Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования

Н.Н. Климко1, О.В. Шадривова1, С.Н. Хостелиди1, Е.А. Десятик1, Ю.В. Борзова1, Р.М. Чернопятова1, Е.В. Шагдилеева1, А.Г. Волкова2, М.О. Попова2, И.С. Зюзгин3, О.С. Ружинская3, О.Е. Рябыкина3, Н.В. Медведева4, А.С. Колбин5, Э.Г. Бойченко5, Т.С. Богомолова1, С.М. Игнатьева1, Л.С. Зубаровская2, Б.В. Афанасьев2

1Научно-исследовательский институт медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург; Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России;

3ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница»; 4СПбГУЗ «Городская больница №31», Санкт-Петербург; Детская городская больница № 1, Санкт-Петербург

Контакты: Николай Николаевич Климко n_klimko@mail.ru

Представлены результаты многоцентрового исследования, в которое включили 445пациентов с «доказанным» и «вероятным» ин-вазивным аспергиллезом (EORTC/MSG, 2008). Установлено, что инвазивный аспергиллез возникает преимущественно у онкогема-тологических больных (88 %), основными фоновыми заболеваниями являются острый миелоидный и острый лимфобластный лейкоз. Предрасполагающими факторами служат длительный агранулоцитоз (64 %), цитостатическая полихимиотерапия (57 %), лим-фоцитопения (46 %), применение системных глюкокортикостероидов (45 %), а также аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (29 %). Наиболее частые возбудители — A. fumigatus (42 %), A. niger (33 %) и A. flavus (21 %). Основная клиническая форма — поражение легких (86 %). Общая выживаемость в течение 12 нед составила 83 %. Ранняя диагностика (проведение фибробронхоскопии;р = 0,01) и адекватная терапия (применение вориконазола;р = 0,002), а также вторичная антимикотическая профилактика (р = 0,0003) достоверно улучшают показатели выживаемости больных инвазивным аспергиллезом.

Ключевые слова: Aspergillus, инвазивный аспергиллез, гемобластозы, вориконазол

N

Invasive aspergillosis: results of multicenter study

N.N. Klimko1, O. V. Shadrivova', S.N. Khostelidi1, E.A. Desyatik', Yu. V. Borzova1, R.M. Chernopyatova1, E. V. Shagdileeva1, A.G. Volkova2, M.O. Popova2,I.S. Zyuzgin3, O.S. Ruzhinskaya3, O.Ye. Ryabykina3, N. V. Medvedeva4, A.S. Kolbin5, E.G. Boychenko5, T.S. Bogomolova1, S.M. Ignatieva1, L.S. Zubarovskaya2, B.V. Afanasiev2

1P.N.. Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Department of Clinical Mycology, Allergy and Immunology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg;

2Raisa Gorbacheva Memorial Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, I. P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia;

3Leningrad Regional Hospital, Saint Petersburg;

4Municipal Hospital №31, Saint Petersburg; Children Municipal Hospital № 1, Saint Petersburg

We present the results of a multicenter study of445patients with "proven " and "probable" invasive aspergillosis (EORTC/MSG, 2008). Invasive aspergillosis usually occurs in patients with hematological malignancies (88 %), main underlying diseases were acute myeloid and acute lymphoblastic leukemia. The risk factors: prolonged agranulocytosis (64 %), cytostatic chemotherapy (57 %), corticosteroid treatment (45 %), and allogeneic hematopoietic stem cells transplantation (29 %). The pathogens — A. fumigatus (42 %), A. niger (33 %), and A. flavus (21 %). The main site of infection were lungs (86 %). 12 week overall survival was 83 %. Bronchoscopy use for the early diagnosis (p = 0.01), adequate therapy with voriconazole (p = 0.002) and secondary antifungal prophylaxis (p = 0.0003) were positive prognostic factors for survival of patients with invasive aspergillosis.

