CC BY
5Использование фиксированных комбинаций антигипертензивных средств - панацея в снижении сердечно-сосудистых осложнений?
О.Д.Остроумова, Т.Ф.Гусева, О.В.Бондарец
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова
Резюме
В статье обсуждаются вопросы приверженности больных антигипертензивной терапии, факторы, влияющие на приверженность лечению. Рассмотрены проблемы, обусловленные схемой медикаментозной антигипертензивной терапии, и пути их решения. Подчеркивается важность высокой приверженности лечению для достижения контроля артериального давления и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимость более широкого применения фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, приверженность лечению, комбинированная терапия, фиксированные комбинации, бисопролол, гидрохлоротиазид.
Is the use of fixed-dose antihypertensive combinations a panacea for reduction of cardiovascular events?
O.D.Ostroumova, TF.Guseva, OVBondarets
Summary
The paper discusses compliance with antihypertensive therapy among patients and the factors influence their therapy adherence. It considers the problems resulting from an antihypertensive treatment regimen and ways for their solution.
The authors emphasize the importance of high therapeutic compliance to achieve blood pressure control and to reduce a cardiovascular risk and the need for wider use of fixed-dose antihypertensive combinations.
Key words: arterial hypertension, therapy adherence, combination therapy, fixed-dose combinations, bisoprolol, hydrochlorothiazide.
Сведения об авторах
Остроумова Ольга Дмитриевна - д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии и профболезней МГМСУ. E-mail: ostroumova.olga@mail.ru
Гусева Татьяна Федоровна - канд. мед. наук, ассистент каф. факультетской терапии и профболезней МГМСУ Бондарец Ольга Валентиновна - канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии и профболезней МГМСУ
Комплаентность (от англ. patient compliance), приверженность лечению - степень соответствия между поведением пациента и рекомендациями, полученными от врача [1]. В клинической практике под комплаентностью в лечении артериальной гипертензии (АГ) понимают корректный прием антигипертензивных препаратов - АГП (не менее 80% и не более 120% от предписанного врачом). Прием некорректной дозы рекомендованных препаратов или их прием в другое время, пропуски в приеме и/или отказ от лечения представляют собой разные формы нарушения приверженности. Как правило, наиболее частым вариантом недостаточной ком-плаентности являются прием недостаточных доз лекарств, смещение приема очередной дозы и пропуски в течение 1-2 дней [1].
Влияние приверженности больных антигипертензив-ной терапии (АГТ) на успех лечения абсолютно очевидно. Так, у приверженных пациентов частота достижения целевых уровней артериального давления (АД) (менее 140/90 мм рт. ст.) превышает 70%, тогда как у неприверженных - лишь 10% (рис. 1) [2]. Чем ниже комплаент-ность, тем выше частота госпитализации и смертности (особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями) [3]. Было подсчитано, что для снижения риска госпитализации по поводу инфаркта миокарда и инсульта на 12% в группе высокого риска и на 15% в группе умеренного риска сердечно-сосудистых заболеваний должен быть достигнут уровень комплаентности 80-90% (табл. 1) [3].
На основе базы данных, включающей показатели 77 193 пациентов с впервые назначенной АГТ, было выявлено, что у неприверженных пациентов достоверно больше риск развития инфаркта миокарда, и особенно -инсульта (рис. 2) [4]. Масштаб проблемы огромен: не менее 1/2 назначенных лекарственных препаратов при хронических заболеваниях пациентами реально не принимаются [5]. У этой проблемы есть и экономическая составляющая. Так, в одном из исследований оценивали стоимость лечения АГ в течение 1 года после начала АГТ. В исследование были включены 6419 пациентов старше
40 лет. При этом 5504 (86%) больных прекратили прием препаратов в оцениваемый период, что сопровождалось увеличением стоимости их лечения за счет госпитализаций и осложнений на 873 дол. США в год по сравнению с теми 915 больными, которые следовали полученным рекомендациям [6].
Каковы же причины плохой приверженности больных лечению? Условно их можно разделить на 4 группы:
• связанные с пациентом, в том числе демографические;
• связанные с врачом и взаимодействием врач-пациент;
• связанные с заболеванием;
• связанные с характером самой терапии (табл. 2) [7].
Так, например, больные пожилого возраста, как правило, лучше соблюдают рекомендации по лечению [8]. В целом приверженность лечению снижается с течением времени, особенно при хронических заболеваниях, которым и является АГ [1]. Кроме того, как хорошо известно, большинство больных АГ не имеют клинической симптоматики, поэтому лишь 40-50% из них действительно начинают чувствовать себя лучше на фоне проводимого лечения [9]. Безусловно, это значительно ухудшает приверженность АГТ. В данной статье мы более подробно остановимся на 4-й группе причин - связанных с назначенной медикаментозной АГТ.
