CC BY
17
УДК 615.5:612.017.1
Исследование иммунологических особенностей противовоспалительного действия антигистаминных препаратов у больных Е-зависимой формой атопического дерматита
Курченко А.И., Глухенький Б.Т.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киевский институт медицины труда АМН Украины
1МУНОЛОГ1ЧН1 ОСОБЛИВОСТ1 ПРОТИ-ЗАПАЛЬНОТ ДМ АНТИГ1СТАМ1ННИХ ПРЕПАРАТА У ХВОРИХ НА /дЕ-ЗАЛЕЖНУ ФОРМУ АТОП1ЧНОГО ДЕРМАТИТУ Курченко А.1., Глухенький Б.Т.
Цетиризин - один i3 сучасних антипстамЫних препа-paTiB, який використовуеться для лiкування алерпч-них хвороб та мае деяк пpотизaпaльнi влaстивостi. Незважаючи на його загальне використовування, ефект цетиризину на продукцю цитокiнiв мононукле-арами перифермно'Т кpовi потребуе подальшого до-слщження. Мета цього дослiдження - довести, чи змшюе цетиризин пpодукцiю мононуклеарами IL-4, IL-10, IFN-j та TGF-p у хворих на IgE-залежну форму атотчного дерматиту. Цетиризин iндукувaв пере-мiщення в бaлaнсi Th1 / Th2 цитокiнiв у нaпpямi вщпов^ по типу Th1, збiльшуючи синтез IFN-y та пiдвищуе пpодукцiю Th3 / Tregl лiмфоцитaми IL-10 та TGF-p.
IMMUNOLOGICAL FEATURES OF ANTIINFLAMMATORY PROPERTIES OF ANTIHISTAMINES IN PATIENTS WITH THE IgE-DEPENDENT FORM OF ATOPIC DERMATITIS
Kurchenko A.I., Gluchenky B.T.
Cetirizine is one of the most commonly used antihistamines for the treatment of allergic diseases; it possesses some anti-inflammatory properties. Despite its common use, the cetirizine's effect on the production of cytokines from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) needs further clarification. The aim of this study is to investigate whether cetirizine changes IL-4, IL-10, IFN-y and TGF-p production in patients with IgE-dependent form of atopic dermatitis. Cetirizine induces a shift in the human Th1 / Th2 cytokine balance toward a Th1-type response by increasing IFN-y production and augmenting suppressor cytokine release by IL-10 and TGF-p. We concluded that apart from its known antihistaminic properties, cetirizine might modulate allergic inflammation while the AD patients are under regular treatment schedules.
Как известно, противовоспалительное дей ствие некоторых антигистаминных препаратов было описано ранее. Чаще всего это действие объяснялось воздействием на эозинофи-лы, активно участвующие в аллергических реакциях [1]. В других исследованиях было показано противовоспалительное действие антигис-таминных препаратов, направленных на функцию нейтрофилов [2]. Однако особый интерес, на наш взгляд, заслуживают появившиеся недавно пер-
1-2 (9)' 2006
вые работы, посвященные изучению действия новой генерации антигистаминных препаратов, направленного на продукцию лимфоцитами ци-токинов в условиях аллергического воспаления
[3].
Как известно, Т-лимфоциты играют главную роль в модуляции кожной иммунной реакции при атопическом дерматите (АД). Особое внимание уделяется механизмам участия ТН1 и ТН2 - типов хелперных лимфоцитов в патогенезе ^Е-за-
висимого варианта заболевания [4]. В последние годы появились данные, что в условиях острой воспалительной аллергической реакции Th2 клетки способны выделять различные цитокины, включая IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13; при этом синтез IL-4 и IL-5 имеет особое значение, т.к. содействует активизации базофилов и эозинофи-лов [5]. Цитокины IL-4 и IL-13 также играют важную роль в воспалительном ответе при IgE-за-висимой форме АД, содействуя пролиферации и дифференцировке 5-лимфоцитов в плазматические клетки, способных продуцировать специфический IgE [6].