Key words: Aspergillus, invasive aspergillosis, hematological malignancies, voriconazole

Введение

Инвазивные микозы, в том числе заболевания, вызванные грибами рода Aspergillus sppv в настоящее время остаются актуальной клинической проблемой. Развитие новых высокоэффективных медицинских технологий, включая трансплантацию гемопоэтических

стволовых клеток (ТГСК), применение высокодозной цитостатической химиотерапии, таргетной терапии (моноклональных антител) и новых поколений имму-носупрессивных препаратов, таких как ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, а также совершенствование методов диагностики привели к увеличению

N

N

количества иммунокомпрометированных пациентов с высоким риском развития инвазивных микозов [1]. Инвазивный аспергиллез (ИА) отличается тяжелым течением и высокой летальностью, развитие этого осложнения приводит к нарушению лечения фонового заболевания и существенно увеличивает стоимость терапии.

Цель нашего исследования — изучение распространенности, факторов риска развития ИА, этиологии, клинических признаков, а также анализ эффективности применяемых методов диагностики и лечения ИА.

Материалы и методы

Нами создан регистр больных, в который включены 445 пациентов с «доказанным» и «вероятным» ИА, госпитализированных в период с 1998 по 2013 г. в различные отделения 19 многопрофильных стационаров г. Санкт-Петербурга. Мы проанализировали факторы риска, этиологию, основные клинические признаки, применяемые методы диагностики и лечения ИА. Проводили проспективное исследование с ретроспективным анализом. Для диагностики ИА и оценки эффективности антифунгальной терапии использовали критерии EORTC/MSG 2008 г. [1].

Инструментальные методы диагностики: всем пациентам проводили компьютерную томографию (КТ) легких в режиме высокого разрешения, а также по показаниям — КТ придаточных пазух носа (ППН), органов брюшной полости и забрюшинного пространства, магнитную резонансную томографию головного мозга, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, пункцию околоносовых придаточных пазух, плевральную и люмбальную пункции, а также биопсию тканей. Выполняли фибробронхоскопию с проведением бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ).

Лабораторная диагностика ИА включала микроскопическое и культуральное исследование. Из образцов биосубстратов (мокрота, БАЛ) готовили препараты в просветляющей жидкости (10 % раствор КОН в 10 % водном растворе глицерина) с добавлением флуоресцирующего маркера (калькофлуор белый). Окрашенный препарат просматривали в люминесцентном микроскопе, отмечали наличие септированных нитей мицелия, ветвящихся под углом 45°. Для определения культуры гриба выполняли посев патологического материала на специализированную среду и инкубировали в течение 10 дней при +28 и +37 °С. Из операционного и биопсийного материала готовили гистологические препараты, окрашивая срезы гематоксилином и эозином, проводили PAS-реакцию и окраску по методу Го-мори—Грокотта для выявления элементов гриба.

Серологическое исследование включало определение галактоманнана в сыворотке крови, спинномозговой жидкости (СМЖ) и БАЛ двойным иммунофер-ментным методом с использованием специфической диагностической тест-системы Platelia® Aspergillus (Bio-Rad Laboratories, США). Наличие галактоманна-на оценивали путем сравнения оптической плотности

исследуемого материала и контрольного образца, содержащего 1нг/мл галактоманнана. Диагностически значимым считали индекс выше 0,5 в сыворотке крови, СМЖ и выше 1,0 - в БАЛ.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывали с помощью программной системы Statistica 6.0. Для оценки различий между независимыми выборками применяли непараметрический критерий Уилкоксона-Манна-Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты

В исследование включили 445 пациентов с вероятным и доказанным ИА в соответствии с критериями EORTC/MSG 2008 г., в возрасте от 1 до 83 лет (медиана — 36 лет). Среди них 80 % взрослых (п = 356, медиана возраста — 45 лет) и 20 % детей до 18 лет (п = 89, медиана возраста — 11 лет); мужчин — 55 %, женщин — 45 %. При анализе фоновых заболеваний выявлено, что ИА развивается преимущественно у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которые, по данным нашего регистра, составляют 88 % (п = 393). Наиболее часто фоновыми заболеваниями были острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и острый лимфо-бластный лейкоз (ОЛЛ), реже лимфомы, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз и множественная миелома, в единичных случаях — миелодис-пластический синдром, апластическая анемия и прочие гемобластозы. Другими фоновыми состояниями, предшествующими развитию ИА, были: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — 3 %, злокачественные новообразования — 2 %, хронический синусит, медикаментозный агранулоцитоз, хроническая почечная недостаточность, заболевания соединительной ткани, туберкулез и иммунодефициты (табл. 1).