Приоритетным направлением медикаментозной терапии АГ в настоящее время является комбинированная АГТ [10]. Ее преимущества неоспоримы, ведь повышение АД является следствием взаимодействия множества факторов, специфическую причину удается идентифицировать редко. Многофакторный патогенез АГ и сложное взаимодействие факторов, регулирующих уровень АД, являются причиной того, что часто не удается нормализовать АД, избирательно воздействуя на один механизм. Более того, лекарственное воздействие на любой компонент регуляции АД приводит к компенсаторному ответу и активации контррегуляторных механизмов, которые уменьшают выраженность снижения АД, даже если воздействие было направлено на доминирующий патофизиологический механизм. Как следствие, ограниченная способность снижать
кардиология
35
Таблица 1. Взаимосвязь между уровнем комплаентности, смертностью и госпитализацией
Уровень комплаентности, % Смертность (ОР; 95% ДИ) Госпитализация (ОР; 95% ДИ)
<50 2,16 2,02
(1,46-2,80) (1,46-2,80)
50<60 2,07 1,56
(1,42-3,02) (1,23-1,99)
60<70 2,09 1,62
(1,56-2,81) (1,35-1,94)
70<80 1,58 1,44
(1,22-2,05) (1,24-1,67)
80<90 1,57 1,45
(1,25-1,98) (1,27-1,65)
90<100 1,34 1,38
(1,07-1,68) (1,23-1,56)
Примечание. ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал.
Таблица 2. Потенциальные факторы риска плохой приверженности лечению
Демографические причины
Возраст Пол
Уровень образования (?) Социально-
экономический статус (?) Социальная занятость Этническая принадлежность
Связанные с препаратом и схемой лечения
Количество препаратов Кратность приема Размер и вкус таблетки Упаковка
Длительность терапии Стоимость лечения Сложность схемы Побочные эффекты
Связанные с заболеванием
Длительность заболевания Отсутствие или наличие симптомов Стабильность клинических симптомов
Связанные с пациентом
Понимание болезни и ее последствий Принятие угрозы здоровью Понимание выгоды лечения, в том числе экономической Мотивация больного и семьи
Участие больного в решении
Связанные с взаимодействием пациент-врач
Обстоятельства при визите Доступность помощи Качество
и эффективность диалога Время визитов Отношение врача к больному и его болезни Адекватность предоставляемой больному информации Кратность визитов
АД наблюдается для всех классов АГП. По этой причине преимущества в эффективности лечения АГ комбинированной терапии над монотерапией неоспоримы. Комбинирование препаратов разных классов примерно в 5 раз более эффективно в отношении снижения АД, чем удвоение дозы одного препарата [11]. В исследовании Strategies in Treatment of Hypertension study (STRATHE) [12] лечебный подход, основанный на начале АГТ и низкодозовой комбинации, сравнивался с подходом, основанным на монотерапии. Через 9 мес частота достижения целевого АД (менее 140/90 мм рт. ст.) была достоверно выше в группе больных, начавших лечение с низкодозовой комбинации (62%), по сравнению с теми, для которых использовалась последовательная стратегия монотерапии (49%) [11].
В рекомендациях по лечению АГ отмечено, что большинство больных АГ для достижения целевого АД, т.е. для эффективного лечения, нуждаются в комбинированной АГТ [10].
Однако назначение комбинированной АГТ, т.е. двух, а иногда и более антигипертензивных средств, неизбежно будет вызывать еще большее снижение приверженности больных лечению. Существует обратная зависимость между количеством принимаемых препаратов и комплаентностью (рис. 3) [13], а ведь очень многие пациенты помимо АГП должны постоянно принимать и другие лекарственные средства, необходимые для лечения как сердечно-сосудистых заболеваний, так и сопутствующих болезней других органов и систем. Резкое снижение приверженности при увеличении количества принимаемых таблеток связано с тремя основными причинами: 1) сложностью режима приема и, соответственно, большей вероятностью отклонений; 2) субъективным неприятием больного, включая страх большого количества препаратов и, как следствие - не-
корректный их прием; 3) более высокой стоимостью лечения [14].
Назначение фиксированных комбинаций АГП (в одной таблетке содержится два лекарственных средства) позволяет избежать увеличения количества принимаемых таблеток и значительно упростить режим дозирования. Метаанализ 9 исследований, в которых сравнивалось назначение комбинаций в фиксированной форме или в виде отдельных компонентов, показал, что использование подхода «два препарата в одной таблетке» позволяет улучшить приверженность на 24% (рис. 4) [15]. Следует подчеркнуть, что упрощение режима лечения является единственной стратегией, реально способной улучшить приверженность пациентов лечению.
