имунофан Ьглутамил-Ьтриптофан D-глутамил-L-триптофан Аринил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин
Костномозговые Естественные Миелопид Пептиды, синтезируемые клетками костного мозга
2. Цитокины
Интерлейкины Рекомбинантные Ронколейкин Беталейкин Рекомбинантный ИЛ-2 Рекомбинантный ИЛ-1Ь
Интерфероны Природные Интерферон Лейкинферон Локферон Лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека Комплекс естественных цитокинов То же
Рекомбинантные Кипферон Реаферон Генферон Виферон Роферон-А Интрон А Реальдирон Авонекс Бетаферон Смесь комплексного иммуноглобулинового препарата и человеческого рекомбинантного интерферона а-2 Рекомбинантный интерферон а-2 Рекомбинантный интерферон а-2, таурин, анестезин Рекомбинантный интерферон а-2Ь, витамин Е, аскорбиновая кислота Рекомбинантный интерферон а-2а Рекомбинантный интерферон а-2Ь Рекомбинантный интерферон а-2Ь Рекомбинантный интерферон р-1а Рекомбинантный интерферон р-1Ь
Индукторы интерферонов Синтетические соединения Амиксин Арбидол Циклоферон Неовир Тилорон Этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1 метил-4- диметиламино-метил-2-фенилметилиндол-3 карбоновой кислоты гидрохлорид Метилглюкамина акридонацетат Оксодигидроакридинилацетат натрия
Природные соединения Аллокин-альфа Мегосин Ридостин Аллокин-альфа Производное госсипола Натрия рибонуклеат
Окончание таблицы
Прочие препараты Аффинолейкин Аффинолейкин
III. Химически чистые и синтезированные ИМ
Химически чистые Низкомолекулярные Левамизол Диуцифон Галавит Гепон Глутоксим Аллоферон Изопринозин Гроприносин Иммуномакс Фенилимидотиазол Диаминодифенилсульфон, соединенный с метилурацилом Производное фталгидрозида Олигопептид из 14 аминокислот Вис-(у-1-глутамил) - Ь-цистеин-бисглицин динатриевая соль Олигопептид из 13 аминокислот Инозин пранобекс Инозин пранобекс Иммуномакс
Высокомолекулярные Полиоксидоний Производное полиэтиленпиперазина
систему путем усиления пролиферации и функции иммунокомпетентных и акцессорных клеток: макрофагов и естественных киллеров; Т- и В-лимфоцитов; клеток костного мозга, которые продуцируют предшественников лимфоцитов и моно-нуклеарных фагоцитов. Пептиды тимуса изменяют функциональное состояние Т-лимфоцитов. При этом сниженные показатели увеличиваются, а гиперактивные процессы среди отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов возвращаются до значений, близких к нормальному уровню. Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения (Тактивин, Тималин, Тимоптин и др.) не вызывает сомнения, но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов, достаточно трудно поддающихся стандартизации. Прогресс в области лекарственных средств тимического происхождения шел по линии создания препаратов II и III поколений - Тимоген, Тималин, Бес-тим - синтетических аналогов природных гормонов тимуса (альфа1-тимозин и тимопоэтин) или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, был создан синтетический гексапептид Иммунофан - аналог участка 32-36 ти-мопоэтина [14].
К костномозговым препаратам относится Миелопид, представляющий собой комплекс 6 миелопептидов с молекулярной массой 500-2000 Да, которые продуцируются клетками костного мозга свиней. Препарат способствует восстановлению показателей гуморального звена иммунитета (стимулирует продукцию
антител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток).
Цитокины - сложный комплекс эндогенных иммунорегуляторных молекул, которые являются основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодулирующих препаратов. Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы и с их помощью эти клетки обмениваются информацией и координируют свою работу. Наиболее известные цитокины - интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы. Они являются естественными регуляторами процесса формирования иммунитета, в том числе противовирусного. Ронколейкин - лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-2, полученная методами генной инженерии из рекомбинан-тного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого ИЛ-2. Активирует и индуцирует пролиферацию клеток-мишеней - Т-, В-лимфоцитов и NK-клеток, содержащих рецептор CD25. На другие клетки иммунной системы Ронколейкин действует опосредованно через цитоки-ны, синтезируемые клетками-мишенями. Беталейкин обладает выраженным иммуностимулирующим действием, поскольку ИЛ-1 р является активатором всех клеток врожденного иммунитета и одновременно инициатором развития первых фаз приобретенного иммунитета.
