6Tashkent Medical Academy Integration of Science, Education and Practice in Modern Psychology and Pedagogy: Problems and Solutions
Volume 4 | TMA Conference | 2023 Zamonaviy psixologiya, pedagogikada fan, ta'lim va amaliyot integratsiyasi: muammo va yechimlar
ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ДИКЛОФЕНАКА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ С НАРУШЕНИЕМ МИКРОБИОЦЕНОЗА ЖЕЛУДКА
Нигора Хасановна Тухтаева, Дилором Абдухалиловна Абзалова
Ташкентская медицинская академия, Узбекистан
АНОТАЦИЯ
В настоящее время большое внимание уделяется проведению фармакокинетических (ФК) исследований для изучения процессов поступления, распределения, биотрансформации и экскреции лекарственных веществ, а также выявление связей между концентрацией лекарственного вещества и (или) ее метаболитов в биологических жидкостях и тканях и фармакологическим эффектом.
Ключевые слова: Ревматоидный артрит, диклофенак, высокоэффективная жидкостная хроматография, фармакокинетика.
ABSTRACT
At present, much attention is paid to pharmacokinetic (PK) studies to study the processes of intake, distribution, biotransformation and excretion of drugs, as well as to identify relationships between the concentration of a drug and (or) its metabolites in biological fluids and tissues and the pharmacological effect.
Keywords: Rheumatoid arthritis, diclofenac, high performance liquid chromatography, pharmacokinetics.
ANNOTATSIYA
Hozirgi vaqtda biologiyada dori vositalarining qabul qilinishi, tarqalishi, biotransformatsiyasi va ajralib chiqish jarayonlarini o'rganish, shuningdek, dori va (yoki) uning metabolitlari kontsentratsiyasi o'rtasidagi bog'liqlikni aniqlash uchun farmakokinetik (FK) tadqiqotlariga katta e'tibor berilmoqda. . suyuqliklar va to'qimalar va farmakologik ta'sir.
Kalit so'zlar: revmatoid artrit, diklofenak, yuqori samarali suyuqlik xromatografiyasi, farmakokinetika.
Общеизвестно, что в лечении ревматоидного артрита (РА) в качестве симптоматической терапии широко
May 6
1173
Tashkent Medical Academy Integration of Science, Education and Practice in Modern Psychology and Pedagogy: Problems and Solutions
Volume 4 | TMA Conference | 2023 Zamonaviy psixologiya, pedagogikada fan, ta'lim va amaliyot integratsiyasi: muammo va yechimlar
используются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), из которых наиболее часто используют диклофенак натрия (ДН). Длительность противовоспалительного эффекта, эффективность НПВС в целом находятся в прямой зависимости от уровня эффективной концентрации препаратов и длительности циркуляции их в крови в свободной форме. Эти параметры в клинической практике определяют ряд показателями фармакокинетики, в частности Кэл (константа элиминации), С1 (клиренс препарата), Тш (период полувыведения препарата) и др. В организме человека диклофенак подвергается биотрансформации под влиянием ферментной системы цитохрома Р450 с образованием трех первичных метаболитов: 3-гидроксидиклофенака, 4-гидроксидиклофенака и 5-гидроксидиклофенака. Первичные метаболиты конъюгируются с образованием двух вторичных - 4,5-дигидрокси-диклофенака и З-гидрокси-4-метоксидиклофенака (3,4-ГМД). Все метаболиты значительно уступают исходному препарату по терапевтической активности. Период полувыведения диклофенака натрия и четырех из пяти его основных метаболитов колеблется в среднем от 1 до 3 часов, но для 3,4-ГМД достигает 80 часов. ДН не кумулирует при длительном применении, все его метаболиты экскретируются с мочой и желчью. 95,7% препарата связывается с сывороточными белками [1, 6, 7]. Согласно, результатам предыдущих исследований концентрация диклофенака натрия достигала максимума после внутримышечного введения через 15 и 25 мин [2, 3, 4, 9]. Кроме, того необходимо отметить, что большинство НПВС относятся к категории лекарств, метаболизирующихся в печени, что делает проблему изучения их метаболизма в организме особо актуальной в практическом отношении.