Исследование факторов риска показало, что у пациентов с гемобластозами ИА чаще всего развивается на фоне проведения полихимиотерапии (ПХТ) — 57 % (п = 252). Реципиенты трансплантатов гемопоэтичес-ких стволовых клеток составили 29 % (п = 130) от всех исследуемых. ИА развился в течение 3—500 дней после аллогенной ТГСК (алло-ТГСК) (медиана — 44 дня); у 71 % реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток микоз возник в раннем посттрансплантационном периоде (до 100-го дня); острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) была зафиксирована у 82 % реципиентов.

В период, предшествующий развитию ИА, длительный (> 10 сут) агранулоцитоз выявили у 64 % пациентов (п = 286, медиана — 15 дней), лимфоцитопению зафиксировали у 46 % (п = 206, медиана — 14 дней). Применение системных глюкокортикостероидов, в том числе в составе курсов цитостатической или иммуно-супрессивной терапии, отмечено в 45 % случаев (п = 201), хирургические вмешательства — в 9 %, трансплантация органов — в 1 % (табл. 2).

Таблица 1. Структура фоновых заболеваний у больных ИА

Нозологическая форма Число больных, П = 445

Гематологические заболевания (п = 393) % абс.

ОМЛ 29 128

ОЛЛ 22 98

Неходжкинская лимфома 10 46

Лимфома Ходжкина 7 31

Хронический миелоидный лейкоз 4 20

Хронический лимфоцитарный лейкоз 4 17

Миелодиспластический синдром 4 18

Множественная миелома 4 18

Апластическая анемия 2 8

Другие гемобластозы 2 9

Прочие заболевания (п = 52) % абс.

ХОБЛ 3 13

Злокачественные новообразования 2 9

Хронический синусит 1,5 7

Медикаментозный агранулоцитоз 1,5 6

Хроническая почечная недостаточность 1 4

Заболевания соединительной ткани 1 4

Туберкулез 0,5 3

Первичный иммунодефицит и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) 0,5 2

Другие 1 4

^Ш

Таблица 2. Факторы риска и фоновые состояния пациентов с ИА

Факторы риска Число больных (п = 445)

и фоновые состояния абс. %

Агранулоцитоз 286 64

Длительность агранулоцитоза, дни Медиана — 15

Лимфоцитопения 206 46

Длительность лимфоцитопении, дни Медиана — 14

Глюкокортикостероиды 201 45

Алло-ТГСК 130 29

РТПХ 107 24

ПХТ 252 57

Число курсов ПХТ Медиана — 10

выявили у 23 % пациентов с ИА, наиболее часто — бактериальный сепсис. Вирусную инфекцию перенесли 16 % пациентов, преимущественно цитомегаловирус-ную - 9 %.

Основной локализацией патологического процесса были легкие (изолированное поражение или в сочетании с другими локализациями) — 86 %, ППН — 8 % и центральная нервная система (ЦНС) — 5 %. Поражение 2 и более органов было выявлено у 8 % больных. Клинические варианты ИА отличались у гематологических больных и с другими фоновыми заболеваниями. В 1-й группе достоверно чаще выявляли поражение легких, во 2-й — ППН (табл. 3).