К лекарственным средствам, характеризующимся выраженными иммуномо-дулирующими свойствами, относятся ин-терфероны и индукторы интерферонов.
Интерферон (ИФН) был открыт в 1957 г. А. Айзексом и Б. Линдеманом и описан ими как активная субстанция,
содержащаяся в аллантоисной жидкости эмбрионов кур, которых обрабатывали инактивированным вирусом гриппа. Эта субстанция была способна воспроизводить феномен интерференции - индуцированной устойчивости к действию различных вирусов. Позже была продемонстрирована возможность индукции интерферона невирусными агентами (сначала бактериальным ли-пополисахаридом, затем полианионами и митогенами). Первоначально ИФН рассматривались исключительно как противовирусные факторы, однако в дальнейшем у них были обнаружены также противоопухолевая и иммуномо-дулирующая активность. В настоящее время ИФН выделены в особый класс цитокинов [10].
Между ИФН и другими компонентами иммунной системы существуют сложные взаимодействия. ИФН могут действовать на вирус напрямую или опосредованно, за счет изменения иммунного ответа, являясь частью цитокиновой сети организма. В организме человека вырабатываются три группы интерферонов - а, р и у, обладающие противовирусным действием и выраженными свойствами ИМ. ИФН связываются с мембранными рецепторами, что запускает ряд внутриклеточных процессов: индуцируются некоторые ферменты, подавляется пролиферация, активируется фагоцитоз макрофагов, повышается специфическая цитотоксич-ность Т-лимфоцитов.
ИФН-а оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролифе-ративное действие. Противовирусный эффект опосредован активацией ряда внутриклеточных ферментов, ингибирующих репликацию вирусов. Иммуномодулиру-
ющее действие проявляется в первую очередь усилением клеточно-опосредо-ванных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов, внутриклеточных паразитов и клеток, претерпевших опухолевую трансформацию. Это достигается за счет активации CD8+, Т-килле-ров, NK-клеток (естественных киллеров), усиления дифференцировки В-лимфоци-тов и продукции ими антител, активации моноцитарно-макрофагальной системы и фагоцитоза, а также повышения экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, что увеличивает вероятность распознавания инфицированных клеток клетками иммунной системы. Активизация под воздействием ИФН лейкоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов; кроме того, за счет влияния интерферона достигается восстановление продукции секреторного иммуноглобулина А [10].
Заместительное применение препаратов ИФН-а приводит к уменьшению продолжительности и остроты рецидивов, однако при их системном применении могут возникать существенные побочные реакции (артралгии, депрессии, кожный зуд, гриппоподобный синдром и др.) [7].
Существенно меньшими побочными эффектами экзогенной интерферониза-ции обладают лекарственные формы ИФН для местного применения, в связи с чем область их использования в клинической практике быстро расширяется [15].
1енферон - комбинированный препарат, действие которого обусловлено лечебными свойствами компонентов (реком-бинантный ИФН-а2, таурин, анестезин), входящих в его состав. ИФН-а2 повышает активность естественных киллеров, Т-хел-перов, фагоцитов, а также интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, непосредственно ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов, хламидий. Таурин обладает регенерирующими, репаратив-ными, мембрано- и гепатопротективными, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Анестезин - местный анестетик, препятствует возникновению болевых ощущений [15].
Виферон (рекомбинантный интерферон а-2Ь, витамин Е, аскорбиновая кислота) оказывает противовирусное,
иммуномодулирующее и антипролифе-ративное действие. Повышает активность естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарную активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов. Препарат также непосредственно ингибиру-ет репликацию и транскрипцию вирусов. Токоферола ацетат и аскорбиновая кислота являются мембраностабилизирую-щими компонентами, антиоксидантами, в сочетании с которыми противовирусная активность рекомбинантного ИФН а-2Ь возрастает в 10-14 раз.
К синтетическим индукторам интерферонов относят Тилорон, Циклоферон, Арбидол и др. (см. таблицу).
Тилорон стимулирует образование в организме ИФН а, ß и у. Основными продуцентами ИФН в ответ на введение Тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты, ней-трофилы и гранулоциты. Кроме того, он стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношения T-супрессоров и T-хелперов.
