CC BY
26
О.П. Юхтяк
ЗМ1НИ ГЛ1КЕМП П1Д ВПЛИВОМ ЦУКРОЗНИЖУВАЛЬНИХ ЗАСОБ1В У ЩУР1В З1 СТРЕПТОЗОТОЦИНОВИМ Д1АБЕТОМ НА ТЛ1 ВИСОКОКАЛОР1ЙНО1 Д1€ТИ
Львгвський нацюнальний медичний ушверситет гмеш Данила Галицького, Львгв
ВСТУП
Велике значения у вивченн flii лкарських засоб1в на мoделi експериментального .диабету мають як cnoci6 його вiдтвoрeння, так i дeтaлi лiкyвaння. Що тoчнiшe моделюються патогене-тичнi прояви, то вiрoгiднiшими будуть резуль-тати експерименту.
У жyрнaлi "Metabolism" за 2000 р. з'явилась пyблiкaцiя, яка започаткувала новий етап в ек-cпeримeнтaльнiй дiaбeтoлoгii. Було описано новий cпociб створення мoдeлi цукрового flia-бету 2-го типу за допомогою кoмбiнyвaння flie-ти та вве,цення стрептозотоцину у щyрiв, що flae мoжливicть вiflтвoрити нсулнорезистентысть [14]. Суть мeтofly полягае у .цотриманы спе-цiaльнoгo режиму харчування (40% жирiв iз мiнiмyмoм бшюв) впр0fl0вж flвoх тижнiв iз по,цальшим внyтрiшньoвeнним ввefleнням стрептозотоцину з розрахунку 50 мг/кг/floбy. Для експерименту вщбирали семитижневих щyрiв-caмцiв лшп Sprague-Dawley.
Дocлiflники з'ясували, що пере,ц ввefleнням стрептозотоцину рiвeнь глюкози у щyрiв ново)' мofleлi, якi були виго,цуваы на жирнiй flieтi (Fat-Fed rats), пoрiвнянo з контрольною групою щу-рiв на звичайному виго,цовуваны (Chow-Fed rats) не змнився, на вiflмiнy вifl iнcyлiнy, втьних жир-них кислот i триглщери,д^в, вмicт яких виражено збiльшивcя. У вщповщь на cтимyляцiю глюкозою концентращя iнcyлiнy в крoвi щyрiв Fat-Fed зросла вflвiчi, а ^ренс глюкози в aflипoцитaх на ™i максимально) iнcyлiнoвoi cтимyляцii ви рогщно зменшився. Пicля iн,eкцii стрептозотоцину (STZ) рiвнi глюкози, iнcyлiнy, втьних жир-них кислот, триглiцeриfliв вiрoгiflнo зросли у грyпi щyрiв Fat-Fed/STZ пoрiвнянo з групою Chow-Fed/STZ. Щури Fat-Fed/STZ не мали ш-сулнопенп, але характеризувались вираженою гiпeрглiкeмieю та вищою Ысулновою вщповщ-flю на глюкозну стимуляцю пoрiвнянo зi щурами Chow-Fed/STZ. Не менш важливою характеристикою цiei мofleлi виявилась ii приflaтнicть
flля тестування антир^абетичних зacoбiв на при-клafli ceнcитaйзeрiв i ceкрeтaгoгiв у щyрiв рiз-них лiнiй [6, 12, 15].
У нашому flocлiflжeннi ми виршили вщтво-рити низьк0fl030вий стрептозотоциновий А^абет (30 мг/кг) з oflнoчacним призначенням flie™, бaгaтoi на вyглeвoflи та жири, у щyрiв-caмцiв лiнii Wistar. Метою нашого flocлiflжeння було по-рiвняння впливу трьох aнтиfliaбeтичних препа-рaтiв (пioглiтaзoн, мeтфoрмiн, глiмeпiриfl) на вмют глюкози натще i глкованого гeмoглoбiнy у щyрiв iз таким експериментальним .диабетом, який у найкращий спо^б мiг би вiflтвoрити па-тогенетичну картину цукрового fliaбeтy 2-го типу.