Таблица 3. Локализация ИА у различных групп пациентов

N

N

Очаги локализации ИА Гематологические пациенты, П = 393 Негематологические пациенты, п = 52 P -уровень значимости различий

абс. % абс. %

Легкие 351 89 33 63 р = 0,0003

ППН 22 5 12 23 р = 0,04

ЦНС 18 4,5 4 7

2 и более 28 7 5 9

органов

Сопутствующую или недавно перенесенную лабо-раторно подтвержденную бактериальную инфекцию

Основным клиническим симптомом было повышение температуры тела выше 38,5 °С (86 %). При поражении легких наиболее частыми симптомами были кашель (65 %) и одышка (64 %), реже — боли в грудной клетке (14 %), бронхообструктивный синдром (10 %) и кровохарканье (8 %). Аспергиллез ППН сопровождался повышением температуры тела у 50 % больных, аспергиллез ЦНС — у 90 %.

При проведении КТ легких в большинстве случаев определяли неспецифические КТ-признаки: очаговый (38 %) или инфильтративный (27 %) процессы в одном или обоих легких. Из характерных признаков грибкового поражения легких чаще всего выявляли симптом «матового стекла» — 22 %, симптом «серпа» — 10 %, реже отмечали симптом «ореола» — 3 %.

При серологическом исследовании у пациентов с поражением легких тест на галактоманнан был положительным в БАЛ — в 31 %, сыворотке крови — в 45 %. При локализации в ЦНС тест на галактоман-нан был положительным в СМЖ у 19 %, в сыворотке крови — у 61 %.

При прямой микроскопии мокроты, БАЛ, аспира-тов из ППН и других биосубстратов наличие нитей септированного мицелия, делящегося под острым углом, отмечали у 20 % больных. При изолированном поражении ППН основными методами диагностики были гистологическое исследование, микроскопия и посев послеоперационного материала и аспиратов из ППН. Гистологическое подтверждение диагноза

N

N

получено у 78 % больных, микроскопия и посев были положительными у 50 %.

При посеве различные субстраты Aspergillus spp. были выделены в 31 % случаев (табл. 4).

Таблица 4. Особенности этиологии ИА

Возбудитель N Изоляты (n = 137)

A. fumigatus 58 42 %

A. niger 45 33 %

A. flavus 28 21 %

A ochraceus 2 1,5 %

A versicolor 2 1,5 %

A. nidulans 1 1 %

A. terreus 1 1 %

Два и более 16 12 %

Установлено, что основными изолятами, полученными при исследовании биосубстратов, были A. fumigatus, A. niger и A. flavus, в единичных случаях в культуре выделяли A. versicolor, A. nidulans и A. terreus. Два и более вида Aspergillus spp. были выделены в 12 % случаев культурально подтвержденного заболевания.

Согласно критериям EORTC/MSG 2008 г., «вероятный» ИА диагностирован у 93 % больных, «доказанный» — у 7 %, из них у 5 (1 %) пациентов аспергиллез был доказан при аутопсии.

У 87 % гематологических больных до развития ИА в качестве первичной антимикотической профилактики использовали флуконазол. Эмпирическую терапию перед постановкой диагноза «инвазивный аспер-гиллез» проводили у 23 % больных (медиана — 7 дней). После установления диагноза антимикотическую терапию получали 98 % больных. Основными используемыми препаратами были: вориконазол (62 %), ам-фотерицин B дезоксихолат (34 %), итраконазол (29 %), реже — каспофунгин (17 %) и позаконазол (5 %), в единичных случаях применяли липосомальный комплекс амфотерицина B и изавуконазол. Последовательно использовали в терапии 2 и более антимикотических препарата у 62 % больных, комбинированную антифунгаль-ную терапию получали 8 % пациентов. Хирургическое лечение применили у 4 % больных. Вторичную антифун-гальную профилактику для предотвращения рецидива ИА после ПХТ и алло-ТГСК проводили у 13 % пациентов.

Общая выживаемость (ОВ) в течение 12 нед составила 83 %.

Анализ выживаемости больных в периоды 1998— 2006 гг. и 2007—2013 гг. выявил достоверное улучшение показателей 12-месячной ОВ за последние 5 лет (р = 0,004) (рис. 1).

