CC BY
85
жмшгаимй ММ1ММШ1
Фармакокинетика дипептидного миметика BDNF ГСБ-106 у крыс
Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Бочков П.О., Грибакина О.Г., Шевченко Р.В., Тарасюк А.В., Гудашева Т.А.
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Резюме. На крысах изучена фармакокинетика соединения ГСБ-106 после различных способов введения. После однократного перорального введения исследуемое вещество в организме крыс определяется на протяжении 4 ч. Период полуэлиминации составил 0,65 ч. Показано, что тканевая доступность ГСБ-106 в хорошо васкуляризированных органах (печень, почки, селезёнка) выше, чем в скелетной мускулатуре крыс. В органе-мишени — мозге данный показатель составил 0,05. После однократного перорального введения ГСБ-106 крысам в дозе 150,0 мг/кг в суточной моче исходное соединение не обнаружено, а в кале обнаружено 0,0001 % ГСБ-106 от введённой дозы. Абсолютная биодоступность соединения ГСБ-106 у крыс составила 5,6 %.
Ключевые слова: антидепрессанты; ГСБ-106; доклиническая фармакокинетика; абсолютная биодоступность; тканевая доступность
Для цитирования:
Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Бочков П.О., Грибакина О.Г., Шевченко Р.В., Тарасюк А.В., Гудашева Т.А. Фармакокинетика дипептидного миметика BDNF ГСБ-106 у крыс // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2019. - № 1. - С. 37-43. DOI: 10.24411/2587-7836-2019-10038.
Pharmacokinetics of dipeptide mimetic BDNF GSB-106 in rats
Zherdev V.P., Kolyvanov G.B., Litvin A.A., Bochkov P.O., Gribakina O.G., Shevchenko R.V., Tarasyuk A.V., Gudasheva T.A.
FSBI «Zakusov Institute of Pharmacology», Moscow
Resume. Pharmacokinetics of the GSB-106 in variety of administration ways in rats was studied. After single oral administration the test substance was determined for 4 h in the blood plasma. Half-life was 0.65 h. The GSB-106 tissue availability in high-vascularized organs (liver, kidney, spleen) was over then skeletal muscle. In brain (target-organ) that parameter was 0.05. In the 24-hour urine the parent compound was not detected and in the feces were determined of 0.0001 % GSB-106 after oral administration in dose 150 mg/kg. The absolute bioavailability of GSB-106 was 5.6 %.
Keywords: antidepressants; GSB-106; preclinical pharmacokinetics; absolute bioavailability; tissue availability
For citations:
Zherdev VP, Kolyvanov GB, Litvin AA, Bochkov PO, Gribakina OG, Shevchenko RV, Tarasyuk AV, Gudasheva TA. Pharmacokinetics of dipeptide mimetic BDNF GSB-106 in rats. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2019;1:37-43. (In Russ). DOI: 10.24411/2588-0519-2019-10038.
Введение
Депрессия и связанные с ней расстройства психики в последние годы затронули во всех странах и регионах мира порядка 350 миллионов человек [1]. Большое число клинических и экспериментальных данных свидетельствуют о вовлечении в патогенез депрессии нейротрофинов, в частности мозгового нейротро-фического фактора (brain-derived neurotrophic factor; BDNF). В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» на основе структуры четвёртой петли BDNF сконструирован и синтезирован низкомолекулярный миметик ГСБ-106, представляющий собой замещённый димерный дипептид, гексаметилендиамид бис-^-моносукцинил^-серил^-лизина) [2]. В процессе фармакологического скрининга (однократное введение в тесте вынужденного плавания по Порсолту) четырёх соединений (миметиков первой и четвёртой петель BDNF) дипептид ГСБ-106 был отобран как вещество, обладающее антидепрессивной активностью у мышей линии Balb/c [3]. Исследования ГСБ-106 in vitro на культуре иммортализованных клеток линии НТ22 гип-покампа мыши показали, что в концентрации от 10-5 до 10-8 М это соединение проявляет нейропротективную
активность на моделях окислительного стресса и глу-таматной токсичности. Нейропротективное действие ГСБ-106 выявлено также на клетках линии SH-SY5Y нейробластомы человека в условиях действия ней-ротоксина 6-оксидофамина [4]. На крысах и мышах ГСБ-106 проявлял антидепрессивную активность в дозе 0,1—10 мг/кг внутрибрюшинно и перорально в моделях неизбегаемого плавания, подвешивания за хвост и выученной беспомощности [5]. ГСБ-106 оказывал стимулирующее влияние на нейрогенез в условиях субхронического стресса у мышей, вызванного контактом с хищником [6]. Предварительные токсикологические исследования показали, что ГСБ-106 нетоксичен (LD50 для беспородных мышей-самцов >4,5 г/кг) и проникает через гематоэнцефалический барьер.