Как стало недавно известно, IL-10 является основным иммуносупрессорным цитокином и вместе с TGF-ß характеризует функцию T-регу-ляторных клеток (Th3/Treg 1). В условии аллергического воспаления, IL-10 и TGF-ß оказались способными ингибировать Т-клеточную пролиферацию которая возникает в ответ на действие провоспалительных цитокинов [7].
В связи с тем, что секреция цитокинов Th2 лимфоцитами играет ключевую роль в становлении и развитии аллергического воспаления у больных IgE-зависимой формой АД, кажется вполне логичным проведение исследований механизмов действия современных антигистамин-ных препаратов второго поколения, направленных на продукцию цитокинов Т-клетками.
Цель исследования - изучение продукции цитокинов (IL-4, IL-10, IFN-y и TGF-ß) клетками периферической крови больных IgE-зависимой формой АД до и после терапии антигистамин-ными препаратами второго поколения.
Нами исследовалась периферическая кровь,
полученная от 95 больных IgE-зависимой формой АД (в возрасте от 18 до 55 лет), которые находились в хроническом периоде заболевания. Выставленный диагноз IgE-зависимой формы АД у больных, имеющих атопический анамнез и высокие уровни концентрации общего IgE в сыворотке крови, отвечал критериям, предложенным Hanifin & Rajka [8]. Обследованные больные были разделены на 3 группы в зависимости от применяемого препарата:
- лоратадин получали 38 больных IgE-зави-симой формой АД;
- фексофенадин - 35;
- цетиризин - 32 больных, -
в обычных терапевтических дозах на протяжении трёх недель. Кровь больных для исследования была взята до и после проведенной терапии.
Контрольную группу составили больные IgE-зависимой формой АД, получающие индифферентную терапию (не принимающие антигиста-минных препаратов и не использующие гормональные мази).
Спонтанную и индуцированную продукцию IL--4, IL-10, IFN-y и TGF-ß в супернатантах мо-нонуклеаров периферической крови определяли при помощи иммуноферментного метода ELISA с использованием тест-системы фирмы «DIACLONE» (Франция).
Сравнительные величины полученных показателей спонтанной и индуцированной продукции IL-4, IL-10, IFN-y и TGF-ß у больных IgE-зави-симой формой АД до и после проведенной терапии представлены в Табл. 1. Как видно из таблицы, уровень спонтанной и индуцированной продукции цитокинов клетками периферической кро-
Таблица 1 - Сравнительные показатели функциональной активности клеток по продукции цитокинов у больных хронической стадией ^¿-зависимой формой АД до и после терапии антигистаминными препаратами (пкг/мл)
Цитокины Контрольная группа до лечения (n = 30) Контрольная группа (индифферентная терапия) (n = 30) Группа больных АД, получавших лоратадин (n = 38) Группа больных, получавших фексо-фенадин (n = 35) Группа больных, получавших цетиризин (n = 32)
спонт. индуц. спонт. индуц. спонт. индуц. спонт. индуц. спонт. индуц.
IL-4 IL-10 IFN-y TGF-ß 54,6±6,1 165,3±5,5 33,4±5,2 153,8±6,6 176,5±6,4 848,6±7,2 78,9±5,1 177,5±2,6 62,5±6,7 164,5±3,2 28,5±1,2 62,1±8,9 178,3±3,1 845,6±8,8 78,3±5,1 182,3±4,5 53,6±6,3 155,3±1,8 27,1±5,5 155,2±7,7 162,5±2,5 855,7±3,8 82,3±4,4 198,7±6,5 48,2±1,8 149,1±2,4 25,9±3,2 151±3,3 157±5,9 838±9,8 86,6±7,6 189,3±6,5 38,2±6,1 97,7±5,2 38,5±2,3 192,1±2,3 125,4±1,5 925,4±5,3 158,7±2,1 282,3±3,5
Примечание. Показатели достоверны:
Р < 0,05 при сравнении показателей в контрольной группе и в группе больных, принимающих лоратадин;
1
Р < 0,05 при сравнении показателей в контрольной группе и в группе больных, принимающих
2
фексофенадин;
Р < 0,05 при сравнении показателей в контрольной группе и в группе больных, принимающих цетиризин.