Положительными прогностическими факторами 12-недельной выживаемости являлись: применение

вориконазола в качестве антимикотическои терапии (р = 0,002) (рис. 2) и вторичная антимикотическая профилактика (р = 0,0003).

Кроме того, использование фибробронхоскопии и, соответственно, ранняя диагностика ИА достоверно улучшали показатели ОВ (р = 0,01). При анализе влияния вида возбудителя на ОВ достоверных результатов получено не было.

Отрицательным прогностическим фактором 6-месяч-ноИ выживаемости был рецидив основного заболевания на момент развития микотической инфекции (р = 0,02).

Кумулятивная доля выживших (по Каплану-Майеру) О Заверш. + Цензурир.

1,05

1,00

х

I 0,95 и

жы 0,90 в

g 0,85 о

« 0,80

а н в

0,75 0,70

^ 0,65

0,60

---Группа 1

---Группа 2

0 1 2 3 4

5 6 7 8 9 10 11 12 Время

Рис. 1. ОВ пациентов с ИА в различные периоды наблюдения: группа 1 — 1998-2006гг.; группа 2 - 2007-2013 гг.

Кумулятивная доля выживших (по Каплану-Майеру) О Заверш. + Цензурир.

х и ш

я л

о д

я

Время

Рис. 2. Зависимость 12-недельной ОВ от антимикотической терапии: группа 1 - лечение вориконазолом; группа 0 - лечение другими антимикотиками

Обсуждение

ИА наиболее часто осложняет течение гематологических заболеваний и составляет от 60 до 82 % всех инвазивных микозов у этой группы больных [2, 3]. У ВИЧ-инфицированных пациентов частота возник-

новения ИА составляет 0,4—4 %, а на поздних стадиях возрастает до 12 % [4, 5]. В проведенных ранее исследованиях выявлен высокий риск развития ИА у больных, страдающих ХОБЛ, — 1—10 % и реципиентов органов и тканей — 0,3—14 % [6, 7]. Несмотря на раннюю диагностику и антифунгальную терапию летальность остается высокой и при различных клинических вариантах ИА — она варьирует от 48 до 92 % [8].

Впервые в России мы провели проспективное многоцентровое исследование факторов риска, этиологии, основных клинических признаков, применяемых методов диагностики и лечения ИА. В регистр больных ИА были включены 445 пациентов с «доказанным» и «вероятным» ИА (БОЯТС/МБО 2008 г.), госпитализированных в период с 1998 по 2013 г. в различные стационары г. Санкт-Петербурга. Регистр включает около

200 показателей (пол, возраст, основное заболевание, факторы риска, сведения об антимикотической терапии и антифунгальной профилактике, клинические проявления, локализацию микотической инфекции, изменения на КТ и магнитно-резонансной томографии, данные серологических и микологических исследований биосубстратов, выживаемость, иммунологические показатели).

Анализируя демографические показатели, мы выявили, что ИА развивается в основном у взрослого населения (средний возраст больных — 36 лет). По данным нашего регистра, взрослые пациенты составили 80 %, дети — 20 %, мужчин и женщин примерно поровну.

Мы сравнили полученные нами данные с результатами подобных исследований, проведенных в других странах (табл. 5).

N

N

Таблица 5. Данные исследований, проведенных в других странах

Россия (1998-2013 гг.), п = 445, % Франция [9] (20052007 гг.), п = 424, % Франция [10] (20042009 гг.), п = 127, % Италия [11] (20042007 гг.), п = 140, %

