CC BY
7Вопросы эффективности и безопасности терапии артериальной гипертонии. Диуретики и р-адреноблокаторы: за и против
Т.В.Адашева, В.С.Задионченко, З.О.Гринева, М.А.Миронова
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава
Резюме
Для эффективной антигипертензивной терапии, согласно национальным и европейским рекомендациям, возможно применение 5 классов лекарственных препаратов, которые подходят для инициации и продолжения лечения артериальной гипертонии как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Нет доказательств, что основные антигипертензивные препараты имеют различия по их способности воздействовать на общий сердечно-сосудистый риск или сердечно-сосудистые события. Однако каждое вмешательство может обладать преимуществом при том или ином специфическом состоянии, т.е. обосновывается индивидуальный подбор антигипертензивных препаратов. В статье представлен материал об эволюции представлений использования диуретиков и р-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертонии. Одним из представителей комбинации - тиазидовый диуретик и р-адреноблокатор - является препарат Лодоз. Статья содержит обзор фармакологических свойств, антигипертензивной эффективности и безопасности применения Лодоза.
Ключевые слова: артериальная гипертония, тиазидовые диуретики, р-адреноблокаторы,Лодоз.
The efficiency and safety of therapy for arterial hypertension. Diuretics and ß-adrenoblockers: the pros and cons
TV. Adasheva, VS. Zadionchenko, Z.O. Grineva, MA Mironova Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russian Agency for Health Care
Summary
According to the Russian and European guidelines, five classes of medicines that are suitable for the initiation and continuation of treatment for arterial hypertension as both monotherapy and combination therapy may be used for effective antihypertensive therapy. There is no evidence that basic antihypertensive drugs differ in their ability to affect overall cardiovascular risk or cardiovascular events. However, each intervention may have an advantage in this or that specific condition, i.e. individual choice of antihypertensive agents is warranted. The paper gives information on the evolution of the views of the use of diuretics and ß-adrenoblockers to treat arterial hypertension. Lodoz is one of the representatives of a combination of thiazide diuretic and ß-adrenoblocker. The paper contains a review of the pharmacological properties, antihypertensive efficacy, and safety of Lodoz. Keywords: arterial hypertension, thiazide diuretics, ß-adrenoblockers, Lodoz.
Сведения об авторах
Адашева Татьяна Владимировна - доц. каф. терапии и семейной медицины ГОУ ВПО МГМСУ
Задионченко Владимир Семенович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии и семейной медицины ГОУ ВПО МГМСУ Гринева З.О. - ассистент каф. терапии и семейной медицины ГОУ ВПО МГМСУ Миронова МА - сотрудник каф. терапии и семейной медицины ГОУ ВПО МГМСУ
В последние годы мы являемся свидетелями активных дебатов вокруг проблемы: существуют ли препараты выбора в лечении артериальной гипертонии (АГ), классы «фавориты» и «аутсайдеры», какие комбинации антигипертензивных препаратов (АГП) являются предпочтительными? В основном дискуссия ведется вокруг проблемы целесообразности использования «старых» АГП (диуретиков, p-адреноблокаторов - БАБ) и преимуществах «новых» средств - ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента (ИАПФ), антагонистов рецепторов ан-гиотензина (АРА), антагонистов кальция (АК). Начало дискуссии было положено после завершения крупных клинических рандомизированных исследований, таких как ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study). Британское общество АГ в 2006 г. вывело БАБ из числа АГП I ряда, за исключением клинических ситуаций, когда их назначение прямо показано (перенесенные инфаркт миокарда - ИМ, стенокардия, систолическая дисфункция; рис. 1). Это положение британских рекомендаций не было подтверждено в европейских рекомендациях по ведению АГ (ESH/ECH, 2007 г.) и национальных рекомендациях (ВНОК, 2008 г.). Позиция отечественных экспертов оказалась более взвешенной и в отношении права на существование комбинации тиазидо-вый диуретик (ТД) + БАБ. Эта комбинация не признана рациональной в европейских рекомендациях и остается в списке эффективных и целесообразных в национальных рекомендациях по АГ [1, 2].