Що,цо зacoбiв лiкyвaння з лтератури вifloмo, що в експериментальних .цослщженнях викорис-товують рiзнoмaнiтнi .цозування мeтфoрмiнy (100, 250, 300, 500, 750 мг/кг), шляхи його вве,цення (пероральний, внутршньовенний), тривaлicть курсу л^вання (вifl oflнoгo flня flo ,цвох мicяцiв), а також iнтeрвaл мiж прийманням i забиранням крoвi ,цля .цослщження (60-120 хв.) [8, 16, 18]. Во,цночас вiflзнaчaють, що призначення щурам метформну 850 мг/кг не flae вираженого ппо-глiкeмiчнoгo ефекту пoрiвнянo з низькими i се-рeflнiми floзyвaннями, а результати високо,цозо-вого лiкyвaння мeтфoрмiнoм не в^^знялись вifl лабораторних пoкaзникiв групи нелкованих щу-рiв [5]. Пofliбнi тен,ценци простежуються у клiнiч-них .цослщженнях, коли низькi floзи мeтфoрмiнy бтьш floцiльнi з oгляfly на пoбiчнi ефекти, сер-цeвo-cyflинний ризик i нaвiть eфeктивнiшi з точки зору aнтигiпeрглiкeмiчнoi flii [3, 19].
В експериментальних .цослщженнях викорис-товують пероральне вве,цення мeтфoрмiнy з |'жею, у вигляfli розчину в .цистильоваый вofli або бeзпoceрeflньo у шлунок. За орального ввefleн-ня тваринам метформну в floзi 100 мг/кг ,цося-гаеться плато його концентрацп у крoвi через 60 хв. iз тривaлicтю пoнafl 120 хв. [4].
Доза пюглгазону flля л^вання щyрiв зi стреп-тозотоциновим .диабетом становить 10 мг/кг,
Kлiнiчнa ен,цокринолопя та eнfloкриннa хiрyргiя 1(34) 2011
39
йoгo пpизнaчaють впpoдoвж 4 тижнiв [9]. Вш-зaниx дoз i тpивaлocтi лiкyвaння бyлo дocить для oтpимaння cтaтиcтичнo знaчyщиx змiн вмicтy глюшзи y кpoвi. В iншиx poбoтax дoзyвaння пioглiтaзoнy збiльшyвaли дo 30 мг/кг, a тepмiн лiкyвaння oбмeжyвaли двoмa тижнями, щo тa-шж бyлo дocтaтнiм для cпocтepeжeння змн мe-тaбoлiчниx пoкaзникiв [13]. Глiмeпipид зaзвичaй пpизнaчaють y дoзi 1 мг/кг мacи щypiв пep-opaльнo [10, 11].
MATEPIAË I МЕТОДИ
Дo eкcпepимeнтaльнoгo дocлiджeння вклю-чeнo 167 cтaтeвoзpiлиx щypiв-caмцiв лiнiï Wis-tar, мacoю 250-300 г, oтpимaниx iз poзплiдникa Iнcтитyтy фapмaкoлoгiï i тoкcикoлoгiï AMH Укpa-ïни (м. Кшв). Гpyпa iнтaктнoгo кoнтpoлю нaлiчy-вaлa 15 здopoвиx твapин, 152 щypaм ввoдили cтpeптoзoтoцин. Пepeд пoчaткoм eкcпepимeн-ту, a caмe пepeд нaвaнтaжeнням cтpeптoзoтo-цинoм i щoтижня дo вивeдeння щypiв iз дocлiдy (пepeд i нa 15-й, 30-й i 45-й дeнь пicля iнтpaпe-pитoнeaльнoгo нaвaнтaжeння cтpeптoзoтoцинoм) вiдбиpaли кpoв для визнaчeння глюкoзи шля-xoм нaнeceння пoвepxнeвиx нaciчoк нa юнчику xвocтa y cтepильниx yмoвax. Для визнaчeння вмicтy глюкoзи y пepифepичнiй кpoвi викopиc-тoвyвaли eлeктpoнний глюкoмeтp Accu-Chek Active (Rouche Group, Hiмeччинa) з вiдпoвiдни-ми тecт-cмyжкaми. Одиниц вимipювaння глю-кoзи y кpoвi нaтщe - ммoль/л. Piвeнь глiкoвaнo-гo гeмoглoбiнy (HbA1c) в epитpoцитax oцiнювaли кoлopимeтpичним мeтoдoм Дaнилoвoï Л.А., Ëo-пaтинoï H.I. [1]. Koнцeнтpaцiю глiкoвaнoгo re-мoглoбiнy виpaжaли y вiдcoткax.