Циклоферон представляет собой высокомолекулярный индуктор образования эндогенного ИФН, относится к иммуномо-дулирующим и противовирусным средствам. Эффективность препарата обусловлена широким спектром биологической активности: противовоспалительным, антипро-лиферативным, противовирусным, имму-номодулирующим, противоопухолевым действием. Циклоферон при введении в организм потенцирует образование и содержание в тканях и органах высоких титров ИФН а и ß, активизирует стволовые клетки костного мозга, вызывая интенсивное образование гранулоцитов, нормализует соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров, способствует активизации клеток-киллеров и Т-лимфоцитов.
Одним из наиболее перспективных иммуномодуляторов в плане широкого практического использования у пациентов с генитальным герпесом является Ар-бидол (Арпетол, СоОо «Лекфарм»).
Арбидол (Арпетол, СООО «Лекфарм») - синтетический химиопрепарат класса гидрохинонов, применяемый для лечения и профилактики гриппа типа А и типа В, герпетической инфекции, вторичных иммунодефицитов, обладающий,
помимо антивирусного действия, выраженной интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активностью, что нашло подтверждение в феномене показателей клеточного иммунитета и макрофагов [4, 5, 6]. Является оригинальным препаратом, с химической точки зрения: 1-метил-2-фенилметил-3-карбоэтокси-4-(диметиламинометил)-5-окси-6-бромин-дол гидрохлорид моногидрат.
Он обладает широким спектром активности в отношении ДНК- и РНК-содер-жащих вирусов [13]. Препятствует контакту и проникновению вирусов в клетку, подавляя слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами.
Арбидол (Арпетол, СООО «Лекфарм») оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. В то же время применение Арбидола не приводит к существенным изменениям абсолютного числа Т-супрессорных клеток в целом по группам, что подтверждает мнение ряда исследователей о том, что его стимулирующая активность не связана с угнетением функции супрессорных клеток [11]. Определение иммунорегуляторного индекса (соотношение Т-хелперов и Т-супрес-соров) также дает важную информацию о состоянии иммунитета человека, поскольку его снижение может свидетельствовать о развитии или наличии иммунодефицитно-го состояния. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии отрицательного воздействия Арбидола (Арпетол, СООО «Лекфарм») на иммунорегуляторный индекс, находящийся в пределах нормы; при исходно сниженном показателе - отмечается его нормализация [11].
Важным свойством Арпетола является его стимулирующее влияние на фагоцитоз. Препарат не только увеличивает общее число фагоцитирующих макрофагов, но и повышает фагоцитарное число. Эти данные имеют особое значение при герпетической инфекции, так как именно фагоцитоз является условием реализации внутриклеточного цитолиза, наиболее эффективного при защите от инфекционных агентов [5].
В последние годы уделяется особое внимание изучению антиоксидантных свойств противовирусных препаратов в связи тем, что инфицирование вирусами во многих случаях сопровождается развитием рецидивирующего воспалитель-
ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРОЧТИТЕ ИНСТРУКЦИЮ И ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ВРАЧОМ
С000 «ЛЕКФАРМ» Ул. Минская, 2а, 223110 г. Логойск, Минская обл., Республика Беларусь тел./факс: (+375 1774) 53801 тел.: (+375 1774) 53811
PA МЗ п. № 0V Ü8/L4SÍ до 23.09,2012 УН Н 690303638 Лицензия МЗ РК№ 11204(1/0420541 ло 2К 06.2011
ного процесса в тканях, вследствие чего усиливаются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и апоптоза. В свою очередь транзиторные иммунодефициты могут развиваться при повышении проок-сидантной нагрузки на организм [3]. Поэтому, наличие антиоксидантных свойств у противовирусного препарата является важным фактором в механизме профилактического и терапевтического действия этого вещества.
Глушковым Р.Г. и соавт. (1996) [4] было показано, что Арбидол угнетает интенсивность процессов ПОЛ в большей степени, чем известный антиоксидант эмоксипин. Васильевой О.В. и соавт. [3] установили, что антиоксидантное дейст-вие Арбидола не связано с хелатированием ионов Ре2+, и предположили, что арбидол и его структурные аналоги являются перехватчиками пероксидных радикалов, образующихся в системе.