3
ви больных Т^Е-зависимой формой АД до проведенной терапии составлял для:
- /¿-4 - 54,6 ± 6,1 и 176,5 ± 6,4 пг/мл;
- /¿-10 - 165,3 ± 5,5 и 848,6 ± 7,2 пг/мл;
- /¿Ж-у - 33,4 ± 5,2 и 78,9 ± 5,1 пг/мл;
- ТОЕ-р - 153,8 ± 6,6 и 177,5 ± 2,6 пг/мл, -
соответственно. После проведения индифферентной терапии, у больных контрольной группы уровень спонтанной и индуцированной продукции составлял для:
- /¿-4 - 62,5 ± 6,7 и 178,3 ± 3,1 пг/мл;
- /¿-10 - 164,5 ± 3,2 и 845,6 ± 8,8 пг/мл;
- /ЕЖ-у - 28,5 ± 1,2 и 78,3 ± 5,1 пг/мл;
- ТОЕ-р - 162,1 ± 8,9 и 182,3 ± 4,5 пг/мл), -
соответственно.
Собственные исследования по изучению эффективности и переносимости препаратов лора-тадин, фексофенадин и цитиризин показали высокую эффективность этих препаратов в монотерапии у больных с /^Е-зависимой формой АД. Через 3 недели терапии антигистаминными препаратами у всех больных было отмечено исчезновение основных симптомов заболевания (зуда, гиперемии кожи, инфильтрации и экскориаций). Препараты переносились хорошо. На всем протяжении курса проводимой терапии ни у одного из пациентов не наблюдалось каких-либо выраженных побочных явлений.
Однако было обнаружено, что уменьшение основных кожных симптомов аллергического воспаления сопровождалось достоверным изменением показателей спонтанной и индуцированной продукции цитокинов, особенно проявившим себя в группе больных с 7§£-зависимой формой АД получавших цитиризин. Особо обращает на себя внимание увеличение показателей спонтанной и индуцированной продукции:
- /¿-10 - 197,7 ± 5,2 и 925,4 ± 5,3 пг/мл;
- /ЕЖ-у - 38,5 ± 2,3 и 158,7 ± 2,1 пг/мл;
- ТОЕ-р - 192,1 ± 2,3 и 282,3 ± 3,5 пг/мл), -
(р < 0,05). Как видно из Табл. 1, показатели
3
спонтанной и индуцированной продукции исследуемых цитокинов клетками у больных, получавших лоратадин и Фексофенадин, в наших исследованиях достоверно не отличались от показателей в контрольной группе.
Как стало известно из нашего предыдущего исследования [9], кожное аллергическое воспаление при /^Е-зависимом варианте АД проходит две фазы развития:
- острый период характеризуется выбросом большого количества воспалительных медиаторов, центральное место среди которых отведено гистамину; аллергическое воспаление в этот период заболевания связано с продукцией цитоки-нов ТН2 профиля, основными из которых являются /¿-4 и /¿-5 [10];
- следующий период аллергического воспаления в коже характеризуется усиленной экспрессией /САМ-1 молекул адгезии на эндотелии сосудов пораженной кожи и освобождением цито-кинов и медиаторов воспаления с хемоаттрак-тической активностью [11]; аллергическое воспаление постепенно приобретает хронический характер с доминированием хелперов ТН1 типа и продукцией [12]; однако существует предположение, что особая роль в этот период отводится ТОЕ-Р и /¿-10 - маркерным цитокинам ТН3 / Treg1 лимфоцитов, играющих особую роль при аллергическом иммунном ответе, способствуя формированию Т-клеточной толерантности и предотвращению воспаления в коже [13].