Moдeлювaння ЦД-2 здiйcнювaли y двa eтa-пи. Ha пepшoмy eтaпi вcix 152 щypiв впpoдoвж 4 тижнiв yтpимyвaли нa виcoкoкaлopiйнiй дieтi, щo включaлa 51-52% вyглeвoдiв, 31-32% жиpiв i 16-17% бтюв. Збaгaчeння жиpaми зaбeзпeчy-вaли зa paxyнoк дoдaвaння твepдoгo cвинячoгo жиpy. Пpoтягoм 4 тижнiв твapини мaли нeoбмe-жeний дocтyп дo ïœi й вoди. Пepeд пoчaткoм тa пicля зaвepшeння пepшoгo eтaпy eкcпepимeнтy в ycix щypiв вимipювaли мacy тiлa й piвeнь глю-шзи y пepифepичнiй кpoвi.
Пicля 4 тижыв poзпoчинaли дpyгий eтaп дo-cлiджeння. Щypiв yтpимyвaли вiд ïœi впpoдoвж 8-12 гoд. i визнaчaли piвeнь глюкoзи нaтщe y пepифepичнiй кpoвi; piвeнь кoливaвcя вiд 3,5 ммoль/л дo 6,1 ммoль/л, cepeднe знaчeння cклaлo 4,64±0,10 ммoль/л.
Пoтiм yciм твapинaм iнтpaпepитoнeaльнo oд-нopaзoвo ввoдили щoйнo пpигoтoвaний poзчин cтpeптoзoтoцинy (Sigma, США) нa нaтpiй-цит-paтнoмy бyфepi (pH=4,5) iз poзpaxyнкy 30 мг/кг мacи тiлa. Пicля пepioдy в 4-5 гoд. бeз ïœi й вoди твapин пepeвoдили нa cтaндapтнe xapчyвaння вiвapiю (вyглeвoдiв 60-70%, жиpiв 4-10%, бiлкiв 18-20%).
Biдтвopeння ЦД-2 пiдтвepджyвaли нa 7-му дoбy пicля нaвaнтaжeння cтpeптoзoтoци-нoм шляxoм визнaчeння кoнцeнтpaцiï глюкoзи нaтщe y пepифepичнiй кpoвi (пicля пoпepeдньoгo гoлoдyвaння впpoдoвж 8-12 гoд.). З eкcпepи-мeнтy виключили 17 щypiв, y якиx нa 7-й дeнь вмют глюкoзи був нижчим вiд 10 ммoль/л, i ЦД нe poзвинyвcя. Eфeктивнicть мoдeлювaння ЦД-2 cклaлa 88,8%. У 135 щypiв, щo зaлишилиcя, вмicт глюкoзи нaтщe cклaдaв y cepeдньoмy 23,5±1,7 ммoль/л i кoливaвcя в мeжax 11,233,3 ммoль/л.
Bпpoдoвж 2 тижнiв пюля нaвaнтaжeння cтpeптoзoтoцинoм зaгинyлo 16 твapин. У pern-ти 119 piвeнь глюкoзи в кpoвi кoливaвcя вщ 10,6 ммoль/л дo 25,4 ммoль/л; cepeднe знaчeн-ня cклaлo 18,5±1,4 ммoль/л. Цi 119 щypiв були y випaдкoвoмy пopядкy poзпoдiлeнi y 4 cepiï дo-cлiджeнь. У видiлeниx cepiяx cepeднi пoкaзники мacи тiлa тa глiкeмiï нaтщe cтaтиcтичнo нe вщ-piзнялиcь.
У пepшy cepiю (кoнтpoль, ЦД-K) yвiйшли 59 щypiв, якi впpoдoвж нacтyпниx 30 дiб пicля нa-вaнтaжeння cтpeптoзoтoцинoм пepeбyвaли нa cтaндapтнoмy paцioнi вiвapiю i нe oтpимyвaли нiякoгo лiкyвaння. Ha 15-ту дoбy пicля нaвaнтa-жeння cтpeптoзoтoцинoм iз цieï cepiï вивeли 19 щypiв для кoнтpoлю cтaнy гoмeocтaзy (бioxiмiч-нi дocлiджeння) i чинникiв peгyляцiï oбмiнy вуг-лeвoдiв (iмyнoфepмeнтнi aнaлiзи) нa вщм^ц мпepeд пoчaткoм лiкyвaнням.
Щypaм тpьox iншиx cepiй пoчинaючи з 15-ï дoби пicля нaвaнтaжeння cтpeптoзoтoци-нoм пpoвoдили cпeцiaльнe пpoтидiaбeтичнe ли кyвaння.