В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4-й пересмотр, 2010 г.) говорится, что для комбинированной терапии АГ могут использоваться как нефиксированные, так и фиксированные комбинации препаратов [10]. Однако предпочтение должно отдаваться фиксированным комбинациям АГП, содержащим два препарата в одной таблетке [10]. Подчеркивается, что отказаться от назначения фиксированной комбинации АГП можно только при абсолютной невозможности ее использования, так как фиксированная комбинация:
• всегда будет рациональной;
• является самой эффективной стратегией достижения и поддержания целевого уровня АД;
• обеспечивает лучшее органопротективное действие и уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений;
• позволяет сократить количество принимаемых таблеток, что существенно повышает приверженность пациентов лечению [10].
Назначение фиксированной комбинации двух АГП может быть первым шагом в лечении пациентов с высоким
Рис. 1. Приверженность терапии приводит к достижению контроля АД у большинства пациентов.
Наблюдательное перекрестное исследование (п=1 тыс.)
ш
о
%
80 70 60
ппс
□
s а о ^ 50 ■
a ^
4 о 40 30
20 ■
uv
10
0
Приверженные пациенты Неприверженные пациенты
Yiannakopoulou I. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005; 12:243-9.
Рис. 2. Отсутствие приверженности АГТ приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда и инсульта.
На основе базы данных РНА13МО, включающей показатели 77 193 пациентов с впервые назначенной АГТ
Пациенты, приверженные АГТ
Инсульт
Острый инфаркт миокарда
Относительный риск* для пациентов, не приверженных терапии (95% ДИ)
Ч 1,28 (1,15, 1,45)
1,15 (1,00, 1,33)
0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5
*С поправкой на пол, возраст, вид терапии, прием дополнительной терапии для лечения сердечно-сосудистой патологии, начальной АГТ числа АГП разных классов в течение первых двух лет терапии.
Breekveldt-Postma et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 121-7.
Рис. 3. Увеличение количества препаратов приводит к снижению приверженности терапии.
Количество ранее назначенных препаратов
0 1
2 _ 3-5 1-0 >6
Отношение шансов для приверженности АГТ и ГЛТ* (95% ДИ; p)
ч 1,73 (1,56-1,90; p<0,001)
1,25 (1,13-1,39; p<0,001)
0,96 (0,86-1,06; p=0,41)
0,87 (0,79-0,94; p<0,001)
0,65 (0,59-0,71; p<0,001)
I-
0,5 1
Снижение приверженности
1,5 2 2,5
Повышение приверженности
Ретроспективное когортное исследование 8 406 пациентов с АГ которым были назначены АГТ и ГЛТ дополнительно к уже имеющимся препаратам в течение 90 дней. Приверженность терапии: прием назначенных АГП и ГЛТ более 80% времени в течение 90-дневного периода наблюдения.
*ГЛТ - гиполипидемическая терапия.
Charman. Arch Intern Med 2005; 165: 1147-52.
Рис. 4. Назначение фиксированных комбинаций увеличивает приверженность терапии пациентов с АГ.
Соотношение рисков
Taylor и соавт.
Dezii
NDC dataset
Dezii
Итого (95% ДИ)
(95% ДИ) % Weight
0,74 (0,67- 0,81) 27,1
0,74 (0,65- -0,84) 13,9
0,81 (0,77- 0,86) 46,4
0,71 (0,62- -0,80) 12,6
0,77 (0,73- -0,80)
p<0,0001
0,1
1
10
Соотношение рисков Фиксированная Свободная
комбинация лучше комбинация лучше
Bangalore S et at. J Clin Hypertens 2006; 8 (Suppl A): 157.
сердечно-сосудистым риском (с любой степенью АГ) или следовать сразу за монотерапией. Фиксированные комбинации АГП могут быть использованы как стартовая терапия у пациентов с потенциальной потребностью в многокомпонентном лекарственном режиме (все пациенты высокого и очень высокого риска). Удобство применения, а следовательно, и более высокая приверженность лечению, является наиболее важным преимуществом фиксированных комбинаций двух препаратов: прием одной таблетки, содержащей два препарата, более удобен для пациентов. Кроме того, фиксированные комбинации являются заведомо рациональными и эффективными, что позволяет достигать контроля АД в более короткие сроки [15-17].
Несколько исследований подтвердили, что использование фиксированных комбинаций на старте лечения позволяет быстрее достичь контроля АД. Так, в канадском исследовании Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension study (STITCH) сравнивалась эффективность алгоритмов начала лечения с фиксированных комбинаций или с монотерапии в условиях 45 «реальных практик» семейных врачей. Частота достижения целевого АД через 6 мес составила 65% при начале лечения с фиксированных комбинаций против 53% среди пациентов, которым лечение было начато с монотерапии с последующим переходом на комбинированный режим. При этом начало лечения с фиксированной комбинации не сопровождалось увеличением количества нежелательных явлений по сравнению с традиционным подходом, считавшимся теоретически более безопасным [16].