В исследовании LIFE терапия на основе лозартана в сравнении с атенололом была более эффективной в отношении предотвращения сердечно-сосудистых собы-
тий. Причем в этом исследовании большинство пациентов получали комбинированную терапию с ТД гидрохло-ротиазидом (ГХТ) [3]. В исследовании ASCOT пациенты были рандомизированы на две группы: терапию атеноло-лом или амлодипином с дальнейшей комбинацией АК+ИАПФ и БАБ+ТД. При сопоставимом артериальном давлении (АД) в конце исследования в группе АК+ИАПФ сердечно-сосудистых событий было достоверно меньше, особенно в отношении инсультов [4]. Возникает вопрос: можно ли экстраполировать данные, полученные в отношении одного БАБ атенолола, на класс в целом? Вероятнее всего, нет, и вот почему.
Атенолол является низкоселективным БАБ с относительно коротким периодом полувыведения. Индекс его селективности составляет 5,7 (аналогичный показатель для бисопролола составляет 19,6). Таким образом, атено-лол отличает способность воздействовать на оба типа БАБ, что приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления за счет влияния на Р2-адреноре-цепторы. Этим, вероятнее всего, можно объяснить результаты исследования ASCOT-CAFE, в котором продемонстрировано, что при сопоставимом периферическом АД в группах АК+ИАПФ и БАБ+ТД имелись отличия по центральному АД в пользу комбинации АК+ИАПФ. Центральное АД тесно связано с жесткостью сосудистой стенки и скоростью пульсовой волны, что в свою очередь может влиять на сердечно-сосудистые риски. Поэтому не исключается влияние атенолола, препарата с низкой селективностью, на полученные результаты. Относительно короткий период полувыведения атенолола (6-9 ч) по сравнению с другими препаратами этого класса (например, бисопролола 10-12 ч), не обеспечивает адекватного
24-часового контроля АД (особенно в ранние утренние часы), что может также отражаться на результатах исследования при однократном назначении препарата, как это было в приведенных выше исследованиях [5].
Дискуссия по БАБ имеет продолжение в свете результатов самого большого из доступных метаанализа 147 рандомизированных исследований с включением 464 ООО пациентов, в котором анализировали влияние разных АГП на коронарные события и инсульт. Не было показано преимуществ БАБ по влиянию на предупреждение инсульта в сравнении с другими АГП (17% в группе БАБ против 29% на других препаратах). Продемонстрировано сходное влияние БАБ и других вмешательств на предупреждение коронарных событий и сердечной недостаточности. Также БАБ показали дополнительный к антигипертензивному эффект, заключающийся в способности предотвращать коронарные события у пациентов с недавними коронарными событиями (снижение риска на 29% в сравнении с 15% в исследованиях с другими АГП). Этот эффект ограничивался несколькими годами после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) [6].
Кроме того, по данным дополнительного анализа UKPDS, в котором сравнивали атенолол и каптоприл у пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 2, случаи кардио-васкулярных исходов были сходными у пациентов, получавших атенолол и каптоприл; снижение смертности от всех причин в большей степени наблюдалось при приеме БАБ. Это согласуется с ретроспективными обсервационными (наблюдательными) исследованиями на большом количестве пациентов за периоды более длительные, чем в рандомизированных исследованиях, в которых не показано увеличения сердечно-сосудистых событий при терапии, основанной на атенололе, по сравнению с другими АГП [7].
Следует отметить, что в настоящее время нет систематического анализа, показывающего возможную роль меньшего снижения АД при БАБ-основанной терапии в тех исследованиях, в которых БАБ показали меньший эффект в отношении инсульта. В целом БАБ не демонстрируют худшей антигипертензивной активности по сравнению с другими препаратами. Объединенный анализ с включением более чем 40 ООО пациентов на фоне монотерапии АГ не показал снижения антигипертензивной эффективности (и даже, возможно, небольшое превосходство) монотерапии БАБ по сравнению с другими АГП [8].
