CC BY
13
Сведения об авторах статьи: Мавраева Мадина Абдуловна - к.м.н., доцент кафедры анатомии человека ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России. Адрес: 367000, г. Махачкала, пл. Ленина, 1. E-mail:[email protected].
Гусейнов Тагир Саидуллахович - д.м.н., профессор, зав. кафедрой анатомии человека ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России. Адрес: 367000, г. Махачкала, пл. Ленина, 1. E-mail: [email protected].
Таймазова Шахризат Курбановна - старший преподаватель кафедры анатомии человека ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России. Адрес: 367000 г. Махачкала, пл. Ленина, 1. E-mail: [email protected].
ЛИТЕРАТУРА
1. Антонова К.В. Гипотиреоз / К.В. Антонова, М.И. Балаболкин, М.Э. Тельнова // Русский медицинский журнал. 2008. - № 15. -С.122-125.
2. Хирамагомедов М.Д. Курорт «Талги» и его целебные свойства. - Махачкала: «Дагпресс», 1997. - 52 с.
3. Алиметова К.А. Проблема йододефицита у детей на территории г. Махачкалы /К.А. Алиметова, С.А. Абусуев, З.М. Асельдеро-ва // Scienceprospect. Биотехнологии и медицина. - 2016, N° 64 (1). - С. 7-12.
4. Бутаев А.М. Эндемический зоб и дефицит йода в Дагестане /А.М. Бутаев// Вестник Дагестанского научного центра РАН. -2008. - № 30. - С. 39-47.
5. Chiovato L. Thyroid dysfunction and HLA status / L.Chiovato, A. Pichere// Thyroid int. - 2015. - 2. - P. 1-24.
6. Cooper D., Subclinical thyroid diseast / D.Cooper, B. Biondi //Lancet -2012. 379:1142-54.
REFERENCES
1. Antonova K.V. Hypothyroidism/K.V. Antonova, M.I. Balabolkin, M.E. Telnova//Russian Medical Journal. 2008. - No. 15. - Page 122125. (In Russ.).
2. Hiramagomedov, M.D. Resort "Talgi" and its healing properties. - Mahachkala: Izd-v "Dagpress," 1997. - 52 p. (In Russ.).
3. Alimetova K.A. The problem of iodine deficiency in children in the territory of Makhachkala / K.A. Alimetova, S.A. Abysyev, Z.M. Aselderova//Science perspective. Biotechnology and Medicine. - 2016; 64 (1): - C. 7-12. (In Russ.).
4. Butayev A.M. Endemic itch and iodine deficiency in Dagestan/A.M. Butayev//Journal of the Dagestan Scientific Center of the Russian Academy of Sciences. - 2008. - № 30. - S. 39-47. (In Russ.).
5. Chiovato L. Thyroid dysfunction and HLA status / L. Chiovato, A. Pichere// Thyroid int. - 2015. - 2 - P. 1-24
6. Cooper D., Subclinical thyroid diseast / D.Cooper, B. Biondi //Lancet -2012. 379:1142-54
УДК 615.224.615.216.001.891.53 © Коллектив авторов, 2020
И.П. Рудакова1, Ю.Н. Карпенко1, О.В. Гашкова1, С.В. Чащина1, Н.Д. Саидов2 ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ СОЕДИНЕНИЯ ГП-15
1 ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Пермь 2ГОУ «Таджикский национальный университет», Республика Таджикистан, г. Душанбе
Одними из наиболее частых проявлений заболеваний сердечно-сосудистой системы являются нарушения сердечного ритма. Для экстренного купирования пароксизмов желудочковых аритмий, особенно развивающихся на фоне ишемии, наиболее часто применяются антиаритмические препараты класса IB. Сотрудниками кафедры общей и органической химии Пермской государственной фармацевтической академии было синтезировано новое биологически активное соединение, производное ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты (получившее название мономекаин - ГП-15), обладающее антиаритмической активностью. В настоящее время данное соединение проходит стадию доклинических исследований.
Целью настоящего исследования явилось изучение фармакокинетики биологически активного соединения ГП-15 после однократного внутривенного введения субстанции лабораторным животным. В результате исследований получены данные о количественном содержании ГП-15 в плазме крови животных после однократного внутривенного введения, проведены расчет и анализ параметров фармакокинетики соединения. По полученным данным были рассчитаны продолжительность периода полувыведения (Т1/2), константа элиминации (Kel), общий клиренс (ClT), общая площадь под фармакокинетической кривой (AUC), объем распределения (DV).