Важную взаимосвязь между сроками достижения контроля АД и клиническими исходами (частотой осложнений) выявил ряд недавно завершившихся исследований. Так, например, в исследовании Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) было продемонстрировано, что у пациентов, которые достигли целевого АД уже через 6 мес после начала лечения, частота исходов была значительно ниже на протяжении 5 лет наблюдения независимо от выбранного АГП (вал-сартана или амлодипина) [18]. Эти данные предполагают целесообразность адаптации терапевтических подходов с целью сокращения сроков достижения контроля АД до нескольких месяцев и повышают необходимость использования фиксированных комбинаций АГП уже на старте лечения больных АГ.
Современные фиксированные препараты представлены комбинациями компонентов в разных дозировках, что позволяет титровать дозы как одной, так и обеих составляющих. Например, фиксированная комбинация би-сопролола и гидрохлоротиазида - ГХТ (Лодоз) доступна не только в виде низкодозовой комбинации 2,5 мг бисо-пролола/6,25 мг ГХТ, но и с содержанием 5 и 10 мг бисо-пролола при той же дозе ГХТ.
В нашей стране проведено исследование по изучению эффективности и безопасности лечения фиксированной комбинацией бисопролола с ГХТ (Лодоз, «Никомед») у пациентов с АГ в условиях реальной клинической практики - ЛОТОС (ЛОдоз - эффективносТь фиксированной кОмбинации для Стартовой терапии артериальной гипертонии) [19]. Именно в этом исследовании в условиях реальной российской практики подтвержена высокая эффективность данной фиксированной комбинации, в том числе и в качестве стартовой терапии. Целью исследования было изучение антигипертензивной эффективности и безопасности терапии Лодозом (фиксированная комбинация бисопролола с ГХТ 2,5/6,25 мг, 5/6,25 мг и 10/6,25 мг) у больных АГ 1-2-й степени тяжести в разных возрастных группах.
Через 3-7 сут после отмены предшествующей АГТ пациентам начинали лечение Лодозом в дозе 2,5/6,25мг/сут однократно утром [19]. Если пациент на момент включения не принимал регулярно АГП, то ему сразу начинали лечение Лодозом в дозе 2,5/6,25 мг/сут.
Через 2 нед при недостижении целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) пациентов переводили на прием Лодоза в дозе 5/6,25 мг еще на 2 нед. Если к 4-й неделе лечения пациент не достигал целевого АД, то к Лодозу в дозе 5/6,25 мг/сут добавляли бисопролол (Конкор, «Никомед») 5 мг однократно утром, который принимался вместе с Лодозом, что соответствует Лодозу 10/6,25 мг/сут. Лечение продолжали еще 4 нед до полного завершения исследования. Продолжительность наблюдения составила 8-10 нед для каждого больного [19].
Лечение Лодозом было назначено 343 пациентам (3896 - мужчины, 62% - женщины). Средний возраст пациентов составил 53±11 лет (25—83 года), длительность АГ -8±6 лет. Исходно АД составляло 152,7±10,8/92,5±8,4 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) -76,8±8,0 уд/мин. АГ 1-й степени (140-159/90-99 мм рт.ст.) была у 56%, 2-й степени (160-179/100-109 мм рт. ст.) - у 44% больных. На момент исследования курили 17,7% пациентов, курили ранее - 11,4% больных. Ранее принимали АГП 76% пациентов [19].
Уже через 2 нед отмечено достоверное снижение АД с 152,7±10,8/92,5±8,4 до 139,2±12,4/85,0±9,0 мм рт. ст. (р<0,0001) и ЧСС с 7б,8±8,0 до 69,3±6,8 уд/мин (р<0,0001)
[20]. При этом 59% пациентов достигли целевого уровня АД уже через 2 нед и на минимальной дозе Лодоза (2,5 мг бисопролола/6,2 5 мг ГХТ). Пациенты, не достигшие целевого АД (41%), были переведены на дозу Лодоза 5/6,25 мг/сут. В результате к 4-й неделе лечения клиническое АД достоверно снизилось (р<0,0001) и составило 130,9±Ю,9/80,1±7,5 мм рт. ст., ЧСС - 66,8±6,9 уд/мин. Во время этого визита у 10% пациентов к терапии Лодозом 5/6,25 мг/сут был добавлен бисопролол 5 мг, а у 7% пациентов начата комбинированная трехкомпонент-ная терапия. Через 8 нед лечения (завершение исследования) в целом по группе произошло снижение АД до 12б,6±8,7/77,7±7,2 мм рт. ст. (ЛАД -2б,1±11,3/-14,8±9,1 мм рт. СТ.; /><0,0001) и ЧСС до б4,7±5,4 уд/мин (ЛЧСС -12,2±7,5уд/мин;/Х0,0001) [19]. При этом лечение Лодозом 2,5/6,25 мг/сут получали 38,9%, Лодозом 5/6,25 мг/сут - 43,7%, Лодозом 10/6,26 мг/сут - 10,2% пациентов, трехкомпонентную АГТ (Лодоз + другой АГП) получали 7,2% пациентов. Целевого уровня АД достигли 90,7% пациентов. В итоге врачи оценили эффективность/безопасность лечения как «очень хорошую» и «хорошую» в 94,9/97,9% случаев, а пациенты - в 94,0/97,6% случаев соответственно. Практически все врачи и пациенты (98,8 и 99,1% соответственно) отметили удобство подбора дозы препарата [19].