Ревматоидный артрит часто сопровождается висцеральными проявлениями со стороны других органов и систем, а также сопутствующими заболеваниями (коморбидные состояние) [5, 8, 10], которые могут влиять на фармакокинетические параметры применяемых НПВС.
Цель исследования изучение в сравнительном аспекте некоторых показателей фармакокинетики Диклофенака натрия у больных ревматоидным артритом с нарушением микробиоценоза желудка (дисбиоз желудка) и без нарушения микробиоценоза желудка (без дисбиоза).
Материалы и методы. 38 больных с достоверно установленным РА в возрасте 18-60 лет, с длительшстью зaбoлевaния бoлее 5 л Больные РА были разделены на 3 группы :больные РА
Tashkent Medical Academy Integration of Science, Education and Practice in Modern Psychology and Pedagogy: Problems and Solutions
Volume 4 | TMA Conference | 2023
Zamonaviy psixologiya, pedagogikada fan, ta'lim va amaliyot integratsiyasi: muammo va yechimlar
y
дисбиоза- 28,6%, больные РА с дисбиозом -42,8%, больные РА с дисбиозом и H.pylori- 28,6%.
Для определения диклофенака в плазме крови применялся метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с масс-спектрометрической (МС) детекцией. В работе были использованы ультра высокоэффективный жидкостной хроматограф (ВЭЖХ) Agilent 6420 с тройным квадрупольным масс-спектрометром фирмы agilenttechnologies (США). ВЭЖХ чистый ацетонитрил был приобретен из Sigma-AldrichTradingCo (Schnelldorf, Германия). Сверхчистую воду получали с помощью системы очистки воды от SartoriusLablnstrumentsGmbHEtCo. KG (Гёттинген, Германия). Все остальные химические вещества были аналитической степени чистоты и использовали без дополнительной очистки.
Приготовление образцов. Контрольные образцы крови были взяты у пациентов после принятия таблетки диклофенак (50 мг) (положительный контроль) через 0,5, 6 и 12 часов. Образцы крови были центрифугированы при 2000 оборотов в минуту в течение 6 мин. После этого плазма крови вводили в ВЭЖХ колонку для анализа.
Для приготовления стандартных образцов диклофенака, субстрат высушивали, взвесили точное количество и приготовили основной водный раствор в концентрации 1 мг/мл. Из этого раствора приготовили образцы с различными концентрациями диклофенака как для качественного, так и для количественного анализа.
ВЭЖХ-МС/МС скрининг. ВЭЖХ анализы проводились с образцами объемом 1 мкл, которые вводили с помощью автоматического пробоотборника. В качестве подвижной фазы либо использовали только воду, подкисленный с 0,01% муравьиной кислотой, или ацетонитрил - вода, добавленный 0,01% муравьиной кислоты для положительного ионного контроля при скорости потока 0,2 мл/мин.
Анализы были проведены в режиме полного сканирования (РПС) (Fullscanmode) для определения химического состава растения.
Качественный и количественный анализ диклофенака. Стандартные растворы диклофенака свеже приготовили путем разбавления основного раствора (1 мг/мл) в ультрачистой воде. Для количественного анализа приготовили образцы в пределах от 0,01 до 1000 нг/мкл калибровки, предела обнаружения (ПО) и пред
Tashkent Medical Academy Integration of Science, Education and Practice in Modern Psychology and Pedagogy: Problems and Solutions
Volume 4 | TMA Conference | 2023
Zamonaviy psixologiya, pedagogikada fan, ta'lim va amaliyot integratsiyasi: muammo va yechimlar
y
количественного определения (ПКО). Эти растворы хранили при +4°С прежде чем анализировать. ПО и ПКО определили экспериментально из соотношения сигнал-шум путем разбавления основной концентрации (1 мг/мл)
Результаты и их обсуждение: У больных ревматоидным артритом без дисбиоза в желудке Кэл снижен по сравнению с показателем контроля на 34,4%. В то же время у больных ревматоидным артритом с дисбиозом желудка данный показатель снижен в большей степени (почти в 1,5 раза по сравнению с контролем). Если учесть, что этот показатель фармакокинетики отражает скорость выведения препарата из организма, становится очевидным, что в условиях ревматоидного артрита скорость выведения из организма больного изучаемого препарата замедляется. А в условиях присоединения дисбиоза в желудке этот процесс еще в большей степени усугубляется.