Tвapини дpyгoï eкcпepимeнтaльнoï cepiï (ЦД-М, 20 щypiв) впpoдoвж 30 дiб oтpимyвaли мeтфop-мiн oднopaзoвo пepopaльнo в дoзi 500 мг/кг/дoбy, 20 щypiв тpeтьoï eкcпepимeнтaльнoï cepiï (ЦД-П) oтpимyвaли пioглiтaзoн y дoзi 30 мг/кг/дoбy, a 20 щypiв чeтвepтoï eкcпepимeнтaльнoï cepiï (ЦД-Г) - глiмeпipид y дoзi 1 мт/кг/д^бу. Oбpaнi дoзyвaння пpeпapaтiв в eкcпepимeнтaльниx дo-
40
Kлiнiчнa eндoкpинoлoгiя тa eндoкpиннa xipypгiя 1(34) 2011
c^iflxeHHax He BMnaflKoBi, ocKmbKM caMe TaKi bm-K0pMCT0ByraTbca y umiM HM3ui floc^iflxeHb [7, 17].
Ha 30-Ty Ta 45-Ty floSy nic™ BBefleHHa cTpen-T030T0UMHy y rpyni UA-K bmboam^m no 20 ^ypiB 3 eKcnepMMeHTy, a y cepiax UA-M, UA-n i UA-T -no 10 ^ypiB (Bifln0BiflH0 Ha 15-Ty i 30-Ty floSy nic™ nonaTKy npoTMflia6eTMHHoro ^iiKyBaHHa). TpM-Ba^icTb ^iKyBaHH^ cK^aflam 30 fliS.
BMKopwcTaHi b eKcnepMMeHTa^bHifi poSoTi npoToKo^M floc^iflxeHHa p03p0S^eH0 y BiflnoBifl-HocTi flo no^oxeHb MixHapoflHMx npMHUMniB ry-MaHHoro noBoflxeHHa 3 TBapMHaMM, BMKmfleHMx y Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press Washington, D.C. 1996), 3aK0Hi YKpaiHM № 3447-IY Bifl 21.02.2006 p. "npo 3axMcT TBapMH Bifl xopcToKoro cTaBmHHa" i yxBa^eHMx KoMiciera 3 SioeTMKM AoHeubKoro Ha-uioHa^bHoro MeflMHHoro yHiBepcMTeTy iMeHi MaK-cMMa TopbKoro.
PE3y^bTATM TA OErOBOPEHHfl
Ha 7-My floSy nic^a BBefleHHa cTpenT030T0-UMHy nopiBHaHo 3 n0Ka3HMK0M nepefl Moro BBe-fleHH^M cnocTepira^M BMcoKy BiporiflHy BiflMiHHicTb BMicTy mraK03M y KpoBi (p<0,001) b ycix rpynax. Ue x cTocyeTbca i noKa3HMKiB mraK03M y KpoBi Ha 15-Ty floSy nopiBHaHo 3 7-Mora floSora nic™ BBefleHHa cTpenT030T0UMHy (p<0,001). y rpyni koh-Tpo^ra (UA-K), fle ^kyBaHHa He npoBoflM™, Mix flaHMMM 30-i floSM Ta 45-i floSM nopiBHaHo 3 15-ra floSora He cnocTepira^M BiporiflHMx 3MiH y flaHMx nniKeMi'i (p=0,329 i p=0,901 BiflnoBiflHo).
Mix flaHMMM 30-i Ta 45-i floSM rpynM ^kyBaH-Ha r^iMenipMfloM (UA-T) nopiBHaHo 3 15-ra floSora 3HaHeHHa BiporiflHocTi pi3HMui y piBHax r^ra-K03M HaT^e Sy^M TaKMMM: p=0,368 i p=0,383 Bifl-
повщно. Mix даними 30-i та 45-i доби групи ли кування пiоглiтазоном (ЦД-П) nopiBHaHo з 15-ю добою вipoгiднicть piзницi у глiкeмii натще була такою: р=0,139 i р=0,842 вiдпoвiднo. Натомють piзниця Mix показниками вмicту глюкози натще на 45-у добу у грут л^вання мeтфopмiнoм (ЦД-M) пopiвнянo з 15-ю добою мала тенденцю до вipoгiднocтi (p=0,057), а мix даними 30-i та 15-i доби вipoгiднoi piзницi за цим показником не виявлено (p=0,384).