В отличие от ряда других средств для лечения и профилактики герпетической инфекции Арпетол относится к малотоксичным препаратам и не имеет противопоказаний для применения у взрослых и детей. Совместим со средствами, применяемыми для лечения респираторных инфекций, с другими противовирусными препаратами и антибиотиками. Разрешен к отпуску из аптек без рецепта. При пе-роральном применении в рекомендуемых дозах не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на детский организм. Отмечено, что Арпетол не обладает мутагенным, канцерогенным, тератогенным и эмбриотоксическим действием [6].
При рецидивирующей герпетической инфекции Арпетол назначается по следующим правилам: детям от 2 до 6 лет - 50 мг; от 6 до 12 лет - 100 мг; старше 12 лет и взрослым - 200 мг 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 5-7 сут, затем разовую дозу 2 раза в неделю в течение 4 недель.
Среди низкомолекулярных химически чистых ИМ наиболее известен Гро-приносин. Это иммуностимулирующий препарат с противовирусным действием. Представляет собой комплекс, содержащий инозин и И,И-диметиламино-2-пропанол в молярном соотношении 1:3. Это метаболит натуральных пуринов, который инициирует образование ИФН, интерлейкинов и других цитокинов, активирует иммунокомпетентные клетки, а также уравновешивает баланс клеточ-
АРПЕТОЛ ?ЕтРпПрЕ°ССА
ОТ ПРОСТУДЫ, ГРИППА, ГЕРПЕСА, БРОНХИТА
ного и гуморального звена иммунитета и таким образом способствует нормализации противовирусной защиты организма у больных с нарушениями в иммунной системе.
К высокомолекулярным химически чистым ИМ относится Полиоксидоний -И-оксидированное производное полиэти-ленпиперазина с молекулярной массой около 100 кДа. По химическому строению имеет сходства с веществами природного происхождения. Фармакологическое действие полиоксидония: иммуномо-дулирующий, антиоксидантный, деток-сикационный и мембранопротекторный эффекты. Полиоксидоний проявляет следующие свойства нативного ИЛ-2: усиливает пролиферацию лимфоцитов и рост ИЛ-2-зависимых клеточных линий; усиливает цитотоксичность ИК-лимфоцитов; характеризуется активацией резидентных макрофагов ретикуло-эндотелиаль-ной системы, что ведет к более быстрой элиминации из организма чужеродных частиц; увеличивает антителообразова-ние к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения.
Специфическая иммунотерапия состоит в применении герпетической вакцины (поливалентной, тканевой, убитой). Лечебный эффект вакцины связан со стимуляцией специфических реакций противовирусного иммунитета, восстановлением функциональной активности иммунокомпетентных клеток и специфической десенсибилизацией организма.
Мнения об эффективности использования герпетической вакцины в лечении и профилактике ГГ весьма неоднозначны. Ряд исследователей считает, что надежды, возлагаемые на специфическую вакцинопрофилактику, до настоящего момента не оправдали себя [8, 22].
Назначение любого иммунотропного лекарственного препарата должно производиться после изучения состояние иммунитета - иммунограммы.
Главной мишенью ИМ являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфек-ционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе хронического инфекционно-вос-палительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются
одной из причин персистенции этого процесса. Исследование параметров иммунной системы не всегда может выявить эти изменения. Поэтому, по мнению Р.М. Ха-итова и Б.В. Пинегина [14], А.Н. Беловол и И.И. Князьковой [1], при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса иммуномодулирующие препараты можно назначать даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе. При явлениях вторичной иммунологической недостаточности, наряду с противомикробными средствами целесообразно назначение и иммуномо-дулирующих препаратов.
У больных рецидивирующей герпетической инфекцией на фоне персистенции вируса развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма. Сохраняющиеся в течение всей жизни, иногда в довольно высоких титрах, вируснейтрализующие антитела хотя и препятствуют распространению инфекции, но и не предупреждают возникновения рецидивов. Практически у всех пациентов страдающих рецидивирующими герпесвирусными заболеваниями (герпес кожи и слизистых оболочек, гени-тальный герпес, нейроинфекции и т.д.), имеется какой-либо изолированный или сочетанный дефект компонентов противовирусного иммунитета - иммунодефицит [2, 16].
Основные принципы применения ИМ при герпетической инфекции
Основным показанием к назначению ИМ является наличие клинических признаков иммунной недостаточности, которая характеризуется часто рецидивирующими инфекциями, не поддающимися традиционным методам лечения.