Не вызывает сомнений, что БАБ, так же как и диуретики (особенно их комбинация), имеют негативные метаболические эффекты с увеличением новых случаев СД у предрасположенных пациентов с метаболическим синдромом (MC) и нарушенной толерантностью к глюкозе [9, 10]. Значение этого феномена может быть преувеличено по результатам большинства проспективных исследований, которые были проанализированы. Анализ ограничивался изменениями уровня глюкозы плазмы, назначением антидиабетических препаратов у пациентов, изначально не страдающих СД, или наличием уровня глюкозы плазмы менее 7,0. В самом деле, недавний анализ результатов 3,8-летнего исследования ELSA показал, что новые случаи СД в конце этого исследования у пациентов без СД при включении сопровождались также случаями, в которых диагноз СД, установленный в начале наблюдения, не был подтвержден в конце исследования. Но по общему количеству превалировали пациенты с вновь диагностированным СД [11]. До сих пор не ясно, имеет ли препа-ратиндуцированный СД такой же негативный сердечнососудистый прогноз, как спонтанный СД. Некоторые авторы придают особое значение исследованиям, показывающим, что у пациентов с новыми случаями СД не увеличивается количество сердечно-сосудистых исходов во время исследования и в течение нескольких лет после него [12, 13]. Другие исследователи приводят противоположные аргументы [14]. Здесь необходим комментарий: конечно, такое «активное» выявление СД в самом дебюте
Сочетание рождает гармонию
Уникальная высокоэффективная комбинация бисопролола и низкой дозы диуретика
Высокий уровень безопасности -доказанная метаболическая нейтральность
Положительное влияние на качество жизни пациентов с артериальной гипертензией
Л0Д03
5 мг + 6,35 н
лодоз
2.5 иг + 6.25 ь
у
»Htaira, Q
V
На правах рекламы. Информация для специалистов здравоохранения. Per. уд № ЛС-001912 от 18.08.2006. Имеются противопоказания. Полная информация в инструкции по применению.
g ООО «Никомед Дистрибъюшн Сента»: 119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, корп. 2, So т.: (495) 933 5511, ф.: (495) 502 1625, www.bisoprolol.nj,www.nycomed.iu.
Рис. 1. Национальные Британские рекомендации по лечению АГ (2006 г.).
Шаг 1
Шаг 2
Шаг 3
Шаг 4
Рис. 2. ТД - ограничения использования.
ВОЗ/МОАГ, 1999 г. ESH/ESC, 2003 г. ESH/ESC, 2007 г.
Абсолютные Абсолютные Абсолютные
противопоказания противопоказания противопоказания
•подагра • подагра • подагра
Относительные Относительные Относительные
противопоказания противопоказания противопоказания
• дислипидемия • беременность • МС
• мужчины, ведущие • беременность • нарушенная
активную половую толерантность
жизнь к глюкозе
приводит к формированию группы пациентов с относительно лучшим прогнозом по сравнению с больными с диагностированным СД в рутинной клинической практике, когда между реальным дебютом диабета и постановкой диагноза проходит несколько лет, в течение которых и происходит усугубление сердечно-сосудистого риска.
Роль ТД в антигипертензивной терапии с учетом ^С 7 является объектом продолжающихся дебатов. Доказательства того, что снижение АД на фоне приема ТД приводит к уменьшению всех сердечно-сосудистых событий, не вызывают сомнений. Однако невозможно отрицать и то, что в большинстве исследований метаанализов, на которых базируется «реабилитация» БАБ, также используют ТД. Это значит, что очень трудно разграничить роль этих двух классов препаратов. Диабетогенную роль диуретиков и БАБ трудно разделить, но когда это удается, диуретики выглядят хуже, чем БАБ. Это же касается и влияния на поражение органов-мишеней.
Клинические ситуации в пользу выбора ТД остаются практически неизменными: недостаточность кровообращения, пожилой возраст, систолическая АГ, АГ у афро-американцев. Однако список относительных противопоказаний увеличивается. В результате накопления научной и клинической информации о неблагоприятных метаболических эффектах этого класса препаратов в качестве относительных противопоказаний к их назначению включены нарушения обмена углеводов и МС. Именно со способностью АГП влиять на метаболический статус пациентов и связаны современные изменения в перечне показаний и противопоказаний к назначению ТД (рис. 2) [1, 2].
В соответствии с современными европейскими и отечественными рекомендациями по ведению АГ (ЕЭЫ/ЕСЫ 2007 г., ВНОК 2008 г.), МС впервые выделен как состояние высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска [1, 2]. МС ассоциирован с субклиническим поражением органов-мишеней: микроальбуминурией, снижением гло-мерулярной фильтрации, повышением жесткости артериальной стенки, диастолической дисфункцией левого желудочка, увеличением толщины интима-медиа сонной
артерии [16]. Причем высокая степень органных нарушений у пациентов с МС имеет место даже при отсутствии АГ как компонента МС.
В отечественных и национальных рекомендациях по ведению АГ (ESH/ECH 2007 г., ВНОК 2008 г.) в качестве препаратов выбора для коррекции АГ у больных с МС позиционируются средства, блокирующие ренин-ангио-тензин-альдостероновую систему (ИАПФ, антагонисты АТ1-рецепторов) и АК из-за наличия выраженных плейо-тропных метаболических, антиоксидантных и эндоте-лийрегулирующих свойств [1, 2].
