CC BY
50
клинические наблюдения
ИНВАЗИВНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ С ПОРАЖЕНИЕМ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ: ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ АСПЕРГИЛЛЕЗА ТОЛСТОЙ КИШКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ*
Шадривова О. В.1, Шевяков М. А.1, Десятик Е. А.1, Богомолова Т. С.1, Игнатьева С. М.1, Зюзгин И. С.2, Успенская О. С.3, Попова М. О.4, Волкова А. Г.4, Зубаровская Л. С.4, Афанасьев Б. В.4, Климко Н. Н.1
1 ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрав России
2 ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России.
3 Ленинградская областная клиническая больница
4 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова.
INVASIVE ASPERGILLOSIS OF THE DIGESTIVE TRACT:
PROSPECTIVE STUDY RESULTS AND CLINICAL CASE OF COLON ASPERGILLOSIS
Shadrivova O. V.1, Shevyakov M. A.1, Desyatik E. А.1, Bogomolova T. S.1, Ignatyeva S. M.1, Zjuzgin I. S.2, Uspenskaya O. S.3, Popova M. O.4, Volkova A. G.4, Zubarovskaya L. S.4, Afanasyev B.V.4, Klimko N. N.1
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
2 Scientific Research Institute named after N.N. Petrov
3 Leningrad Regional Clinical Hospital
4 I. P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
Резюме
* Иллюстрации к статье - на цветной вклейке в журнал
Инвазивный аспергиллез — актуальная проблема у иммуноскомпрометированных больных. Наиболее часто при инвазивном аспергиллезе развивается поражение легких. Поражение органов пищеварения возникает у 1,3 %
больных инвазивным аспергиллезом, преимущественно вследствие гематогенной диссеминации. Факторы риска: лимфоцитопения, нейтропения, применение глюкокортикостероидов и лечение в ОРИТ. Наиболее часто выявляли поражение печени (63 %), реже — кишечника (25 %) и пищевода (12 %). Для инвазивного аспергиллеза с поражением органов пищеварения характерна высокая летальность в течение 12 недель — 63 %. Показана ранняя диагности ка, терапия вориконазолом и хирургическое удаление очага поражения.
Шевяков
Михаил Александрович
Shevyakov Mikhail A. Clmycosis@szgmu.ru
Ключевые слова: инвазивный аспергиллез, микоз органов пищеварения, кишечник, Aspergillus. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 146 (10): 124-127
Summary
Invasive aspergillosis is actual problem in patients with hematological malignancies. Lungs damage develops most often. Digestive tract involvement occurs in 1.3 % of patients with invasive aspergillosis, mainly as a result of hematogenous dissemination. Risk factors are lymphocytopenia, neutropenia, corticosteroid therapy, and staying in the ICU. The most frequently we identified liver involvement (63 %), rarely — intestines (25 %) and esophagus (12 %). Infection is characterized by a high 12-week mortality — 63 %. Early diagnosis, voriconazole therapy and surgical treatment are necessary.
Keywords: invasive aspergillosis, mycosis of the digestive tract, Aspergillus. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 146 (10): 124-127
Введение
Микозы органов пищеварения давно не считают казуистикой гастроэнтерологии. Широкое применение в современной медицине иммуносупрессив-ных препаратов, эпидемия СПИД, возрастающая частота онкологических заболеваний и сахарного диабета привели к появлению большого количества микотических поражений ротоглотки, пищевода, печени, кишечника и др., обусловленных дрожжевыми грибами Candida. Имеются международные
и национальные рекомендации по лечению кан-дидоза слизистых оболочек, а также инвазивного кандидоза с поражением печени и селезенки. Поражение органов пищеварения плесневыми грибами Aspergillus описано в единичных публикациях.
Цель нашего исследования - описание клинического случая инвазивного аспергиллеза толстой кишки, представление результатов проспективного исследования и анализ литературы.