Необходимым этапом разработки оригинального лекарственного средства является доклиническое изучение его фармакокинетики (ФК). Поэтому цель настоящего исследования заключалась в изучении процессов всасывания, распределения и экскреции соединения ГСБ-106 после однократного и многократного (4-кратного) внутривенного и перорального введения крысам.
37
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФШЩИШИКА
Методы исследования
На рис. 1 представлена структурная формула изучаемого соединения.
Рис. 1. Структурная формула ГСБ-106
Фармацевтическая субстанция представляет собой гигроскопичный порошок, белого цвета, без запаха, очень легкорастворима в воде, легко в диметилсульфок-сиде и нерастворима в этиловом спирте, хлороформе. Молекулярная масса ГСБ-106 -746,85 г/моль.
Изучение фармакокинетики ГСБ-106 проводили на белых беспородных крысах-самцах (масса тела 200—300 г), полученных из питомника Филиал «Столбовая» ФГБУ науки «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» (Московская область). Фармацевтическую субстанцию вводили животным перорально и внутривенно в виде водного раствора в дозе 150 мг/кг. Содержание ГСБ-106 определяли в плазме крови, гомогенатах печени, селезёнки, скелетной мышцы, почек, мозге, через 0,0 (контроль), 5, 15 и 30 мин, 1,0; 2,0; 3,0; 4,0 и 6,0 ч после перорального введения исследуемого вещества и после внутривенного введения в плазме крови, через 0,0 (контроль), 3, 5, 15 и 30 мин, 1, 2, 3, 4 и 6 ч.
Образцы крови, тканей и органов крыс получали после декапитации животных. На каждую дискретную точку использовали по 5 животных. Для изучения экскреции ГСБ-106 с мочой и калом крыс (6 животных) собирали суточную мочу и кал, измеряли объём (массу) и закладывали для хранения в морозильную камеру.
Все манипуляции с экспериментальными животными выполнены в соответствии с нормативной документацией, касающейся гуманного обращения с животными, и стандартными операционными процедурами (СОП) лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова». Проведение экспериментов с животными одобрено Комиссией по биомедицинской этике ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».
Полученные путём декапитации животных образцы крови центрифугировали (2 500 об/мин в течение 10 мин) с целью получения плазмы.
Плазму крови крыс объёмом 100 мкл вносили в пластиковую пробирку типа Eppendorf объёмом 1,5 мл, добавляли 100 мкл водно-метанольного раствора (соотношение компонентов 1:1, об./об.), встряхивали на вортексе 30 с. К полученному раствору прибавляли 300 мкл ацетонитрила для преципитации белков плазмы крови, встряхивали на вортексе в течение 30 с. Полученные образцы центрифугировали при 12 000 об./мин в течение 15 мин, надосадочную жидкость отделяли, после чего к ней добавляли 800 мкл дихлорметана для отделения водного слоя, встряхивали на вортексе (30 с) и центрифугировали при 10 000 об./мин в течение 5 мин. Далее для анализа отбирали 50 мкл верхнего водного слоя.
В пластиковую пробирку вместимостью 12 мл вносили навески органов/тканей массой около 500 мг (1 почку целиком), добавляли 500 мкл водно-метанольного раствора (соотношение компонентов 50:50, об./об.), гомогенизировали. К гомогенату добавляли 1,5 мл ацетонитрила для преципитации белков, встряхивали на вортексе в течение 30 с. Полученные образцы центрифугировали при 12 000 об./мин в течение 15 мин, надосадочную жидкость отделяли, после чего к ней добавляли 4,0 мл дихлорметана для отделения водного слоя, встряхивали на вортексе и центрифугировали при 10 000 об./мин в течение 5 мин. Далее отбирали около 50 мкл верхнего водного слоя для анализа.