В других клинических исследованиях также установлено, что эта комбинация отвечает всем требованиям, предъявляемым к современным АГП: для нее доказана высокая эффективность независимо от возраста, пола, расы и привычки курения (целевого уровня АД достигают до 84% больных) [20, 21]. Данные суточного мониторирова-ния подтверждают 24-часовой эффект этой комбинации
[21]. А ведь хорошо известно, что прием препаратов 1 раз в сутки сопровождается лучшей приверженностью, чем двукратный прием, и тем более многократный. Так, в одном из исследований, в котором использовали электронный мониторинг комплаентности, было показано, что хорошая приверженность лечению при однократном приеме в сутки может быть достигнута у 49% больных, тогда как при двукратном приеме соблюдение режима дозирования успешно выполняли лишь 5% больных. В другом исследовании установлено, что доля больных, реально принимающих препарат, назначенный 2 раза в сутки в течение 4 нед, составляет 45%, при аналогичном показателе 70% - при однократном приеме.
Считается, что переносимость лечения - ведущая причина «удержания» или отказа от проводимой терапии [1,7]. Хорошей переносимостью и, соответственно, способностью улучшать комплаентность в лечении обладают фиксированные лекарственные комбинации [8].
ЛОАОЗ
бисопролол / гидрохлортиазид
2,5 - 5 -10 мг 6,25мг
Сочетание рождает гармонию
Уникальная высокоэффективная комбинация бисопролола и низкой дозы диуретика1
Высокий уровень безопасности -доказанная метаболическая нейтральность1,3
Положительное влияние на качество жизни пациентов с артериальной гипертензией2,3
Сокращенная информация по назначению. Регистрационный номер МЗ РФ № ЛС - 0011912 от 18.08.2006. Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой Бисопролол + Гидрохлоротназид 2,5 мг/6,25 мг; 5 мг/6,25 мг; 10 мг/6,25 мг. Показания: артериальная mпертензия мягкой и умеренной степени тяжеш. Противопоказания: повышенная чувствительность к бисопрололу, гидрохлоротиазиду, другим тиазидам, сульфонамидам или другим компонентам препарата, тяжелые формы бронхиальной астмы и хронической обструктнвной болезни легких (ХОБЛ), острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии, кардиогенный шок, шндром слабости синусового узла,синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II и I II степени без искусственного водителя ритма, симптоматическая брадикардия [ЧСС менее 50 ударов в минуту), артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АЛ) менее 100 мм рт.ст), феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокатаров), тяжелые формы нарушения периферического кровообращения, в том числе синдром Рейно, метаболический ацидоз, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), тяжелые нарушения функции печени, рефрактерная гппокалиемня, одновременное применение с сультопридом, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Побочное действие: нарушение водно-электролитного баланс, головокружение, головная боль, ощущение похолодания или онемения в конечностях, тошнота, рвота, диарея, запор, повышенная утомляемость, брадикардия, нарушение AV проводимости, усугубление симптомов течения ХСН, бронхоошм у пациентов с бронхиальной асшой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе, депрессия, бессонница реакции гпперчувствительности. Меры предосторожности: не следует внезапно прекращать лечение, дозу необходимо снижать постепенно. Пациентам с компенсированной ХСН начинать лечение с минимальных доз препарата, постепенно увеличивая дозу. При длительном применении препарата Лодоз рекомендуется регулярно контролировать содержание: электролитов и уровня глюкозы сыворотки крови, особенно у пожилых пациентов. В случае назначения препарата сдругим гипотензивным средством рекомендуется снижение дозы, по крайней мере, в начале лечения. С осторожностью: AV блокада I степени; стенокардия Принцметала; нарушения периферического кровообращения; гпповолемия; нарушение функции печени; гиперурикемия, псориаз, тиреотоксикоз, феохромоцитома, водно-электролитные нарушения. Способ применения и дозы: рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка Лодоза, содержащая Бисопролол/Гидрохлоротиазид в дозе 2,5 мг/6,25 мг или 5 мг/6,25 мг, или 10 мг/6,25 мг. Полная информация по препарату и противопоказаниях содержится в инструкции по медицинскому применению.