Использовать ТД в качестве препаратов 1-й линии терапии не рекомендуется у пациентов с МС [1, 2]. Так как пациенты с МС часто имеют ожирение и сольчувствитель-ную АГ, использование небольших доз ТД патогенетически оправдано, но лишь в качестве препаратов 2-й и 3-й линии в комбинационной терапии. ТД в малых дозах в меньшей степени снижают сывороточный калий, что ослабляет побочные эффекты гипокалиемии на инсулино-резистентность, толерантность к глюкозе [17, 18]. Поддержание калия может предупреждать снижение толерантности к глюкозе, индуцированное тиазидами [19]. Во всех исследованиях, «компрометирующих» диуретики, препараты использовались в дозе не менее 12,5 мг, что имеет принципиальное значение. Однако в относительно недавнем метаанализе показана польза низких доз ТД [20]. Только доза менее 12,5 мг может считаться метаболически нейтральной и относительно безопасной.
При планировании комбинированной антигипертен-зивной терапии с использованием БАБ и ТД необходимо соблюдать несколько принципов:
• использовать современный высокоселективный БАБ с режимом приема, обеспечивающим 24-часовой контроль АД;
• использовать низкие доза ТД с доказанной метаболической нейтральностью;
• титрацию доз для достижения антигипертензивного эффекта целесообразно осуществлять за счет увеличения дозы БАБ.
Какой же вывод сделали европейские эксперты по стратегии выбора АГП в недавно опубликованном документе, дополняющем рекомендации 2007 года?
• Крупные метаанализы подтверждают, что основные классы АГП не имеют значимых отличий по их способности снижать АД при АГ.
• Нет доказательств, что основные АГП имеют различия по их способности воздействовать на общий сердечно-сосудистый риск или сердечно-сосудистые события, такие как инсульт и ИМ. Рекомендации ESH/ECH 2007 г. постулировали, что диуретики, ИАПФ, АК, АРА и БАБ могут быть использованы как для инициации антигипертензивной терапии, так и для ее продолжения. Нет никаких оснований, вследствие которых можно считать, что один из гипотензивных препаратов лучше, чем другой. Когда мы анализируем эффективность антигипертензивной терапии, то ее значительная часть, если не вся, зависит от снижения АД. Пять основных классов АГП в большей или меньшей степени одинаковы.
• Кардиоваскулярная протекция на фоне антигипер-тензивной терапии зависит от снижения АД как такового (per se).
• Каждый класс АГП имеет как противопоказания, так и предпочтения в специфических клинических ситуациях, выбор препаратов должен производиться в соответствии с этим опытом (рис. 3).
• Традиционное деление препаратов на средства 1-го, 2-го и 3-го и т.д. выбора у обычных пациентов имеет теперь минимальное научное и практическое обоснование и не должно осуществляться [21].
Активные дебаты вокруг проблемы выбора терапии АГ -монотерапия или комбинированное лечение - в настоящее время завершены. Показания к назначению комбини-
кардиология
31
Рис. 3. Клинические ситуации в пользу выбора АГП.
Субклиническое поражение органов-мишеней
Гипертрофия левого желудочка ИАПФ, БРА
Бессимптомный атеросклероз АК, ИАПФ
Микроальбуминурия ИАПФ, БРА
Почечная дисфункция ИАПФ, БРА
Клинические события
Перенесенный инсульт Любой гипотензивный препарат
Перенесенный ИМ р-Блокаторы, ИАПФ, БРА
Стенокардия р-Блокаторы, АК
ХСН Диуретики, р-блокаторы, ИАПФ, БРА, антагонисты альдостерона
Фибрилляция предсердий
пароксизмальная БРА, ИАПФ
постоянная р-Блокаторы, недигидропиридиновые АК
ХПН/протеинурия ИАПФ, БРА, петлевые диуретики
Атеросклероз периферических артерий АК
Состояния
ИСАГ (у пожилых людей) Диуретики, АК
МС ИАПФ, БРА, АК
СД ИАПФ, БРА
Беременность АК, метилдопа, р-блокаторы
Афро-американцы Диуретики, АК
Примечание. ХПН - хроническая почечная недостаточность; БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II
рованной терапии изменялись при каждом пересмотре рекомендаций по АГ. В национальных рекомендациях по ведению АГ 2001 г. (ВНОК, 2001 г.) добавление второго препарата допускалось только в случае недостаточной эффективности первого. Во 2-м пересмотре рекомендаций (ВНОК, 2004 г.) допускалась равная возможность использования двух стратегий стартовой терапии АГ - монотерапии и комбинированной терапии. В соответствии с действующими национальными и европейскими рекомендациями по ведению АГ (ESH/ECH 2007, ВНОК 2008) комбинация двух препаратов в низких дозах должна быть назначена всем больным АГ 2-3-й степени, с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и планируемыми низкими значениями целевого АД [1, 2] (рис. 4). В недавно опубликованном документе, дополняющем европейские рекомендации 2007 г., делается вывод, что присоединение препарата другого класса более эффективно, чем удвоение дозы. Назначение комбинации препаратов в качестве стартовой терапии ассоциируется с более быстрым достижением контроля АД, лучшей переносимостью и приверженностью терапии [21].