Подавление метаболизма лекарств в организме и снижение скорости их выведения из организма сопровождается накоплением в крови примененного лекарства. Действительно, как видно из представленных на рисунке данных у больных ревматоидным артритом значение Т1/2 удлиняется по сравнению с контролем в 1,5 раза. А в условиях появления дисбиоза желудка почти в 2 раза, соответственно.
Учитывая полученные результаты фармакокинетики для снижения побочных эффектов НПВС возможны два варианта:
1) Необходимо снизить дозу НПВС не изменяя интервалы назначения;
или
2) Не изменяя дозу препарата удлинить интервалы, т.е. сократить кратность приема препаратов.
Кроме, того для защиты слизистой желудка добавить к лечению антациды, ингибиторы протонной помпы, М- холиноблокаторы и блокаторы Н2 -гистаминовых рецепторов.
REFERENCES
1. Бадягин Е. А. и др. Химико-токсикологическое исследование диклофенака натрия / Е. А. Бадягин, A.B. Киреева, А.Б. Зеленцова, В.Н.147
2. Riess W., Stierlin H., Degen P. et al. Pharmacokinetics and metabolism of the anliinflammatory agent voltaren. Scand J Rheumatol 2018; (suppl. 22): 17
Tashkent Medical Academy Integration of Science, Education and Practice in Modern Psychology and Pedagogy: Problems and Solutions
Volume 4 | TMA Conference | 2023
Zamonaviy psixologiya, pedagogikada fan, ta'lim va amaliyot integratsiyasi: muammo va yechimlar
y
3. Pharmacokinetics diclofenac sodium after intramuscular administration in combination with triamcinolone acetate. Eur J Clin Pharmacol 2020; 31: 263.
4. Марцо А. Бо Л.Д, Верга Ф, Монти Н.Ц., Аббондати Г, Теттаманти Р.А. Кривелли Ф,. Ур М.Р, Исмаили Ш. Фармакокинетика калиевой соли диклофенака после перорального приема саше и таблеток. Современная ревматология №3, 2021, 59-63
5. Symmons D., Watson K., Silman A., Hyrich K.; BSRBR Control Centre Consortium (2006) Baseline comorbidity levels in biologic and standard DMARD treated patients with rheumatoid arthritis: results from a national patient register. Ann. Rheum. Dis., 65: 895-898.
6. N.Kh.Tukhtayeva, M.Sh.Karimov, G.Kh.Khasanova. The degree of damage to the gastroduodenal zone in patients with rheumatoid arthritis on the background of basic and anti-inflammatory therapy. ScienceAsia 49 (2023). 2 Feb 2023 / doi: 10.2307/scienceasia155-158.2023 .SA156 / https://www.scopus.com/sourceid/4000151817.
7. И.Р Мавлянов, Р.И. Мустафин, Н.Х. Тухтаева/ Характеристика просветной и пристеночной микрофлоры желудка больных с ревматоидными и реактивными артритами -Вестник новых медицинских технологий// том 19, номер 2, стр 319-
https://scholar.google.com/scholar?oi=bibs&cluster=16572586286806347167&btnI= 1&hl=ru
8. Tukhtaeva N. Kh., Karimov M. Sh., Khasanova G.Kh. Some Indicators of Pharmacokinetics of Sodium Diclofenac in Patients with Rheumatoid Arthritis Taking into Account Comorbide Conditions. World Journal of Pharmaceutical and Medical Research. 2020, 6(7), 01-05.
9. Tukhtaeva N. Kh., Karimov M. Sh. Assessment of the gastrointestinal tract in Patients with rheumatoid arthritis. World journal of pharmaceutical and medical research, -ejpmr 8 (3), 34-37, 2021.
10. Tukhtaeva N. Kh., Karimov M. Sh., Sibirkina M. V., Khabibullo T. Features of Helicobacter Pylori Genes in Nsaid Gastropathy in Patients with Rheumatoid
Arthritis. (i&ft^ffi) 48 (10). 2021.
322
/