Мочу и кал крыс собирали в течение 24 ч после однократного п/о введения соединения в дозе 150 мг/кг. Образцы мочи крыс, хранящиеся при —50 °C, размораживали при комнатной температуре. Мочу объёмом 100 вносили в пластиковую пробирку типа Eppendorf объёмом 1,5 мкл мл, добавляли 100 мкл водно-метанольного раствора (соотношение компонентов 1:1, об./об.), встряхивали на вортексе 30 с. Далее поступали как описано при обработке плазмы крови.
Кал высушивали в сухожаровом шкафу при температуре 40 °С в течение 3 ч. Навеску кала (около 0,5 г) измельчали, суспендировали, добавляя 500 мкл водно-метанольного раствора (соотношение компонентов 50:50, об./об.), гомогенизировали. Далее поступали как при обработке образцов органов и тканей.
Для количественного определения ГСБ-106 в плазме крови, моче, кале и гомогенатах органов и тканей животных использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию с масс-спектрометрическим детектированием [7].
Предел детектирования ГСБ-106 составил 25 нг/мл.
Основные ФК параметры ГСБ-106 рассчитаны модельно-независимым методом [8]: AUC0-t — площадь под фармакокинетической кривой от нуля до 4 ч (площадь под кривой концентрация — время) после в/в или п/о введения; C0 — кажущаяся концентрация вещества в плазме крови после в/в введения в нулевой
38
ФАРМШИШШ И ФДРМШДШМШ
ЖЮИМОТ1ШШ «»мшшишш
момент времени; Tmax — время достижения максимальной концентрации исследуемого соединения в плазме крови после п/о введения; Cmax — максимальная концентрация в плазме крови после п/о введения; Css — концентрация исследуемого вещества в плазме крови в стационарном состоянии; MRT — среднее время удерживания исследуемого соединения в организме; kel — константа скорости элиминации; t1/2el — период, за который выводится половина введенной и всосавшейся дозы анализируемого вещества; Cl — плазменный клиренс после в/в введения; Cl/F — плазменный клиренс после п/о введения; Vd — кажущийся объём распределения после в/в введения; Vd/F — кажущийся объём распределения после п/о введения; / — тканевая доступность; /&. — абсолютная биодоступность.
= AUCr о-,
/т AUC,о-, '
где AUCJ0_, — AUC в ткани, AUC^0—, — AUC в плазме крови;
./абс.
AUC „ о
AUQv 0-t
где AUC^0_t — AUC в плазме крови после п/о введения препарата, AUCfv0_t — AUC в плазме крови после в/в введения исследуемого вещества.
Результаты и их обсуждение
Усредненные ФК профили ГСБ-106 в плазме крови крыс после однократного п/о и в/в введения представлены на рис. 2.
Из рис. 2 видно, что снижение концентраций исследуемого соединения в плазме крови независимо от способа введения носит моноэкспоненциальный характер. Поскольку на каждую временную
Рис. 2. Фармакокинетические профили ГСБ-106 в плазме крови крыс после однократного внутривенного и перорального введения фармацевтической субстанции ГСБ-106 в дозе 150 мг/кг (п = 5; - ± SD)
точку использовали по 5 животных, результирующая ФК-кривая была построена по усреднённым концентрациям, поэтому при расчётах ФК-параметров отсутствует статистическая обработка результатов. ФК-характеристики исследуемого соединения в плазме крови животных после однократного п/о введения представлены в табл. 1.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры ГСБ-106 в плазме крови
крыс после однократного п/о и в/в введения фармацевтической субстанции ГСБ-106 в дозе 150 мг/кг
Параметры Способ введения
в/в п/о
С0 (мкг/мл) 340,228 —
Cmax (мкг/мл) — 1,949
AUC0^t (мкг/мл ч) 51,48 2,80
ke! M 1,0730 1,0600
AUC0^ (мкг/мл ч) 51,73 2,89
tl/2 (Ч) 0,65 0,65
MRT (ч) 1,40 1,34
Vd, Vd/FOi/кг) 2,70 48,96
Cl, Cl/F (л/ч/кг) 2,90 51,93
Tmax (ч) - 1,00
/абс. (%) - 5,59
После п/о введения ГСБ-106 крысам вещество быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и определяется в плазме крови на протяжении 4 ч. Учитывая, что период полуэлиминации (t1/2el) составил 0,65 ч, ГСБ-106 можно отнести к группе «короткоживущих» лекарственных веществ.