Материал и методы исследования
Мы провели проспективное многоцентровое ис- I
следование случаев аспергиллеза за период 1998- г
2016 гг. В исследование включили 620 пациентов с
с «доказанным» или «вероятным» инвазивным а
аспергиллезом (ИА) по критериям Европейской I
организацией по исследованию и лечению рака с
(EORTС/MSG, 2008) [1]. Пациентам проводили I
компьютерную томографию (КТ) легких в ре- и
жиме высокого разрешения, выполняли фибро- с
бронхоскопию (ФБС) с забором бронхоальвео- I
лярного лаважа (БАЛ), магнитную резонансную I
томографию, фибробронхоскопию, плевральные I и люмбальные пункции, а также биопсию тканей
и патоморфологические исследования. Лабора- н
торная диагностика ИА включала серологическое, <
микроскопическое, культуральное и гистологи- с
ческое исследование. Наличие галактоманнана |
Описание клинического случая
Больная Л., 23 лет, поступила в отделение онкоге- } матологии № 2 Ленинградской областной клиниче- п ской больницы в октябре 2011 г. При поступлении } предъявляла жалобы на нарастающую слабость, } лихорадку и геморрагические высыпания на коже. т Из анамнеза заболевания известно, что в но- } ябре 2002 г. пациентке был установлен диагноз с «острый лимфобластный лейкоз из предшественников В-клеток». Проводили лечение активной в фазы острого лейкоза по протоколу COALL-92. т В августе 2003 г. диагностировали первую клини- 9 ко-гематологическую ремиссию острого лейкоза, у далее проводили поддерживающую терапию мер- 1 каптопурином и метотрексатом. С 2008 г. больная стационарное и амбулаторное лечение не получала, н к гематологу не обращалась, контрольные клини- т ческие исследования не проводили. с С сентября 2011 г. вновь появились жалобы на по- с вышение температуры тела до 38оС, появление ге- с моррагических высыпаний на туловище и нижних } конечностях, позже - на верхних конечностях. При г клиническом исследовании периферической кро- к ви выявлены бласты - 40 %, лейкоцитоз - 46-109/л, снижение тромбоцитов до 16-109/л, гемоглобин - 114 н г/л. Пациентка была неотложно госпитализирована л в гематологическое отделение Ленинградской об- п ластной клинической больницы. При объективном с осмотре отмечали бледность кожных покровов, п наличие единичных петехий на туловище, верхних б и нижних конечностях. Пальпировались пери- о ферические лимфоузлы: задне-шейные - от 1,0 г
в сыворотке крови и БАЛ оценивали иммунофер-ментным методом с использованием специфической диагностической тест-системы PLATELIA® Aspergillus (BIO-RAD Laboratories, США). Диагностически значимым считали индекс оптической плотности (ИОП) выше «0,5» в сыворотке крови и БАЛ. Из операционного, биопсийного и аутопсийного материала готовили гистологические препараты, окрашивая срезы гематоксилином-эозином, проводили PAS-реакцию и окраску по методу Гомори-Грокотта для выявления элементов гриба.
Также мы проанализировали данные из научной литературы в базах PubMed и www.aspergillus. org.uk. При поиске информации использовали следующие ключевые слова: intestinal aspergillosis, gastrointestinal tract, digestive tract aspergillosis.
до 1,5 см, плотные, смещаемые, безболезненные; подмышечные и паховые - до 2,0 см. Частота сердечных сокращений - 68 в минуту; артериальное давление 125/75 мм рт. ст. При объективном осмотре патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и мочеполовой системы не выявлено.
При обследовании на момент поступления в клиническом анализе крови уровень лейкоцитов - 13,6-109/л, нейтрофилы - 0,4 %, лимфоциты -95 % (из них 89 % - лимфоидные бласты), снижение уровня гемоглобина - 109 г/л, тромбоцитопения -13-109/л, ускорение СОЭ до 35 мм/ч.
Диагностирован рецидив острого лимфобласт-ного лейкоза, начата цитостатическая ПХТ по протоколу Hyper-CVAD-M/A+R (чередование курсов, содержащих большие дозы цитозара и метотрек-сата с фракционированным назначением цикло-фосфана, дексаметазона и винкристина; в первый день каждого курса - ритуксимаб). Первичную антифунгальную профилактику проводили флу-коназолом.
Через 14 дней от начала ПХТ на фоне сохраняющегося агранулоцитоза (более 20 дней) с количеством лейкоцитов 0,9-0,2-109/л, у больной появились острые боли в животе, лихорадка, определялись локальные перитонеальные симптомы. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и почек в правой подвздошной области выявили участок кишки пониженной эхо-генности, без признаков перистальтики, размерами
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | выпуск 146 | № 10 2017
клинические наблюдения | clinical case
5,8x2,5 см; признаки острого аппендицита. Пациентке была выполнена лапаротомия.
При интраоперационной ревизии было обнаружено незначительное количество (до 150 мл) светлого серозно-геморрагического выпота, выявлены гиперемия и отек дистального сегмента подвздошной кишки и участок некроза с массивными фибринозными наложениями в области купола слепой кишки. Была произведена резекция илеоцекального угла и сформирован илео-асцен-до-анастомоз. Операционный материал (участки подвздошной и слепой кишки) направили на па-томорфологическое исследование. Макроскопическое исследование: отек слизистой оболочки подвздошной кишки. В области купола слепой кишки - язвенные дефекты с плотными валико-образными краями, размерами 5x3, некроз стенки кишки (рисунок 1).