При изучении комбинированного АГП, включающего ТД и БАБ, встает вопрос не столько об антигипертензивной эффективности, сколько о безопасности предложенной комбинации в свете полученных последних данных об эффективных комбинациях препаратов для лечения АГ.
Уникальность обсуждаемой здесь комбинации (препарат Лодоз) состоит в фиксированной низкой дозе ГХТ (6,5 мг), которая позволяет минимизировать риск нежелательных побочных, прежде всего метаболических, эффектов препарата. Проведенные клинические исследования подтвердили не только антигипертензивную эффективность данной комбинации, но и ее абсолютную безопасность.
В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании у 512 пациентов с мягкой и умеренной АГ сравнивали эффекты разных доз бисопролола и ГХТ. Уменьшение дозы ГХТ до 6,25 мг/сут позволило значительно ограничить снижение уровня калия и рост показателя мочевой кислоты в плазме. На фоне применения низкодозовой комбинации (бисопролол 2,5 мг/сут + ГХТ 6,25 мг/сут) 61% пациентов достиг целевого уровня АД. Профиль безопасности был сопоставим с группой плацебо [22].
В сравнительном контролируемом исследовании с включением 541 пациента показана сопоставимая частота нежелательных явлений и метаболических нарушений в группе низкодозовой комбинации бисопролола и ГХТ (2,5/6,25 мг) и на фоне приема эналаприла, амлодипина и плацебо. Целевой уровень АД был достигнут у 66,5% пациентов на фоне терапии бисопрололом и ГХТ, у 58,4% боль-
Рис. 5. Комбинация ß-блокатор и диуретик.
ных в группе амлодипина и у 47,1% пациентов, принимающих эналаприл [23].
В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность Лодоза (2,5 мг бисопролола и 6,25 ГХТ) и 5 мг амлодипина у пациентов старше 60 лет с изолированной систолической артериальной гипертен-зией - ИСАГ (систолическое АД - САД 160-210 мм рт. ст. и диастолическое АД - ДАД - менее 90 мм рт. ст.). Через 12 нед лечения 31% пациентов в группе Лодоза достиг целевого АД и лишь 23% больных, принимавших амлодипин. Частота развития нежелательных явлений и динамика качества жизни были также сопоставимы в обеих группах.
По результатам проведенных исследований, Лодоз не вызывает метаболических нарушений и отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к АГП [22, 24]. На фоне лечения Лодозом при титрации дозы бисопролола у 71-84% пациентов удается достичь целевого ДАД, при этом на начальной дозировке (бисопролол 2,5 мг/ГХТ 6,25 мг) его достигают 2/3, при удвоении дозы бисопролола до 5 мг при ГХТ 6,25 мг - 3/4, а при максимальной дозировке (бисопролол 10 мг/ГХТ 6,25 мг) - 80% пациентов. Важно, что у 72% пожилых пациентов с ИСАГ существенно (в среднем на 20 мм рт. ст.) снижается САД при использовании начальной дозы Лодоза [25]. В этом же исследовании не получено статистически значимой динамики параметров липидного спектра (общий холестерин, липопротеины низкой и высокой плотности, триг-лицериды), глюкозы и калия.
Необходимо акцентировать внимание на том факте, что во всех исследованиях, «дискредитирующих» ТД и, в частности, ГХТ, последний использовался в дозе 12,5 мг и более. В дальнейших исследованиях было показано, что только доза менее 12,5 мг может обладать метаболической нейтральностью. Именно поэтому Лодоз, имеющий в составе низкодозовой комбинации 6,5 мг ГХТ, оказывается в более выгодном положении по сравнению с другими фиксированными комбинациями БАБ и ТД.