Такие фармакокинетические параметры, как t1/2el, среднее время удерживания вещества в организме (MRT — 1,34 ч) и общий плазменный клиренс (Cl/F — 51,93 л/ч/кг) указывают на короткое нахождение исследуемого вещества в системном кровотоке животных. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови регистрировалась через 1,0 ч (Tmax) после введения лекарственного вещества, а её величина составила 1,949 мкг/мл.
Величина кажущегося объёма распределения (Vd/F) ГСБ-106 после п/о введения в дозе 150 мг/кг составила 48,96 л/кг. Кажущийся объём распределения обычно не эквивалентен анатомическому объёму, а отражает распределение препарата и степень его связывания в организме. Так, если препарат связывается преимущественно белками крови, Vd будет меньше, чем реальный. С другой стороны, преимущественное связывание препарата во внесосудистом пространстве приводит к превышению значения Vd над реальным объёмом. В нашем случае расчёт величины Vd/F дал высокие значения, указывающие, что ГСБ-106 проникает в органы и ткани крыс [9].
No 1. 2019
39
ФШКОШТШ и ФШЩШМШ
жюмшгашш «¡ММЙНИ
В отличие от п/о введения, в/в введение ГСБ-106 в дозе 150 мг/кг позволяет проследить кинетику снижения концентраций более 4 ч. Однако для корректной оценки абсолютной биодоступности мы ограничили время регистрации концентраций исследуемого вещества так же 4 часами.
Усредненная концентрационная кривая ГСБ-106 и соответствующие ей ФК-параметры исследуемого соединения в плазме крови животных после однократного в/в введения представлены на рис. 2 и в табл. 1.
Такие фармакокинетические параметры, как t1/2el, равный 0,65 ч, MRT — 1,40 ч, также указывают на относительное короткое нахождение исследуемого вещества в системном кровотоке животных. Кажущаяся начальная концентрация (С0) ГСБ-106 в плазме крови крыс составила 340,228 мкг/мл.
Величина Vd значительно отличалась от значения, полученного после п/о введения, и составила 2,70 л/кг.
Абсолютная биодоступность /абс_ составила 5,59 %, что говорит о потенциальной возможности разработки таблетированной лекарственной формы.
Важным этапом при проведении фармакокине-тических исследований является изучение тканевой доступности новых лекарственных средств. Основным результатом процессов распределения является транспорт лекарственного средства в зону действия, где оно взаимодействует со структурами, определяющими эффект препарата. На основании определения величины тканевой доступности возможна количественная оценка интенсивности проникновения действующего вещества в периферические ткани.
Распределение ГСБ-106 изучали в органах и тканях, отличавшихся друг от друга различной степенью кровоснабжения (селезёнка, скелетные мышцы), органах, обеспечивающих элиминацию (печень, почки), органе-мишени — мозге. Установлено, что ГСБ-106 регистрируется во всех исследуемых органах и тканях. На рис. 3 и в табл. 2 представлены полученные результаты.
Рис. 3. Тканевая доступность ГСБ-106 в органах крыс после однократного п/о введения фармацевтической субстанции ГСБ-106 в дозе 150 мг/кг.
Примечание: ^ ГСБ-106 в мозге рассчитана по результатам в/в ведения.
В распределении препарата по органам прослеживается значительная гетерогенность.
Изучаемое соединение определяется в органах в течение 4 ч. Время достижения максимальной концентрации (Ттах) ГСБ-106 во всех исследуемых органах составило 1,0 ч.
Максимальная концентрация (Стах) ГСБ-106 возрастала в ряду мозг — мышцы — селезёнка — печень — почки — плазма крови (0,016; 0,090; 0,132; 0,178; 0,317; 1,949; мкг/г(мл), соответственно).