В микроскопическом препарате: слизистой оболочка толстой кишки с язвенно-некротическими изменениями, в подслизистой оболочке выявили нити сходного с аспергиллами септированного мицелия, ветвящегося под острым углом. Тромбоз сосудов с прорастанием гифов гриба в тромб и инвазией стенки сосуда. Заключение: висцеральная форма инвазивного аспергиллеза с язвенно-некротическими изменениями в слизистой оболочке толстой кишки (рисунок 2).
При компьютерно-томографическом исследовании данных за инвазивный микоз других локализаций получено не было. На основании результатов гистологического исследования диагностировали изолированный инвазивный аспергиллез толстой кишки.
Пациентка получала антимикотическую терапию в стандартной дозировке: вориконазол 800 мг в первые сутки, затем - 400 мг/сутки. В послеоперационном периоде использовали антибиотики широкого спектра, противовирусные препараты, дезинтоксикационную и инфузионную терапию.
В ходе лечения получен быстрый клинический эффект: нормализация температуры на 2-е сутки; восстановление количества нейтрофилов на 3-и сутки (2,0-109/л), однако сохранялась лимфоцитопения (0,20-0,32-109/л). При повторном ультразвуковом и магнитно-резонансном исследовании патологических объемных образований в брюшной полости не выявили. Повторные тесты сыворотки крови на галактоманнан были отрицательными.
Дальнейшее лечение острого лимфобластного лейкоза проводили на фоне антимикотической терапии вориконазолом. Клинически значимых лекарственных взаимодействий не было. Цитогене-тическая ремиссия основного заболевания достигнута после II курса цитостатической полихимиотерапии Hyper-CVAD-M/А+R, далее лечение лейкоза было продолжено с целью консолидации ремиссии. Пациентка продолжала принимать вориконазол в дозе 400 мг/сутки. Общая продолжительность антимикотической терапии составила 90 дней. Клинических и лабораторных признаков рецидива ИА в течение периода наблюдения не было. Результаты повторных серологических исследований на грибковую инфекцию - отрицательны.
В представленном клиническом случае успешного лечения изолированного ИА толстой кишки у больной острым лимфобластным лейкозом описан редкий клинический вариант инвазивного микоза. В научной литературе имеются единичные публикации, посвященные этой проблеме. Клинические признаки при данной локализации неспецифичны: мы наблюдали у пациентки характерную симптоматику, свидетельствующую о развитии перитонита, потребовавшего оперативного вмешательства - лапаротомии и сегментарной резекции толстой кишки.
Раннее начало антимикотической терапии наряду с оперативным лечением позволили добиться быстрого клинического эффекта и безрецидивного течения ИА.
Результаты исследования и их обсуждение
ИА возникает преимущественно у онкогематоло-гических больных после цитостатической терапии или алло-ТГСК. В созданном в Санкт-Петербурге регистре больных ИА гематологические пациенты составляют 88 %. Первичным очагом поражения преимущественно являются легкие (91 %) [2]. Аспергиллез органов пищеварения мы выявили у 1,3 % пациентов, возраст варьировал от 5 до 67 лет (медиана - 31,5). Среди фоновых заболеваний преобладали острый миелоидный и острый лимфобластный лейкоз, которые составили 63 %. Все негематологические пациенты находились в ОРИТ - 38 %. Основными факторами риска возникновения ИА были продолжительная лимфоцитопения - 88 %; нейтропения - 75 %, терапию глюкокортикостеро-идами проводили 63 % пациентов. Микотическое поражение органов пищеварения преимущественно возникло вследствие гематогенной диссеминации (88 %), первичным очагом инфекции в большинстве случаев были легкие - 75 %. Наиболее часто выявляли поражение печени (63 %), реже - кишечника
(25 %) и пищевода (12 %). По данным зарубежных исследователей, у 30-40 % больных гематогенная диссеминация и инвазивный рост грибов при про-грессировании заболевания приводят к поражению различных органов и систем. Вторичные очаги инфекции можно обнаружить в головном мозге, органах пищеварения, селезенке почках, щитовидной железе, сердце, селезенке, костях. Изолированное поражение кишечника описано в единичных публикациях [3-6]. По данным нашего регистра, частота ИА кишечника (изолированного или в сочетании с другими локализациями) составляет всего 0,3 % от общего числа больных аспергиллезом. Характерной особенностью при данной локализации аспергиллезной инфекции является вовлечение в процесс мезентериальных сосудов, внутрисосу-дистый тромбоз с последующей ишемией и некрозом тканей. При этом для большинства пациентов характерно появление перитонеальных симптомов, что подтверждает наш клинический случай и анализ литературных данных [3,4].