1. Prisant L.M., Weir M.R., Papademetríou V. et al. Low-dose drug combination therapy: an alternative first-line approach to hypertension treatment Am Heart J. 1995; 130:359-366.2. Weir M.R., Prisant L.M., Papademetríou V. et al. Low-dose combination treatment for hypertension vs single-drug treatment - bisoprolol/ Hydrochlorothiazide vs Amlodipine, Enalapril, and placebo: Combined a nylisis of comparative studies. Am J Ther. 1996; 5:313-321. 3. Чазова И.Е. и др. Системные гипертензии №4,2010; 72-74.
На правах рекламы. Информация для специалистов здравоохранения. ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ». 119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1, тел.: (495) 933 5511, факс (495) 50216 25, www.bisoprolol.ru; www.пycoт ' Дата выпуска рекламы: ноябрь 2011.
Nycomed: a Takeda Company
Таблица 3. Лекарственная терапия АГ и приверженность лечению
Проблема Путь решения
Побочные эффекты терапии Использование препаратов, обладающих минимальным для данного класса количеством побочных эффектов (по возможности без ущерба для эффективности меньших доз препаратов), использование фиксированных комбинаций
Сложность схем дозирования Использование препаратов, требующих приема 1 раз в сутки, использование фиксированных комбинаций
Синдром «рикошета» вследствие пропусков в лечении Использование длительно действующих АГП (в том числе в составе фиксированных комбинаций)
Длительность подбора терапии Раннее (оптимально - на старте лечения) использование комбинированных форм, прежде всего фиксированных комбинаций
Полипрагмазия Использование фиксированных комбинаций
Высокая стоимость терапии Подбор оптимальных по стоимости схем лечения, использование фиксированных комбинаций
В этом аспекте им помогает использование более низких доз, чем при монотерапии, каждого препарата, что обеспечивает уменьшение вероятности побочных эффектов, а также патогенетическое взаимное устранение ряда побочных эффектов. В одном из исследований, в котором изучали отказы от продолжения лечения по причине возникновения побочных эффектов, было показано, что увеличение числа побочных эффектов приводит к увеличению доли больных, прекративших лечение или самостоятельно изменивших режим терапии. Если доля больных, изменивших лечение при отсутствии каких-либо побочных эффектов, составила 17%, то по мере появления от 1 до 3 побочных эффектов она увеличивалась до 29, 41 и 58% соответственно [22]. Самостоятельный отказ от лечения отмечается при побочных эффектах довольно часто. Это еще раз было подтверждено исследованием, проведенным в Великобритании, в котором из 948 больных у 322 (34%) наблюдали в процессе лечения побочные эффекты. Лишь 78% сообщили о них своему врачу, тогда как остальные самостоятельно прекратили прием препаратов [23].
Пути решения данной проблемы заключаются в применении фиксированных комбинаций (см. выше), назначении по возможности без ущерба для эффективности лечения более низких доз АГП (абсолютное большинство побочных эффектов дозозависимы: чем больше доза, тем больше вероятность развития побочного эффекта), а также использовании, в том числе и в составе фиксированной комбинации, того представителя выбранного класса АГП, который обладает наименьшим спектром побочных эффектов. Например, упоминаемая выше комбинация Лодоз содержит высокоселективный р-блокатор бисо-пролол, который благодаря очень высокой селективности обладает великолепной переносимостью, особенно по сравнению с рядом других представителей своего класса, а ГХТ в составе Лодоза содержится в минимальной дозировке - 6,25 мг [24]. Поэтому переносимость Лодоза очень хороша. Так, в цитируемом ранее исследовании ЛОТОС [19] переносимость лечения фиксированной комбинацией бисопролола с ГХТ во всех дозах была хорошей. Побочные явления терапии наблюдались редко (у 4,1% пациентов), чаще носили преходящий характер и потребовали отмены лечения лишь у 1,5% пациентов. При сравнении результатов биохимического анализа исходно и через 8 нед лечения не отмечено достоверной динамики креатинина, глюкозы, холестерина липопро-теидов высокой плотности, триглицеридов и калия в плазме крови, при этом наблюдалось уменьшение величины общего холестерина на 0,32±0,8 ммоль/л (р<0,001) и холестерина липопротеидов низкой плотности на 0,23±0,8 ммоль/л (р<0,001) [19].
При сравнении эффективности и безопасности фиксированной комбинации бисопролола 2,5-10 мг/ГХТ 6,25 мг в разных дозировках с амлодипином, эналаприлом (в том числе в дозе 40 мг/сут) или плацебо использование фикси-
рованной комбинации сопровождалось помимо более выраженного снижения систолического и диастолического АД по сравнению с монотерапией и плацебо более привлекательным профилем переносимости и улучшением качества жизни пациентов [20].