Известно, что антигистаминные препараты в аллергологии чаще всего используют, в основном, для симптоматического лечения. Однако проведенные исследования подводят нас к мысли о возможности использования некоторых ан-тигистаминных препаратов, как препаратов длительного противовоспалительного действия в условиях хронического аллергического воспаления у больных с 7§£-зависимым вариантом АД. Нами был изучен противоаллергический эффект антигистаминных препаратов, связанный со способностью уменьшать экспрессию /САМ-1 молекул клетками пораженной кожи, и возможный иммуномодулирующий эффект препаратов, связанный с продукцией цитокинов. Было показано, что из всех исследуемых препаратов цетиризин обладал наиболее выраженным иммуномодули-рующим эффектом.
Было показано, что применение цетиризина вызывает увеличение уровня спонтанной и индуцированной продукции !ЕЖ-у клетками периферической крови больных с /gE-зависимым вариантом АД и тем самым способствует перемещению баланса ТИ1 / ТИ2 в сторону преобладания ТН1 ответа. Было также отмечено, что в результате трехнедельной терапии препаратом наблюдается значительное увеличение у больных продукции лимфоцитами ТОЕ-Р и /¿-10.
1-2 (9)' 2006
Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология
Выводы
1. Обнаруженный стимулирующий эффект цетиризина на продукцию IFN-y может быть связан с ранним увеличением синтеза этого цито-кина лимфоцитами у больных с IgE-зависимой формой АД.
2. Благодаря действию цетиризина у больных
с IgE-зависимой формой АД происходит сдвиг в сторону Th 1 типа клеточного ответа и предшествующее этому увеличение продукции IL-10 и TGF-ß, что при длительном использовании препарата может способствовать индукции толерантности в пораженной коже.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sidbury R., Hanifin J.M. Systemic therapy of atopic dermatitis // Clin. Exp. Dermatol. - 2000. - Vol. 25. - P. 559-566.
2. Klein P.A., Clark R.A.F. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis // Arch. Dermatol. - 1999. - Vol. 135. - P. 1522-1525.
3. Marshall G.D. Therapeutic options in allergic disease: Antihistamines as systemic antiallergic agents // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. -Vol. 106, No 5. - P. 303-309.
4. Leung D.Y. Pathogenesis of atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 104. -P. 99-108.
5. Rothe M.J., Grant-Kels J.M. Atopic dermatitis: An update // J. Am. Acad. Dermatol. - 1996. -Vol. 35, No 1. - P. 1-13.
6. Hanifin J., Saurat J. Understanding atopic dermatitis: Pathophysiology and etiology -Introduction // J. Am. Acad. Dermatol. - 2001. -Vol. 45, No 1. - S1.
7. Correale C.E., Walker C., Murphy L. et al. Atopic dermatitis: A review of diagnosis and treatment // Am. Fam. Physician. - 1999. -Vol. 60, No 4. - P. 1191-1210.
8. Hanifin J., Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis // Acta Derm. Venerol. - 1980. - Vol. 92. - P. 44-47.
9. Novak N., Bieber T. The skin as a target for allergic diseases // Allergy. - 2000. - Vol. 55. -P. 103-107.
10.Barata L.T., Ying S., Meng Q. et al. IL-4 and IL-5-positive T lymphocytes, eosinophils, and mast cells in allergeninduced late-phase cutaneous reactions in atopic subjects // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - Vol. 101. - P. 222-230.
11. WollenbergA., Bieber T. Atopic dermatitis: from the genes to skin lesions // Allergy. - 2000. -Vol. 55. - P. 205-213.
12.Kimura M., Tsuruta S., Yoshida T. Unique profile of IL-4 and IFN-gamma production by peripheral blood mononuclear cells in infants with atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. -1998. - Vol. 102. - P. 238-244.
13.Shevach E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: many questions than answers // Annu. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 2. - P. 389-400.