Перед началом лечения и на фоне терапии необходимо оценить характер иммунных нарушений и степень их выраженности. Снижение какого-либо параметра иммунитета у практически здорового человека не обязательно является основанием для иммунокоррекции, но требует наблюдения врача-иммунолога. ИМ используют в комплексной терапии одновременно с этиотропной терапией заболеваний, сопровождающихся клиническими признаками вторичной иммунной
недостаточности. Необходимо учитывать побочные эффекты иммунотропных препаратов (например, развитие состояния, подобного синдрому хронической усталости, при длительном лечении большими дозами интерферона).
При рецидивирующей герпетической инфекции целесообразно назначение препаратов, сочетающих иммуномодули-рующий и антиоксидантный эффекты.
Таким образом, достижения иммунологии и других смежных специальностей, разработка новых иммунотропных препаратов позволяют врачу оказывать реальную и долговременную помощь пациентам со вторичными иммунодефицитами, развивающимися на фоне герпетической инфекции.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Беловол A.H., Князькова И.И. // Провизор. -2GGB. - № 4. - Режим доступа: http://www.provisor. com.ua/archive/2GGB/NG4/imun_mod4GB.php?part_ code=62&art_code=64G1.
2. Борисенко К.К. Генитальный герпес // В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. - Смоленск, 1997. -С. 32-57.
3. Васильева О.В., Любицкий О.Б., Гуськова I.A. и др. // Вопросы мед. химии. - 1999. - Т. 45, № 4. -С. 326-331.
4. Глушков Р.Г., Гуськова I.A., Голиков П.П. и др. // Хим. фарм. журнал. - 1996. - Т. 3G, № 1. - С. 3-5.
5. Глушков Р.Г., 1уськова I.A., Крылова Л.Ю. и др. // Вестн. РАМН. - 1999. - № 3. - С. 36-4G.
6. Гуськова I.A., ГлушковР.Г. Арбидол (иммуномоду-лятор, индуктор интерферона, антиоксидант). - М., 2GG1. - 28 с.
7. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. - М., 2GG6. -312 с.
B. Лукьянов A.M., Полевечко Г.Н., Станкевич A.B. // Здравоохранение. - 2GG9. - № 1G. - С. 71-77.
9. Никонов A.n., Aстyгцева O.P. // Инфекции и антимикроб. терапия. - 2GGG. - Т. 1, № 3. - С. 77-88. 1G. Петрунин Д.Д. // АГ-инфо. - 2GG9. - № 2. -
C. 6-12.
11. Селькова Е.П., рачева И.Ю., Готвянская Т.П. и др. // Рус. мед. журн. - 2GG1. - Т. 9, № 16-17. - C. 5-1G.
12. Семенова Т.Б. // ЗППП. - 1995. - № 3. -С. 8-11.
13. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. // Клин. антимикроб. химиотер. - 2GG1. - Т. 3, № 1-2. -С. 5-12.
14. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // Фарматека. -2GG4. - № 7. - С. 1G-15.
15. ШперлингН.В., Зуев А.В, Дикке Г.Б. и др. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2GG7. - № 2. - С. 36-41.
16. Шульженко A.E. // Лечащий врач. - 2GG2. -№ 11. - С. 1G-12.
17. Braun T., Kristoffersen A.K., RoiiagH., DegrP.M. // APMIS. - 1998. - Vol. 1G6, N 2. - P. 3G5-314.
18. Carney O., Ross E, Bunker C. et al. // Genitourin. Med. - 1994. - Vol. 7G. - P. 4G-45.
19. Gilbert C., Bestman-Smith J., Boivin G. // Drug Resist. Updat. - 2GG2. - Vol. 5. - P. 88-114.
2G. Levin M.J., Bacon T.H, Leary J.J. // Clin. Infect. Dis. - 2GG4. - Vol. 39, Suppl. 5. - S248-257.
21. Pate!R., BoseiiiF, Cairo I. et al. // Int. J STD AIDS. -2GG1. - Vol. 12. - P. 64G-645.
22. Stanberry L.R., Cunningham A.L., Mindei A. et al. // Clin. Infect. Dis. - 2GGG. - Vol. 3G. - P. 549566.
23. Wilkinson D, Barton S. // Sexual Dysfunct. -1998. -Vol. 1. - P. 7-12.
Поступила 14.02.2011 г.