Змни вмicту глюкози у кpoвi щуpiв натще наведено у табл. 1.
Biдcутнicть у гpупi кoнтpoлю вipoгiднoi piз-ницi мix показниками глкемп натще на 30-ту, 45-ту добу та на 15-ту добу пюля введення cтpeптoзoтoцину cвiдчить пpo дoбpe вiдтвope-ний ЦД, що не cупpoвoдxувавcя cамocтiйним одуханням щуpiв.
Boднoчаc щодо вiдcутнocтi таких змЫ глке-мii на тлi л^вання глiмeпipидoм i пioглiтазoнoм щуpiв-cамцiв лшп Wistar мoxeмo виcлoвити де-кшька пoяcнeнь. Пo-пepшe, вiдтвopeний нами ЦД у щуpiв був покликаний наcампepeд iмiтува-ти iнcулiнopeзиcтeнтнicть. Пo-дpугe, нашим за-вданням було вивчення впливу пpeпаpатiв на iнcулiнopeзиcтeнтнicть, чepeз яку пpoявляeтьcя i влаcтивicть зниxувати глюкозу. Вла^е, тому у подальшому ми аналiзували змiни на тлi введення пpeпаpату не лише пopiвнянo з вихщни-ми даними (нтактним кoнтpoлeм), але й у по-piвняннi з показниками гpупи кoнтpoлю того x тepмiну.
Kpiм того, пoдiбну каpтину змiн щодо Ышо-го ceкpeтагoгу - "золотого cтандаpту ппоглке-мiчнoi дИ" глiбeнкламiду ^rax пoхiднe cульф-анiлceчoвини, як i глiмeпipид), знаходимо й у
Таблиця 1
Динамша зм1н вмюту глюкози у KpoBi натще у контрольних i дослщних тварин (M±m)
Групи Глюкоза ^(ммоль/л) перед введенням на 7-му добу на 15-ту добу на 30-ту добу на 45-ту добу
тварин стрептозотоцину
ЦД-К 4,64±0,10 (n=62) 11,91 ±0,51 ** (n=60) 19,13±0,83** (n=44) 20,62±1,33 (n=40) 19,38±0,77 (n=20)
ЦД-Г 4,69±0,16 (n=30) 11,72±0.47** (n=25) 18,66 1,06-(n=25) 19,99±1,00 (n=20) 20,61 2,32 (n=10)
ЦД-М 4,61 ±0,13 (n=30) 11,14±0,39** (n=25) 18,69±0,78** (n=25) 17,81±0,63 (n=20) 16,13±0,56* (n=10)
ЦД-П 4,77±0,12 (n=30) 11,82±0,30** (n=25) 18,67±0,64** (n=25) 19,86±0,47 (n=20) 18,87±0,46 (n=10)
Примака: ** - в/рогщна р/зниця 3i значениям попереднього терм/ну досл/дження; * - тенденщя до в/ропдност р/зниц 3i значенням на 15-ту добу пюля введення стрептозотоцину.
Кл^чна ендофинолопя та ендофинна хipуpгiя 1(34) 2011
41
лтературк Низка вчених [2] дослщжували вплив розиттазону, метформну та глЮенкламщу на вмют глюкози в кров1, функцю Р-кл1тин, чутли-вють до ¡нсулну у щур1в 7искег ¡з ЦД та ожирн-ням. На початку обстеження щури в¡ком 10 тиж-н¡в мали тяжку пперглкемю, низьку функц¡ю Р-кл™н остр¡вц¡в Лангерганса. Pозигл¡тазон (РРДЯ-у агон¡ст, як ¡ п¡огл¡тазон) пом¡тно знижу-вав вмют глюкози в кров¡, метформ¡н - помр но, а гл¡бенклам¡д майже не впливав на глке-м^. Через 6-8 тижн¡в лише розигл^азон попередив прогресуючу втрату маси Р-кл™н ¡ виражено знизив ¿х загибель. Розиглтазон пщ-вищив чутлив¡сть до ¡нсулЫу у 10 раз¡в, функцю Р-кл™н - у 5 раз^ ¡ в 1,4 разу збтьшив масу P-кл¡тин. Mетформ¡н п¡двищив чутливють до ¡н-сул¡ну у 4 рази без впливу на функцю та об'ем P-кл¡тин.
Зг¡дно з нашими даними, метформЫ пере-вищував ппоглкемнний ефект п¡огл¡тазону.