Наиболее часто обсуждаемыми побочными реакциями, которые могут развиться при совместном применении p-блокаторов и диуретиков, считают нарушение потенции, что, несомненно, резко снижает приверженность лечению. Для оценки влияния разных классов гипотензивных препаратов против комбинированной терапии в исследовании COSTAR (Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) [25] использовались самоотчеты больных о развитии побочных эффектов (импотенция или снижение либидо) из 6 рандомизированных слепых проспективных исследований, в которых пациенты получали плацебо, эналаприл 5-20 мг 2 раза в сутки, амло-дипин 2,5-10 мг, ГХТ 6,25-25 мг, бисопролол 5 мг или комбинацию 2,5-10 мг бисопролола и 6,25 мг ГХТ. Средняя длительность приема лекарств составила 6-14 нед от 1-го дня до 23 нед. Не было выявлено статистических различий между группами препаратов по частоте встречаемости импотенции (p=0,688), снижению либидо (p=0,970) или любой другой сексуальной дисфункции (p=0,705) у 1251 пациента мужского пола.
В табл. 3 отражены основные проблемы, связанные со схемой АГТ, которые снижают приверженность лечению, а также основные пути их решения [7]. Как видно, применение фиксированных комбинаций АГП является «универсальным» решением практически всех этих проблем.
Таким образом, рациональная комбинированная АГТ для достижения целевого АД является если не панацеей, то велением времени. Современные национальные и международные рекомендации по АГ делают акцент на использовании фиксированных комбинаций как терапевтического подхода с высокой вероятностью обеспечения приверженности больных длительному лечению и, следовательно, снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти.
Список использованной литературы
1. Hill M, Houston N. Adherence to antihypertensive therapy. Chapter 131: 390-2.
2. Yiannakopoulou I. Adherence to antihypertensive treatment: a critical factor for blood pressure control. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil
2005; 12:243-9.
3. Ho M, Steiner J, Rumsfeld J et al. Effect of Medication Noadherence on Hospitalization and Mortality Among Patients With Diabetes Mellitus. Arch Intern Med 2006; 166; 1836-414. Breekveldt-Postma Р. The effect of discontinuation of antihypertensives on the risk of acute myocardial infarction and stroke. Curr Med Res Opin 2008; 24: 121-7.
5. Haynes RB, McKibbon KA, Kanani R. Systematic review of randomized trials of interventions to assistpatients to follow prescriptions for medications. Lancet 1996; 348:383-6.
6. McCombs JS, NicholMB, Newman CM, Sclar DA The costs of interrupting antihypertensive drug therapy in a Medicaid population. Med Care 1994; 32:214-26.
кардиология
39
7. КонрадиАО, Полуничева ЕВ. Недостаточная приверженность к лечению артериальной гипертензии: причины и пути коррекции. Артериальная гипертензия. 2004; 10 (3): 137-43.
8. Waeber B, BurnierM, Brunner HR. How to improve adherence with prescribed treatment in hypertensive patients?} Cardiovasc Pharmacol 2000; 36 (Suppl. 3): S23-S26.
9. Fletcher A Quality of life in the management of hypertension. Clin Exp Hypertens 1999; 21:961-72.
10. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (4-й пересмотр). Системные гипертензии 2010; 3: 5-26.
11. Wald DS, Law M, Morris }K et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 Trials. Am} Med2009; 122 (3): 290-300.
12. Mourad }, Waeber B, Zinnad F et al. Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach.}Hypertens 2004; 22 (12): 2379-86.
13. Chapman A Predictors ofAdherence With Antihypertensive and Lipid-Lowering Therapy. Arch Intern Med 2005; 165:1147-52.
14. Waeber B. Treatment strategy to control blood pressure optimally in hypertensive patients. Blood pressure 2001; 10: 62-73.
15. Dezii CM. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy vs. concurrent two-pill therapy in patients with hypertension.Manage Care 2000; 9 (Suppl. 9): 2-6.
16. Feldman RD, Zou GY, Vandervoort MK et al. A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension: a cluster randomized, controlled trial. Hypertension 2009; 53 (4): 646-53.
17. Egan BM. Fixed-dose combinations and hypertension control in community-based practices: application of the «keep-it-simple» principle. Hypertension 2009; 53 (4): 598-9
18. Weber MA,}ulius S, Kjeldsen SE et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical eventsin the VALUE Trial. Lancet 2004; 363 (9426): 2049-51.
19. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Фиксированная комбинация ß-блокатора и диуретика в лечении больных артериальной гипертонией. Системные гипертензии. 2010; 4: 25-8.
20. Prisant LM, Neutel JM, Papademetriou V et al. Low-dose combination treatment for hypertension versus single-drug treatment-bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine, enalapril and placebo: combined analysis of comparative studies. Am J Ther 1998; 5 (5): 313-21.