«Доказанный» ИА 7 15 13 25

«Вероятный» ИА 93 85 87 75

Демографические показатели

Взрослые 80 93 100

Дети 20 7 -

Мужчины 55 62 55 64

Женщины 45 38 45 36

Фоновые заболевания

Гематологические заболевания от общего числа больных 88 78 100 100

Острые лейкозы 51 35 90 100

ОМЛ 29 30 76 100

ОЛЛ 22 5 14

Другие гематологические заболевания 12 13 -

Хронические лимфопролифе-ративные заболевания 25 21,6 10 -

Из них лимфомы 17 10 2

Хронические заболевания легких 3 2,3 -

Системные воспалительные заболевания 1 4,6 - -

Другие 8 2,5

Факторы риска

Алло-ТГСК 29 21,4 16 -

Трансплантация органов 1 8,7 -

Агранулоцитоз 64 Нет данных 86 93

Локализация микотического процесса (изолированное поражение)

Легкие 91 (86) 92 (82) 86 90

ЦНС 5 (2) 4 2

ППН 8 (3) 4 5 4

Другие локализации 1 2

2 органа и более 8 10 9 4

N

N

Демографические показатели оказались сходными. Анализ фоновых заболеваний выявил, что И А наиболее часто развивается у пациентов с острым лейкозом. Реципиенты алло-ТГСК составили от 16 до 29 %, у этой категории пациентов, по нашим данным, ИА чаще развивался в раннем посттрансплантационном периоде (71 %), в то время как по результатам исследования O. Lortholary et al. у 68 % больных ИА развился в позднем посттрансплантационном периоде [9]. Проведенные исследования демонстрируют, что основным фактором риска является длительный агранулоцитоз, который наблюдали у большинства больных.

Клинические признаки ИА неспецифичны и зависят от локализации инфекционного процесса. Лихорадка является частым проявлением (86 %), но может отсутствовать у пациентов с РТПХ, получающих глюко-кортикостероидную терапию, так как при этом угнетается продукция провоспалительных цитокинов [12].

Наши результаты свидетельствуют, что наиболее часто при ИА развивается поражение легких, реже диагностировали поражение ППН, ЦНС и других органов, а также диссеминацию процесса. По данным нашего регистра, легочная локализация у гематологических больных составила 89 %, у остальных пациентов — 63 %. Другие исследователи получили сходные результаты, например, среди пациентов с ОМЛ, по данным исследования, проведенного в Италии [11], поражение легких развивалось у 90 % обследуемых.

КТ является обязательным методом диагностики ИА. Однако следует подчеркнуть, что в большинстве случаев мы выявляли неспецифические КТ-признаки: инфильтративный или очаговый процесс в одном или обоих легких. Из специфических признаков грибкового поражения легких чаще всего выявляли симптом «матового стекла» — 22 %, относительно редкими признаками были симптом «серпа» и симптом «ореола». По данным проспективного многоцентрового исследования, симптом «ореола» у пациентов с гемо-бластозами выявляли в 9—15 % случаев [9].

Мы впервые показали, что применение бронхоскопии для диагностики ИА достоверно повышает эффективность лечения (р = 0,01). Фибробронхоско-пию проводили у 76 % пациентов с легочной локализацией ИА. При исследовании БАЛ частота положительного результата теста на галактоманнан составила 69 %, выявления Aspergillus spp. при посеве — 43 %, обнаружения мицелия Aspergillus spp. при микроскопии — 31 %. По данным исследования M.-C. Nicolle et al., тест на галактоманнан в БАЛ был положительным у 20 % исследуемых, у 15 % выявлен мицелий грибов при микроскопии и у 21 % была выделена культура Asper-gillus при посеве [10].

Основными возбудителями ИА являются A. fumi-gatus - 79, 55, 56 % [9-11], A. flavus - 4, 17, 29 % и A. niger — 4, 6, 14,5 % соответственно. Значительно реже выделяли A. ochraceus, A. versicolor, A. nidulans

и Л. terreus. В нашем исследовании основными изоля-тами были Л. fumigatus (42 %), Л. niger (33 %) и Л./1тт (21 %).

В соответствии с критериями БОЯТС/МБО 2008 г., в нашем исследовании «доказанный» и «вероятный» ИА диагностировали у 7 % и 93 % больных соответственно. Подобные данные получены другими исследователями (см. табл. 5).