Водночас гтметрид на 45-ту добу спостере-ження, як ¡ гл¡бенклам¡д, про який згадували вище, глкеми не знижував. Пор^няння експе-риментальних груп за р^нями глюкози у кров¡ на 45-ту добу подтвердило переваги метформи ну. На 45-ту добу пщ впливом гл¡меп¡риду та п¡огл¡тазону р^ень глюкози у кров¡ пор¡вняно з групою контролю не зазнав змш (р=0,666, р=0,552 в¡дпов¡дно), а на ™ метформ¡ну в^о-г¡дно знизився на 16,8% (р=0,007).
З рисунку 1 видно, що лише на ™ лкування метформ¡ном вм¡ст глюкози у кров¡ щур¡в пос-тупово знижувався в¡д 15-1 до 45-1 доби спосте-реження.
Зм¡ни р^ня НЬД1с у контрольн¡й та експе-риментальних групах на 15-ту, 30-ту та 45-ту добу експерименту наведено у табл. 2.
Пороняно з вихщним р¡внем (15-та доба) на 30-ту добу спостеркали в¡рог¡дн¡ змни вм¡сту НЬД1с (р=0,002) у груп контролю з¡ зростан-
25
20
15
10
перед БТ7 7-а доба
Г г г
15-а доба 30-а доба 45-а доба
I Контроль 1ЦД-К | ЦД-г цд-м цд-п
Рис. 1. Значения гл1кемИ' натще у щур1в-самц1в усЫ груп експериментального досл'1дження.
Таблиця2
Динамша ршня НЬА1с у щурш (М±т)
Групи тварин НЬА1с на 15-ту добу на 30-ту добу на 45-ту добу
ЦД-К 3,36±0,15, п=19 5,08±0,38**, п=20 6,75±0,39**, п=20
ЦД-Г 3,36±0,15, п=19 5,36±0,24**, п= 10 6,29±0,51**, п=10
ЦД-М 3,36±0,15, п=19 5,20±0,28**, п=10 5,79±0,22**, п=10
ЦД-П 3,36±0,15, п=19 5,12±0,21 **, п=10 5,62±0,19**, п=10
Прим/'тка: ** - в'/ропдна р1зниця з показником на 15-ту добу псля введения стрептозотоцину.
42 КлЫнна ендокринолопя та ендокринна х^урпя 1(34) 2011
ням показника на 51,2%, а на 45-ту добу - на 100% (р<0,001).
Пороняно з вихщним р^нем на 30-ту добу л^вання тметридом р¡вень НЬД1с в¡рог¡дно тдвищився на 59,5% (р<0,001), а на 45-ту добу -на 87,2% (р<0,001).
На 30-ту добу на ™ метформшу р¡вень НЬД1с в^опдно п¡двищився на 54,7% (р<0,001), а на 45-ту - на 72,4% (р<0,001).
У щурю, як¡ отримували пюглтазон, р¡вень НЬД1с на 30-ту добу в^огщно п¡двищився на 52,4% (р<0,001), на 45-ту - на 67,2% (р<0,001).
Водночас на 45-ту добу пщ впливом тме-триду р¡вень НЬД1с був нижчим вщ такого у груп¡ контролю на 6,8% (р=0,253), на тл¡ мет-форм¡ну та п¡огл¡тазону - на 14,2% (р=0,029) ¡ 16,8% (р=0,006) в¡дпов¡дно.
Отже, можна д¡йти висновку, що у тих щу-рщ, як¡ отримували п¡огл¡тазон, в¡дбувся наймен-ший в¡рог¡дний прир¡ст р¡вня НЬД1с за 30 д¡б л¡кування (вщ 15-1 до 45-1 доби). Отриман дан¡ узгоджуються з наведеним вище експеримен-тальним досл¡дженням [2], де найб¡льш¡ зм¡ни р¡вня глюкози спостер^али п¡д впливом рози-гл¡тазону (група РРДЯ-у агон¡ст¡в, до якоТ входить ¡ п¡огл¡тазон).
висновки
1. МетформЫ у доз¡ 500 мг/кг/добу, пю-гл¡тазон у доз¡ 30 мг/кг/добу, на вщмну в¡д 1 мг/кг/добу гл^етриду, впливали на глкемю натще та вм¡ст гл¡кованого гемоглобну у щу-р¡в-самц¡в л¡н¡í Wistar з¡ стрептозотоциновим д¡абетом на ™ висококалор¡йноí д¡eти.