Анализ величин тканевой доступности ГСБ-106 показал, что исследуемое соединение наиболее интенсивно распределяется в хорошо васкуляризированных органах (почки, печень, селезёнка), и в значительно меньшей степени — в умеренно и слабо васкуляризированных органах (скелетные мышцы) (см. рис. 3).
Тканевая доступность ГСБ-106 в системе «почки — плазма крови» составила 0,25; «печень — плазма крови» — 0,13. Для системы «селезёнка — плазма
Таблица 2
Фармакокинетические параметры ГСБ-106 в плазме крови и различных тканях крыс после однократного перорального введения
фармацевтической субстанции ГСБ-106 в дозе 150 мг/кг
Параметры Органы и ткани
Печень Почки Селезёнка Мышцы Плазма крови
Cmax (мкг/(г)мл) 0,178 0,317 0,132 0,090 1,949
T (ч) max V / 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
AUC0^t (мкг/мл(г) ч) 0,35 0,65 0,31 0,16 2,80
kei (ч-1) 0,6346 0,6171 0,5867 0,9398 1,0600
AUQ^ (мкг/мл(г) ч) 0,39 0,73 0,35 0,16 2,89
t1/2 (ч) 1,09 1,12 1,18 0,74 0,65
MRT (ч) 2,02 2,04 2,12 1,71 1,34
f 0,13 0,25 0,12 0,06 —
■ЖМШИМЙ МШ1ИИ1
крови» этот показатель составил 0,12. Для скелетных мышц — 0,06.
Из-за недостаточно высокой чувствительности методики количественного определения ГСБ-106 в биоматериале (25 нг/мл) определить его концентрации в органе-мишени (мозге) во все дискретные временные интервалы наблюдения не удалось (см. табл. 2). Поэтому данныепосле п/о введения ГСБ-106 для мозга отсутствуют. Оценить величину тканевой доступности исследуемого соединения в мозге оказалось возможным после в/в введения ГСБ-106. Для органа-мишени — мозга — составила 0,05 (см. рис. 3).
Анализ фармакокинетического параметра, характеризующего элиминацию изучаемого соединения — ?!/2е1, позволяет заключить, что ГСБ-106 довольно быстро выводится из организма животных, на что указывают значения периода полувыведения препарата из органов, которые составляют от 0,74 ч для скелетных мышц и до 1,18 ч для селезёнки.
После однократного п/о введения фармацевтической субстанции ГСБ-106 в дозе 150 мг/кг в суточной моче крыс исходное соединение не обнаружено, а в суточном кале крыс в среднем обнаружено около 0,0001 % исходного соединения. Таким образом ГСБ-106 полностью всасывается из ЖКТ экспериментальных животных в системный кровоток и затем, по-видимому, подвергается интенсивной биотрансформации с образованием метаболитов.
Дополнительно изучена фармакокинетика ГСБ-106 в плазме крови крыс после его многократного (4-кратного) п/о введения в дозе 150 мг/кг. Интервал дозирования исследуемого вещества определяли исходя из величины ^/2е1 ГСБ-106 после однократного п/о введения, т. е. 0,65 ч. Другими словами, через 3,3 ч после введения уровень исследуемого вещества в плазме крови составит немногим более 3,1 % максимальной концентрации. Поэтому для обеспечения достаточно высоких концентраций ГСБ-106 в плазме крови после его п/о введения, а также для удобства дозирования препарат вводили каждые 2 ч. Фармакокинетические параметры исследуемого соединения в плазме крови животных представлены в табл. 3.
Таблица 3
Фармакокинетические параметры ГСБ-106 в плазме крови
крыс после 4-кратного перорального введения фармацевтической субстанции ГСБ-106 в дозе 150 мг/кг
Параметры Css AUCMt AUC^ kel Cl/F Vd/F
ч мкг/ мл мкг/ млхч мкг/ млхч ч-1 л/ч/кг л/кг
Значения 0,82 1,529 11,46 11,59 0,8473 51,77 61,10
Из табл. 3 следует, что после 4-кратного введения внутрь ГСБ-106 в дозе 150 мг/кг (общая доза равна 600 мг/кг) дозонезависимый параметр — период полувыведения (см. табл. 1) практически не изменился в сравнении с однократным введением. Его величина составила 0,82 ч. Кажущийся объём распределения увеличился на 20 % по сравнению с однократным п/о введением (с 48,96 до 61,10 л/кг). Полученные результаты указывают, что ГСБ-106, по-видимому, практически не кумулируется в организме крыс.