Клинические признаки ИА органов пищеварения неспецифичны, основными проявлениями могут быть лихорадка и желудочно-кишечное кровотечение, нередко приводящее к летальному исходу. У включенных в исследование пациентов лихорадку мы наблюдали в 100 % случаев; 88 % больных имели септическое состояние, перито-неальные симптомы выявили у 62 %, кишечное кровотечение - 25 %.
«Доказанный» ИА с поражением органов пищеварения был установлен у 88 % больных (50 % -гистологическое исследование биоптатов и 38 % -исследование аутопсийного материала). Тест на галактоманнан был положителен сыворотке крови у 50 % пациентов.
Антимикотическую терапию проводили 75 % больных, в качестве стартовой терапии у большинства пациентов (88 %) применяли вориконазол, реже использовали анидулафунгин - 12 %. Хирургическое лечение выполнили у 38 % пациентов.
Летальность при ИА органов пищеварения остается крайне высокой и составляет 63 % в течение 12 недель. В связи с этим, у всех пациентов с факторами риска при появлении клинических симптомов поражения органов пищеварения необходимо проводить диагностические мероприятия для исключения микотической инфекции.
Ранняя диагностика ИА при данной локализации является трудной задачей ввиду тяжести состояния пациентов и невозможности выполнения инвазивных процедур, КТ-признаки также неспецифичны. «Золотым стандартом» диагностики ИА является гистологическое исследование биоптатов, также применяют прямую микроскопию, культу-ральный и серологический методы исследования.
Препаратом выбора для лечения ИА органов пищеварения является вориконазол; альтернативные препараты - липидный амфотерицин В и ка-спофунгин, кроме того показано хирургическое удаление очага поражения [7,8].
Выводы
1. При инвазивном аспергиллезе частота поражения органов пищеварения составляет 1,3 %.
2. Факторы риска микотического поражения органов пищеварения: продолжительная лимфоци-топения, нейтропения, терапия глюкокортико-стероидами и пребывание в ОРИТ.
3. Наиболее часто выявляли поражение печени (63 %), реже - кишечника (25 %) и пищевода (12 %).
4. При инвазивном аспергиллезе с поражением органов пищеварения летальность в течение 12 недель составляет 63 %.
5. Для успешного лечения необходимо ранняя диагностика, хирургическое вмешательство и антимикотическая терапия, предпочтительно вориконазолом.
Литература
1. De Pauw B., Walsh T. J., Donnelly J. P., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 46, № 12. - P. 1813-21.
2. Климко Н. Н., Шадривова О. В., Хостелиди С. Н. и др. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования // Онкогематология. - 2014. -№ 2. - С. 13-19.
3. Eggimann P., Chevrolet J.-C., Starobinski M. et al. Primary Invasive Aspergillosis of the Digestive Tract: Report of Two Cases and Review of the Literature // Infection. -2006. - Vol 34, № 6. - P. 333-338.
4. Bizet J., Cooper C. J., Zuckerman M. J., Torabi A., Men-doza-Ladd A. A bleeding colonic ulcer from invasive Aspergillus infection in an immunocompromised patient:
a case report // Journal of Medical Case Reports. -2014. - 8:407. - http://www.jmedicalcasereports.com/ content/8/1/407.
5. Karaman I., Karaman A., Boduroglu E. C., et al. Invasive Aspergillus infection localized to the gastric wall: report of a case // Surgery Today. - 2013. - Vol. 43. - P. 682-684.
6. González-Vicent M., Díaz M. A., Colmenero I., et al. Primary gastrointestinal aspergillosis after autologous peripheral blood progenitor cell transplantation: an unusual presentation of invasive aspergillosis // Transplant Infectious Disease. - 2008. - Vol.10. - P. 193-196.
7. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Российские рекомендации / ред. Н.Н. Климко - М: Фармтек. - 2015. - 95 с.
8. Patterson T. F., Thompson G. R., Denning D. W. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America // Clinical Infectious Diseases. - 2016. - Vol.63, № 6. - DOI: 10.1093/cid/ciw326
К статье
Инвазивный аспергиллез с поражением органов пищеварения: описание клинического случая аспергиллеза толстой кишки и результаты проспективного исследования (стр. 124-127)
Рисунок 1.
Послеоперационный материал (резецированный участок слепой кишки). Язва в области купола слепой кишки 3х4 см.
Рисунок 2.
Гистологический препарат (окраска по Гомори-Грок-коту).
Гифы мицелия, ветвящиеся под острым углом, х200