2. Mетформ¡н ¡, б¡льшою м¡рою, пютта-зон знижували р¡вень гл¡кованого гемоглоб¡ну на 45-ту добу експерименту у щур^-сам^в лшп Wistar.
3. П¡д впливом лкування метформшом спостер¡гали зниження вм¡сту глюкози натще у кров¡ п¡сля 30 дЮ л¡кування щур¡в-самц¡в л¡н¡í Wistar.
4. Використання модел¡ стрептозотоцино-вого дебету на висококалор¡йн¡й д¡eт¡ у щур^-самц¡в л¡н¡í Wistar, яка вщтворюе наявн¡сть ¡нсул¡норезистентност¡, дозволило довести ефективнють ¡ перевагу призначення сенситай-зер¡в (метформ¡ну, п¡огл¡тазону) перед стимулятором видтення ¡нсул¡ну - тметридом.
Л1ТЕРАТУРА
1. Данилова Л.А., Лопатина Н.И. Колориметрический метод определения гликозилированных
reM0m06MH0B. // /Ia6. fle.no. - 1986. - №5. - C. 281-283.
2. Atkinson L.L., VcDonald-Dyck C., Benkoczi C., Finegood D.T. Effect of chronic rosiglitazone, metformin and glyburide treatment on beta-cell mass, function and insulin sensitivity in mZDF rats. // Diabetes Obes Metab. - 2008. - Vol. 10, №9.
- P. 780-790.
3. Bailey C.J., Bagdonas A., Rubes J, McMorn S.O., Donaldson J., Biswas N., Stewart M.W. Rosiglita-sone/metformin fixed-dose combination compared with uptitrated metformin alone in type 2 diabetes mellitus: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study // Clin. Ther. - 2005. - Vol. 27(10). - P. 1548-1561.
4. Cheng J.T., Huang C.C., Liu I.M, Tzeng T.F., Chang C.J. Novel Mechanism for Plasma Glucose-Lowering Action of Metformin in Streptozoto-cin-Induced Diabetic Rats // Diabetes. - 2006. -Vol. 55. - P. 819-825.
5. Costa S., Goncales A., Areas A. Morgabel R.G. Effects of Metformin on QT and QTc Interval Dispersion of Diabetic Rats // Arq. Bras. Cardiol. -2008. - Vol. 90(4). - P. 232-238.
6. GaikwadA.B., ViswanadB., RamaraoP. PPAR gamma agonists partially restores hyperglycemia induced aggravation of vascular dysfunction to angiotensin II in thoracic aorta isolated from rats with insulin resistance // Pharmacol. Res. - 2007. - Vol. 55(5). - P. 400-407.
7. Larsen P.J., Jensen P., Sorensen R.V. Differential influences of peroxisome proliferators-activa-ted receptors gamma and alpha on food intake and energy homeostasis // Diabetes. - 2003. -Vol. 52(9). - P. 2249-2259.
8. Matsumoto T., Noguchi E., Ishida K., Kobayashi T., Yamada N., Kamata K. Metformin normalizes endothelial function by suppressing vasoconstrictor prostanoids in mesenteric arteries from OLETF rats, a model of Type 2 diabetes // Am. J. Physiol. Heart Circ. - 2008. - Vol. 18. - P. 112-118.
9. Matsumoto T., Noguchi E., Kobayashi T., Kamata K. Mechanism underlying the chronic pioglitazone treatment-induced improvement in the impaired endothelium-dependent relaxation seen in aortas from diabetic rats // Free Radic. Biol. Med. - 2007.
- Vol. 42(7). - P. 993-1007.
10. Matsuura K., Mori Y., Kitahara Y., Miura K., Mine T., Tajima N. Differences in insulin secretion in portal blood following acute administration of glime-piride and glibenclamide: a study in OLETF rats / / Diabetes. - 2003. - Vol. 52, Suppl. 1. - P. A126.
11. Mori Y., Ojima K., Fujimori Y., Aoyagi I., Kusama H., Yamazaki Y., Kojima S., Shibata N., Itoh Y., Taji-ma N. Effects of mitiglinide on glucose-induced insulin release into the portal vein and fat-induced triglyceride elevation in prediabetic and diabetic OLEFT rats // Endocrine. - 2006. - Vol. 29(2). - P.309-315.