21. Frishman WH, Burris JF, Mroczek WJ et al. First-line therapy option with low-dose bisoprolol fumarate and low-dose hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension. J Clin Pharmacol 1995; 35 (2): 182-8.
22. Wallenius SH, Vainio KK, Korhonen MJ et al. Self-initiated modification of hypertension treatment in response to perceived problems. Ann Pharmacother 1995; 29: 1213-7.
23. Lip GY, Beevers GD. Doctors, nurses, pharmacists and patients. The rational evaluation and choice in hypertension (REACH) survey of hypertension delivery. Blood Pressure 1997; 6: 6-11.
24. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г.Кукеса, 4-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, с. 392-5.
25. Prisant LM, Weir MR, Frishman WH et al. Self Reported Sexual Dysfunction in Men and Women Treated With Bisoprolol, Hydrochlorothiazide, Enalapril, Amlodipine, Placebo, or Bisoprolol/Hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens (Greenwich)
1999; 1 (1): 22-6.
26. Lee JY, Kusek JW, Greene PG et al. Assessing medication adherence by pill count and electronic monitoring in the African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) Pilot Study. Am J Hypertens 1996; 9: 719-25.
27. Waeber B, Erne P, Saxenhofer H et al. Use of drugs with more than 24-hour duration of action. J Hypertens 1994; 12 (Suppl. 8): 67-71.
28. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH et al. Fixeddose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120 (8): 713-9.
Стратегия антигипертензивной терапии у пожилых больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений: результаты Российского исследования ХАРИЗМА-3
И.Е.Чазова1, Т.В.Мартынюк1, Д.В.Небиеридзе2, С.В.Недогода3, Л.Г.Ратова1
1ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва;
2ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактический медицины Минздрава РФ, Москва;
3ГУЗ Волгоградская областная клиническая больница №3
Резюме
Целью Российского исследования ХАРИЗМА-3 явилось изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии, основанной на применении Хартила Д - фиксированной комбинациирамиприла и гидрохлоротиазида (ГХТ), направленной на улучшение контроля артериального давления (АД) у пожилых больных артериальной гипертензией (АГ) 2-3-й степени с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО).
Материалы и методы. В открытое проспективное исследование ХАРИЗМА-3 на базе трех центров в Москве и Волгограде были включены 111 больных АГ высокого и очень высокого риска в возрасте старше 55 лет, которые не получали антигипертензивную терапию (АГТ), с систолическим артериальным давлением (САД) 160 ммрт. ст. и выше или диастолическим артериальным давлением (ДАД) выше 100 мм рт. ст. (86% больных) или на фоне стабильной 4-недельной АГТ р-адреноблокаторами (БАБ), антагонистами кальция, препаратами центрального действия, блокаторамирецепторов ангиотензина в виде монотерапии, фиксированных или свободных комбинаций имели САД>160 мм рт. ст. или ДАД>100 мм рт. ст. (14% больных).
Все больные начинали лечение рамиприлом 2,5 мг/ГХТ 12,5 мг. Через 2 нед при АД>130/90 мм рт. ст. дозы рамиприла и ГХТ в составе фиксированной комбинации Хартила Д удваивались (рамиприл 5 мг/ГХТ 25 мг). Еще через 2 нед больным, не достигшим целевого уровня (при АД>130/80 мм рт. ст.), добавлялся нифедипин ретард (Кордафлекс РД) 30 мг. Период активного наблюдения составил 8 нед. На заключительном визите (16 нед) осуществлялся контроль АД и АГТ, допускалось проведение опроса по телефону. Результаты. У111 больных АГ с высоким (67,5%) и очень высоким риском (32,5%) ССО (26% мужчин и 74% женщин) в возрасте 63,8+6,5 года на момент включения клиническое АД составило 164,0+8,9/96,6+8.3 мм рт. ст. При оценке динамики клинического АД примерно через 2 нед отмечалось достоверное и клинически значимое снижение САД до 1463 мм рт. ст. (-17,7 мм рт. ст., р<0,00001) иДАД - до 96,7 мм рт. ст. (-8,1 мм рт. ст., р<0,00001). Через 4 нед от начала исследования отмечалось дальнейшее снижение САД/ДАД до 132,1/80,6мм рт. ст. (р<0,00001). К 8-й неделе достигалось максимальное за период активного наблюдения снижение АД до 124,2/76,1 мм рт. ст. (р<0,00001). 6 больных (5,4%) достигли целевого уровня АД на фоне приема Хартила Д (рамиприл 2,5 мг + ГХТ 12,5 мг). 69 больным (62,2%) потребовалось назначение Хартила Д (рамиприл 5 мг + ГХТ 25 мг), 36 больным (32,4%) помимо фиксированной комбинации (рамиприл 5 мг + ГХТ25 мг) был назначен нифедипин РД30 мг.