Ключевые слова: аритмия, антиаритмические препараты, ГП-15, высокоэффективная жидкостная хроматография, фармакокинетика.
I.P. Rudakova, Yu.N. Karpenko, O.V. Gashkova, S.V. Chashchina, N.D. Saidov STUDY OF GP-15 PHARMACOKINETICS
One of the most frequent manifestations of diseases of the cardiovascular system are cardiac arrhythmias. For emergency relief of paroxysmal ventricular arrhythmias, especially those developing against the background of ischemia, class I ant arrhythmic drugs are most often used. Employees of the Department of General and Organic Chemistry of the Perm State Pharmaceutical Academy synthesized a new biologically active compound, a derivative of aryl amides of diethylaminoacetic acid (called monomecaine) -GP-15, which has anti arrhythmic activity. Currently, the compound is undergoing preclinical studies.
The purpose of this study was to study the pharmacokinetics of the biologically active compound GP-15 after a single intravenous administration of the substance to laboratory animals. As a result of the research, data were obtained on the quantitative content of GP-15 in the blood plasma of animals after a single intravenous administration, the calculation and analysis of the pharmacokinetics parameters of the compound were carried out. According to the data obtained, the duration of the half-life (T1/2), elimination constant (Kel), total clearance (ClT), total area under the pharmacokinetic curve (AUC), and distribution volume (DV) were calculated.
Key words: arrhythmia, ant arrhythmic drugs, GP-15, high performance liquid chromatography, pharmacokinetics.
Течение заболеваний сердечно-сосудистой системы часто осложняется нарушениями сердечного ритма, которые могут быть обусловлены органическими поражениями миокарда, а также его функциональными расстройствами. Причинами аритмии являются ишеми-ческая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь, миокардиты, электролитные нарушения, лекарственные и токсические воздействия. Расстройства ритма сердца нередко могут заканчиваться тяжелой желудочковой тахикардией или фибрилляцией желудочков, приводящих к полной дезорганизации работы сердца и практически немедленному прекращению кровообращения. В таких случаях чрезвычайно возрастает риск внезапной смерти больных вне стационара, где эффективность реанимационных мероприятий значительно ниже, чем в условиях клиники [1]. Для экстренного купирования пароксизмов желудочковых аритмий, особенно развивающихся на фоне ишемии, применяются антиаритмические препараты класса Ш, в частности лидокаин. При данном виде аритмии его можно отнести к препаратам выбора, так как он не обладает гипотензивным действием, незначительно подавляет атриовентрикулярную и внутрижелудоч-ковую проводимость и сократительную способность миокарда. Целесообразно применение лидокаина при рецидивирующей фибрилляции желудочков, в частности в остром периоде инфаркта миокарда [2]. Сотрудниками кафедры общей и органической химии Пермской государственной фармацевтической академии (III ФА) было синтезировано новое биологически активное соединение, производное арила-мидовдиэтиламиноуксусной кислоты (получившее название мономекаин - ГП-15), обладающее антиаритмической активностью. В настоящее время соединение проходит стадию доклинических исследований.
Важным условием внедрения новых препаратов в клиническую практику являются оценка их специфической фармакологической активности и безопасности на стадии экспериментальных (доклинических) исследований, а также определение фармакокинетических параметров в экспериментальных системах. Доклинические фармакокинетические исследования позволяют изучить поведение потенциальных лекарств в организме лабораторных животных, а именно процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения [5]. Оценка фармакокинетических параметров новых препаратов определяет в дальнейшем особенности их практического применения у пациентов и понимание дозозависимого эффекта.
Целью нашей работы явилось изучение фармакокинетики биологически активного соединения ГП-15 после однократного внутривенного введения субстанции лабораторным животным.
Материал и методы В работе использовали субстанцию ГП-15 (рис. 1).
NHCOCH2N(C2H5)
X
Рис. 1. Структурная формула производных диэтиламиноуксусной кислоты
Данное вещество обладает максимальным антиаритмическим индексом и значительно превосходит по данному показателю лидокаин[3], позволяет уменьшить частоту возникновения фибрилляции желудочков и исключить риск внезапной гибели при окклюзии коронарной артерии в экспериментах на бодрствующих крысах [4].