Выводы
1. После однократного перорального введения ГСБ-106 в дозе 150 мг/кг в организме крыс исследуемое соединение определяется на протяжении 4 ч. Период полувыведения ГСБ-106 из плазмы крови после перорального введения составил 0,65 ч.
2. Показано, что ГСБ-106 распределяется по органам и тканям неравномерно. Тканевая доступность уменьшалась в ряду: почки>печень>селезёнка> мышцы>мозг (0,25>0,13>0,12>0,06>0,05).
3. После однократного перорального введения ГСБ-106 в дозе 150 мг/кг в суточной моче исходное соединение не обнаружено, а в суточном кале регистрировалось крайне незначительное количество неизмененного соединения от введенной дозы.
4. Абсолютная биодоступность соединения ГСБ-106 после однократного перорального введения составила 5,6 %, что говорит о перспективе создания таблетиро-ванной лекарственной формы.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Жердев Владимир Павлович
ORCID: 0000-0003-2710-7134 SPIN-код: 2213-9592
д. м. н., профессор, заведующий лабораторией фармакокинетики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Zherdev Vladimir
ORCID: 0000-0003-2710-7134 SPIN-code: 2213-9592 MD, netics Moscow
D, professor, Head of laboratory pharmacoki-tics FSBI «Zakusov institute of Pharmacology»
41
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА
ЖКМШИМ^ ММИШИ1
Литвин Александр Алексеевич Автор, ответственный за переписку
e-mail: litbiopharm@yandex.ru ORCID ID: 0000-0002-2818-3457 SPIN-код: 6193-5770
д. б. н., в. н. с., лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Колыванов Геннадий Борисович
ORCID: 0000-0002-2571-0047 SPIN-код: 2538-8639
д. б. н., в. н. с., лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Шевченко Роман Владимирович
ORCID: 0000-0003-4646-7733 SPIN-код: 1844-6202
к. м. н., научный сотрудник лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Бочков Павел Олегович
ORCID: 0000-0001-8555-5969 SPIN-код: 5576-8174
к. б. н., с. н. с. лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Грибакина Оксана Геннадиевна
ORCID: 0000-0002-4604-4346 SPIN-код: 6266-8161 к. б. н., н. с. лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Тарасюк Алексей Валерьевич
ORCID: 0000-0001-9750-4157 SPIN-код: 9670-2415
н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Гудашева Татьяна Александровна
ORCID: 0000-0002-5185-4474 SPIN-код: 4970-0006
профессор, д. б. н., член-корреспондент РАН, Руководитель отдела химии лекарственных средств ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Litvin Alexander Corresponding author
e-mail:litbiopharm@yandex.ru ORCID ID: 0000-0002-2818-3457 SPIN-code: 6193-5770
Doctor of Biological Sciences, Leading researcher of the laboratory of pharmacokinetics FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Kolyvanov Gennadiy
ORCID: 0000-0002-2571-0047 SPIN- code: 2538-8639
Doctor of Biological Sciences, Leading researcher of the laboratory of pharmacokinetics FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Shevchenko Roman
ORCID: 0000-0003-4646-7733 SPIN-code: 1844-6202
PhD, Research Officer of laboratory pharmacokinetics FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Bochkov Pavel
ORCID: 0000-0001-8555-5969 SPIN- code: 5576-8174
Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher of the laboratory of pharmacokinetics FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Gribakina Oxana ORCID: 0000-0002-4604-4346 SPIN-code: 6266-8161
Candidate of Biological sciences, Researcher of the laboratory of pharmacokinetics FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Tarasiuk Aleksey
ORCID: 0000-0001-9750-4157 SPIN-code: 9670-2415
Researcher of the laboratory of peptide bioregulators FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Gudasheva Tatiana
ORCID: 0000-0002-5185-4474 SPIN- code: 4970-0006
Professor, doctor of biological Sciences, RAS corresponding member, Head of medicinal chemistry department FSBI «Zakusov institute of Pharma-cology», Moscow
42
ФШКОШЕТШ И ФШЩШМШ
жмшгаимй ММ1ММШ1
Литература / References
1. World Health Organization, World suicide prevention day 2012 http:// www.who.int/mediacentre/events/annual/world_suicide_prevention_day/ en/Accessed 16.6.2012.