Кл1ычна ендокринолопя та ендокринна xipyp™ 1(34) 2011
43
12. Okamoto T., Kanemoto N., Ohbuchi Y. Characterization of STZ-induced Type 2 Diabetes in Zucker Fatty Rats // Exp. Anim. - 2008. - Vol. 57(4). - P. 335-345.
13. Pathan A.R., Viswanad B., Sonkusare S.K., Ra-marao P. Chronic administration of pioglitazone attenuates intracerebroventricular streptozotocin induced-memory impairment in rats // Life Sci. -2006. - Vol. 79(23) - P. 2209-2216.
14. Reed M.J., Meszaros K., Entes L.J., Claypool M.D., Pinkett J.G., Gadbois T.M., Reaven G.M. A new rat model of type 2 diabetes: the fat-fed, strepto-zotocin-treated rat // Metabolism. - 2000. - Vol. 49(11). - P. 1390-1394.
15. Srinivasan K., Viswanad B., Asrat L, Kaul C.L., Ramarao P. Combination of high-fat diet-fed and low-dose streptozotocin-treated rat: a model for type 2 diabetes and pharmacological screening / / Pharmacol. Res. - 2005. - Vol. 52(4). - P. 313320.
16. Tessary P., Tiengo A. Metformin treatment of rats with diet-induced overweight and hypertriglyceri-demia decreases plasma triglyceride concentration, while decreasing triglyceride and increasing ketone body output by the isolated perfused liver // Acta Diabetol. - 2008. - Vol. 21. - P. 132-138.
17. Verma S., Yao L., Dumont A.S., McNeill J.H. Metformin treatment corrects vascular insulin resistance in hypertension // Lippincott Williams & Wilkins. - 2000. - Vol. 18(10). - P. 1445-1450.
18. Waisundara V.Y., Hsu A., Huang D., Tan B.K. Scutellaria baicalensis Enhances the Anti-Diabetic Activity of Metfomin in Streptozotocin-Induced Diabetic Wistar rats // Am. J. Clin. Med. - 2008. - Vol. 36(3). - P. 517-540.
19. Yajima K., Shimada A., Hirose H., Kasuga A., Saruta T. "Low dose" metformin improves hyper-glycemia better than acarbose in type 2 diabetics // The Review of Diabetic Studies. - 2004. - Vol. 1, №2. - P. 89-94.
Дата надходження до редакцп 20.12.2010 p.
РЕЗЮМЕ
Изменения гликемии под влиянием сахароснижающих средств у крыс со стрептозотоциновым диабетом на фоне высококалорийной диеты О.П. Кихтяк
Изучено влияние сенситайзеров (метформина, пиоглитазона) и стимулятора выделения инсулина (глимепирида) у крыс со стрептозотоциновым диабетом на фоне высококалорийной диеты. Показано, что метформин в дозе 500 мг/кг массы и пиоглита-зон в дозе 30 мг/кг массы по сравнению с глимепи-ридом в дозе 1 мг/кг массы в сутки значительнее влияют на показатели углеводного обмена крыс-самцов линии Wistar. Метформин снижает уровень глюкозы натощак, а пиоглитазон имеет небольшое преимущество перед метформином в плане уменьшения уровня гликированного гемоглобина по сравнению с группой контроля. Модель стрептозо-тоцинового диабета с высококалорийной диетой, которая подразумевает наличие инсулинорезистен-тности, доказывает эффективность назначения сен-ситайзеров.
Ключевые слова: стрептозотоцин, высококалорийная диета, инсулинорезистентность, метформин, пиоглитазон, глимепирид.
SUMMARY
Changes in glicemia following treatment with sugar-reducing preparations in Streptozotocin rats with high-calorie diet О. Kikhtyak
Effects of sensitizers (Metformin, Pioglitazone) and stimulator of insulin secretion (Glimepiride) in Fat-Fed Streptozotocin rats were studied. It was discovered that Metformin in dose of 500 mg/kg and Pioglitazone in dose of 30 mg/kg in comparison with Glimepiride in dose of 1 mg/kg per day affect carbohydrate metabolism in Fat-Fed Streptozotocin male Wistar rats. Metformin decreases fasting glucose level, and Pioglitazone more than Metformin is able to descent HbAlc in compare with the control group. Fat-Fed Streptozoto-cin model which supposes insulin resistance proves high affectivity of sensitizers.
Key words: Streptozotocin, Fat-Fed diet, insulin resistance, Metformin, Pioglitazone, Glimepiride.
44
Кл^чна ендофинолопя та ендофинна хipуpгiя 1(34) 2011