Для проведения фармакокинетических исследований использовали кроликов шиншилла обоего пола массой, содержащихся в обычных условиях и на обычном рационе вивария. Оценку абсолютной биодоступности соединения ГП-15 производили при внутривенном введении в эффективной антиаритмической дозе 1,4 мг/кг в физиологическом растворе. Отбор проб крови для исследования осуществляли через 2, 5, 10, 20, 30, 60, 120 и 240 минут после введения. Из краевой вены уха кролика отбирали 2 мл крови, стабилизировали 0,2 мл 3,8% раствора ли-монно-кислого натрия. Для каждой временной точки использовались пробы, взятые у 5 животных.
Концентрацию биологически активного соединения в плазме животных определяли методом обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хромотографии (ВЭЖХ) после экстракционной пробоподготовки биологических образцов. Детекцию аналита осуществляли с помощью диодноматричного детектора при длине волны 210нм. Предел обнаружения ГП-15 в плазме при использовании метода ВЭЖХ составил 10 нг/мл [6].
Статистическая обработка результатов и расчет основных фармакокинетических параметров были проведены с использованием пакета программ «STATISTICA 8.0» и «Kinetics©». Данные представлены в виде выборочного среднего М и ошибки среднего m.
Результаты и обсуждение. Усредненный фармакокинетический профиль, полученный по данным количественного определения ГП-5 в плазме крови (табл. 1), представлен на рис. 2. Максимальная концентрация соединения (1,17±0,29 мкг) наблюдается на второй минуте после введения, далее происходит ее быстрое снижение. Через 60 минут содержание ГП-15 определяется на уровне предела обнаружения.
Препарат быстро связывается с белками крови и без предварительного гидролиза последних уже через 10 минут эксперимента в крови не обнаруживается. После гидролиза белков (в результате подготовки проб к хро-матографированию) можно пронаблюдать, как снижается концентрация вещества в крови. Через 60 минут после введения эта величина снижалась в 15 раз (0,08±0,03 мкг/мл) и приближалась к нулевому уровню (рис. 2).
Таблица 1
Концентрация соединения ГП-15 в крови кроликов _при внутривенном введении_
Время после введения, мин Концентрация в крови кроликов, мкг/мл
2 1,17±0,29
5 0,74±0,19
10 0,33±0,01
20 0,19±0,04
30 0,18±0,06
60 0,08±0,03
120 0,01±0,01
240 0,002±0,002
Характеристика полученных данных без расчета и анализа параметров фармакокине-тики лекарственного средства практически невозможна. В связи с этим проведена линеаризация экспериментальных данных фарма-кокинетики соединения в координатах «lg C -t». Она позволила формализовать кинетику препарата в виде одночастевой модели без всасывания, которая описывается уравнением: Ct = А х е- Kel х t, где Ct - концентрация препарата во времени; А - степень всасывания препарата; Kel - константа элиминации.
Параметры уравнения, представляющего основные математические выражения од-ночастевой модели без всасывания, определены методом логарифмирования с использованием программы «Kinetics©». По полученным данным были рассчитаны продолжительность периода полувыведения (Т1/2), константа элиминации (Kel), общий клиренс (ClT), общая площадь под фармакокинетической кривой (AUC), объем распределения (DV). Расчетные показатели приведены в табл. 2.
Основные фармакокинетические параметры свидетельствуют не только о большой скорости создания высокой концентрации исследуемого соединения в крови, но и о том, что
оно относительно долго определяется в крови и имеет период полувыведения 8,351±1,027 мин.
2 5 10 20 30 60 120 240 Время, мин
Рис. 2. Изменение концентрации соединения ГП-15 в крови кроликов после внутривенного введения
Таблица 2
Фармакокинетические параметры соединения ГП-15 после однократного внутривенного введения субстанции в дозе 1,4 мг/кг
Параметры фармакокинетики Величины параметров
DV, мл 1013,758±228,361
Ti/2- мин 8,351±1,027
Kel, мин-1 0,083±0,067
ClT, мл/мин 84,122±46,216
AUC, мкг/мл*ч 16,627±4,667
Высокое значение объема распределения фУ = 1013,758 мл) указывает на то, что соединение ГП-15 активно проникает в биологические жидкости и ткани, при этом доля препарата, выводимая из организма за минуту, незначительна, о чем говорит небольшая величина константы элиминации (Ке1 = 0,083±0,067 мин-1). В ходе исследования было определено и значение общего клиренса - ин-тегративного показателя фармакокинетики, характеризующего способность плазмы крови освобождаться от чужеродного соединения. Для соединения ГП-15 его величина составила 84,122±46,216 мл/мин. Относительно высокий показатель клиренса свидетельствует о том, что биотрансформация вещества происходит достаточно быстро.