2. Патент РФ на изобретение № 2410392 / 27.01.11. Бюлл. № 3 Середенин С.Б., Гудашева Т.А. Дипептидные миметики нейтрофинов NGF и BDNF [Patent RUS № 2410392/ 27.01.11. Byul. №3 Seredenin S., Gudasheva T. Dipeptide mimetics of NGF and BDNF neutrophins. (In Russ).] URL: http://www.freepatent/2572076. Ссылка активна на 09.09.2018.
3. Гудашева Т.А., Тарасюк А.В., Помогайбо С.В. и др. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора // Биоорганическая химия. — 2012. — Т. 38. — № 8. — С. 280—290. [Gudasheva T, Tarasyuk A, Pomogaybo S, et al. Design and synthesis of dipeptide mimetics of brain-derived neurotrophic factor. Bioorganicheskaya khimia. 2012;38(8):280-290 (In Russ).]
4. Логвинов И.О., Антипова Т.А., Гудашева Т.А. и др. Нейропро-тективные свойства дипептидного миметика мозгового нейротрофи-ческого фактора ГСБ-106 в экспериментах in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2013. — Т. 155. — № 3. — С. 319—323. [Logvinov I, Antipova T, Gudasheva T, et al. Neuroprotective properties of dipeptide mimetic of brain-derived neurotrophic factor. Bulleten experimentalnoyibiologiiimedicini. 2013;155(3):319-323 (In Russ).]
5. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А., и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106 // Acta Naturae. — 2013. — Т. 5. — № 4(19). — С. 116—120. [Seredenin S, Voronina T, Gudasheva T, et al. Antidepressivnyi effekt originalnogo nizkomolecularnogo mimetika BDNF, dimernogo peptida GSB-106. Acta Naturae. 2013;5(4):116—120 (In Russ).]
6. Гудашева Т.А., Поварнина П.Ю., Середенин С.Б. Дипептидный миметик мозгового нейротрофического фактора предотвращает нарушение нейрогенеза у стрессированных мышей // Бюлл. экспер. биол.и мед. — 2016. — Т. 162. — № 10. — С. 448—451. [Gudasheva T, Povarnina P, Seredenin S. Dideptide mimetic of brain-derived neurotrophic factor prevents of neurogenesis damage in stressed mice. Bulleten experimentalnoyi biologii i medicini. 2016;162(10): 448—451. (In Russ).]
7. Грибакина О.Г., Бочков П.О., Шевченко Р.В., Жердев В.П. Ва-лидация методики количественного определения соединения ГСБ-106 в плазме крови крыс с использованием ВЭЖХ/МС. /5-й съезд фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств»; май 14—18, 2018; Ярославль. [Gribakina O, Bochkov P, Shevchenko R, Zherdev V. Validaciya metodiki kolichestvennogo opredeleleniya soedineniya GSB-106 v plasme krovi kris s ispolzovaniem HPLC/MS. (Congress proceedings) 5-th Pharmacologists Congress of Russia "Nauchnye osnovy poiska i sozdaniya novyh lekarstv. 2018 May 14—18; Yaroslavl (In Russ).] D0I:10.30906/0869-2092-2018-81.
8. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа M-ind системы оценки параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Химико-фармацевтический журнал. — 1991. — Т. 25. — № 10. — С. 16—19. [Agafonov A, Piotrovskiy V. M-ind program of pharmacokinetic parameters system evaluation by model-independent method of statistic moments. Khimiko-farmacevticheskiyi zhurnal. 1991;25(3):16—19. (In Russ).]
9. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фар-макокинетика: основные положения и клиническое применение. — М.: Издательство РАМН; 2003. [Sergienko VI, Gelliff R, Bondareva IB. Prikladnayafarmakokinetika i klinicheskoyepriminenie. Moscow: Izdatelstvo RAMN; 2003. (In Russ).]
43
ФШШШШ И ФШЩШМШ