При этом сочетании препаратов используется основной принцип комбинированной терапии - нивелирование контррегуляторных механизмов. БАБ могут вызывать задержку натрия и вазоконстрикцию. ТД на счет натрий-уреза стимулирует вазодилатацию. С другой стороны, БАБ подавляют симпатоадреналовую и ренин-ангиотен-зин-альдостероновую системы, которые активируются на фоне приема диуретиков (рис. 5).
Таким образом, Лодоз является:
• эффективным низкодозовым комбинированным АГП;
• благодаря различному содержанию бисопролола позволяет гибко титровать дозы и достигать целевого АД;
• обладает метаболической нейтральностью благодаря включению в состав высокоселективного БАБ и низкой дозе ГХТ;
• эффективен у пациентов с ИСАГ;
• обладает преимуществами при назначении пациентам с сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Литература
1. Guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee 2007. European Society of Hypertension/European Society of Cardiology JHypertens 2007; 25: 1105-87.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Национальные клинические рекомендации. М, 2008:20-56.
3. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlot B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-10.
4. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. For the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding ben-droflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
5. Smith C, Teitler M. Beta-blocker selectivity at cloned human betal- and beta2- adrenergic receptors. JCardiovasc Ther 1999; 13:123-6.
6. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of the 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: 1665-83.
7. Blackburn DF, Lamb DA, Eurich DT et al. Atenolol as initial antihyper-tensive therapy: an observational study comparing first-line agents. J Hypertens 2007; 25: 1499-505.
8. Wald DS, Law M, Morris JK et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000participants from 42 trials. AmJ Med 2009; 122:290-300.
9. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201-7.
10. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24:3-10.
11. Zanchetti A, HennigM, Baurecht H et al. Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid intima-media thickness. J Hypertens 2007; 25: 2463-70.
12. Cutler JA, Davis BR. Thiazide-type diuretics and beta-adrenergic blockers as first-line drug treatments for hypertension. Circulation 2008; 117: 2691-70413. Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS et al. SHEP Collaborative Research Group. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. AmJ Cardiol 2005; 95:29-35.
14. Messerli FH, Bangalore S, Julius S. Risk/benefit assessment of betablockers and diuretics precludes their use for first-line therapy in hypertension. Circulation 2008; 117:2706-15.
15. Barr EL, Zimmet PZ, Welborn TA et al. Risk of cardiovascular and all-cause mortality in individuals with diabetes mellitus, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance: the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study (AusDiab). Circulation 2007; 116: 151-7.
16. Mule G, Nardi E, Cottone S et al. Influence of metabolic syndrome on hypertension-related target organ damage. J Intern Med 2005; 257: 503-13.
17. Zillich AJ, Garg J, Basu S et al. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension 2006; 48:
219-2418. Bakris G, Molitch M, Hewkin A et al. STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592-7.
19. Helderman JH, Elahi D, Andersen DK et al. Prevention of the glucose intolerance of thiazide diuretics by maintenance of body potassium. Diabetes 1983; 32: 106-11.
20. Wright GM, Musini VM. First-line drugs for hypertension. Cochrane Library 2009; CD001841: e1-e59-
21. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a Eupopean Society of Hypertention Task Force document. J Hyperten-tion 2009; 27: 2121-58.
22. Frishman WH, Bryzinski BS, Coulson LR et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Treatment with bisoprolol and hydrochlorothiazide. Arch Intern Med 1994; 154 (13): 1461-8.
23. Prisant LM, Neutel JM, Papademetriou V et al. Low-dose combination treatment for hypertension versus single-drug treatment-bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine, enalapril, and placebo: combined analysis of comparative studies. Am J Ther 1998; 5: 313-21.
24. Lewin AJ, Leug MC, Targum S et al. A clinical trial evaluating the 24hour effects of bisoprolol/hydrochlorothiazide 5 mg/6,25 mg combination in patients with mild to moderate hypertension. Clin Cardiol 1993; 16: 732-6.
25. Benetos A, Adamopoulos C, Argyriadis P et al. Clinical results with bisoprolol 2.5 mg/hydrochlorothiazide 6.25 mg combination in systolic hypertension in the elderly. Hypertens Suppl 2002; 20 (1): 21-5.