При внутривенном введении препарата возможно оценить его абсолютную биологическую доступность, которая определяется значением площади под кинетической кривой. Быстрое снижение концентрации соединения ГП-15 в плазме крови обусловливает малую величину соответствующей площади (АиС = 16,627±4,667 мкг/мл*ч). Судя по этой характеристике, вещество обладает небольшой биологической доступностью.
Заключение
После однократного внутривенного введения кроликам субстанции ГП-15 максимальная концентрация в плазме крови создается практически немедленно. При этом вещество активно проникает в ткани, быстро и почти полностью подвергается метаболизму в печени и выводится из организма.
Сведения об авторах статьи: Рудакова Ирина Павловна - к.м.н., доцент, заведующий кафедрой физиологии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России. Адрес: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2. Тел.: 8(342)282-58-25. E-mail: [email protected].
Карпенко Юлия Николаевна - к.ф.н., доцент, доцент кафедры токсикологической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России. Адрес: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2. Тел.: 8(342)282-58-б5. E-mail: [email protected].
Гашкова Оксана Владиславовна - к.ф.н., доцент, доцент кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России. Адрес: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2. Тел.: 8(342)282-58-30. E-mail: [email protected]. Чащина Светлана Викторовна - к.м.н., доцент, доцент кафедры физиологии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России. Адрес: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2. Тел.: 8(342)282-58-25.
Саидов Некруз Давлатович - ассистент кафедры фармации ГОУ «Таджикский национальный университет». Адрес: 734025, Республика Таджикистан, г. Душанбе, пр. Рудаки, 17. E-mail: [email protected].
ЛИТЕРАТУРА
1. Клюжев В.М., Ардашев ВЛ., Брюховецкий А.Г. Ишемическая болезнь сердца. - М.: Медицина, 2004.
2. Патофизиология сердечно-сосудистой системы / под ред. Л.. Лили. - М.: БИHOM. Лаборатория знаний, 2010.
3. Рудакова, И.П. Исследование аритмогенного действия нового производного орто-толуидидадиэтиламиноуксусной кислоты, проявившего антиаритмическую активность /И.П. Рудакова, О.В. Гашкова, Л.А. Чекрышкина // Шучно-производственный журнал Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - №2(11). - С. 204-208.
4. Рудакова И.П., Гашкова О.В. Влияние новых производных мономекаина на течение острой коронарной окклюзии у бодрствующих крыс: сборник статей II Международной научно-практической конференции «Теоретические и практические вопросы развития научной мысли в современном мире». - Уфа, 2013. - С. 272-275.
5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 / под ред. АЛ. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.
6. Саидов, Hfl. Разработка методики количественного определения мономекаина в плазме крови методом ВЭЖХ-УФ/Hfl. Саидов, ЮЛ. Карпенко, Т.Л. Малкова // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". - 2020. - Т. 22, N° 2. - С. 5-10.
REFERENCES
1. Klyuzhev V.M., Ardashev V.N., Bryuhoveckij A.G. Ishemicheskaya bolezn' serdca. - M.: Medicina, 2004.(In Russ.).
2. Patofiziologiya serdechno-sosudistoj sistemy / pod red. Lilli L.. - M.: BINOM. Laboratoriya znanij, 2010.(In Russ.).
3. Rudakova I.P., Gashkova O.V., CHekryshkina L.A. Issledovanie aritmogennogo dejstviya novogo proizvodnogo orto-toluididadietilaminouksusnojkisloty, proyavivshego antiaritmicheskuyu aktivnost' // Nauchno-proizvodstvennyj zhurnal. Razrabotka ire-gistraciya lekarstvennyh sredstv. - 2015. - №2(11). - S. 204-208.(In Russ.).
4. Rudakova I.P., Gashkova O.V. Vliyanie novyh proizvodnyh monomekaina na techenie ostroj koronarnoj okklyuzii u bodrstvuyushchih krys / Sbornik statej II Mezhdunarodnoj nauchno-prakticheskoj konferencii «Teoreticheskie i prakticheskie voprosy razvitiya nauch-nojmysli v sovremennom mire»; Ufa, 2013 g. - S. 272-275.(In Russ.).
5. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. CH. 1 / pod red. A.N. Mironova. - M.: Grif i K, 2012. -944 s.(In Russ.).
6. Saidov N.D., Karpenko YU.N., Malkova T.L. Razrabotka metodiki kolichestvennogo opredeleniya monomekaina v plazme krovi metodom VEZHKH-UF // Mediko-farmacevticheskij zhurnal "Pul's". - 2020. - T. 22, № 2. - S. 5-10.(In Russ.).