Согласно международным рекомендациям (БОЯТС, 2008), антимикотическую терапию пациентам проводили с момента установления диагноза «инвазивный аспергиллез». При анализе данных регистра было показано, что для лечения ИА наиболее часто использовали вориконазол (62 %), амфотерицин В дезоксихо-лат (34 %) и итраконазол (29 %), реже — каспофунгин и позаконазол, комбинированную терапию получали 8 % больных. Эффективность применения ворикона-зола доказана в более ранних исследованиях [13]. Полученные нами результаты еще раз подтвердили, что использование данного препарата достоверно улучшает выживаемость больных ИА (р = 0,002). В Италии у гематологических пациентов в качестве первой линии терапии использовали вориконазол (28 %), липо-сомальный комплекс амфотерицина В (27 %), каспофунгин (21 %), комбинированную терапию получали 16 % [9]. Эффективность терапии также была наиболее высока при лечении вориконазолом.

По нашим данным, ОВ в течение 12 нед составила 83 %. Анализ выживаемости больных в периоды 1998— 2006 гг. и 2007—2013 гг. выявил достоверное улучшение показателей 12-месячной ОВ за последние 5 лет (р = 0,004). В подобных исследованиях показано снижение показателей общей летальности в течение 12 нед за период 2004-2009 гг. [10].

Вторичную антифунгальную профилактику, согласно Российским национальным рекомендациям [14], проводили для предотвращения рецидива ИА пациентам, получающим высокодозную цитостати-ческую ПХТ в периоды выраженной нейтропении, а также реципиентам алло-ТГСК с анамнестическими данными о наличии инвазивного микоза, начиная с режима кондиционирования и в период иммуно-супрессивной терапии. Использование антифунгаль-ных препаратов для вторичной профилактики ИА при повторных эпизодах агранулоцитоза и длительной иммуносупрессивной терапии положительно влияют на ОВ (р = 0,0003).

Выводы

1. ИА возникает преимущественно у онкогемато-логических больных (88 %); в структуре фоновых заболеваний преобладают ОМЛ и ОЛЛ.

2. Основными факторами риска развития ИА являются длительный агранулоцитоз (64 %), цитостатиче-ская ПХТ (57 %), лимфоцитопения (46 %), применение системных глюкокортикостероидов (45 %), а также алло-ТГСК (29 %).

3. Основные возбудители ИА - A. fumigatus (42 %), А. niger (33 %), А. Аауш (21 %).

4. Наиболее частой клинической формой ИА является поражение легких (86 %).

5. ОВ в течение 12 нед составила 83 %.

6. Ранняя диагностика (проведение фиброброн-хоскопии; р = 0,01) и адекватная терапия (применение вориконазола; р = 0,002), а также вторичная антими-котическая профилактика (р = 0,0003) достоверно улучшают показатели выживаемости больных ИА.

N

N

ЛИТЕРАТУРА

1. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clinical Infectious Diseases 2008;46(12):1813-21.

2. Kousha M., Tadi R., Soubani A.O. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Eur Respir Rev 2011;20(21):156-72.

3. Попова М.О., Зубаровская Л.С., Климко Н.Н., Афанасьев Б.В. Инвазивные микозы при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Тер архив 2012;7:50-7.

4. Baddley J.W. Clinical risk factors

for invasive aspergillosis. ISHAM Medical Mycology 2011;49(l):7-12.

5. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей, 2-е издание, 2008. С. 206.

6. Kleinkauf N., Verweij P.E., Arendrup M.C. et al. Risk assessment on the impact

of environmental usage of triazoles on the development and spread of resistance to medical triazoles in Aspergillus species. Technical report of the European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) — 2013. Stockholm: ECDC; 2013. Pp. 4-6.

7. Singh N., Husain S.; AST Infectious Diseases Community of Practice. Invasive aspergillosis in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009;9(4):S180-91.

8. Zmeili O., Soubani A. Pulmonary aspergillosis: a clinical update. OJM 2007;100(6):317-34.

9. Lortholary O., Gangneux J.-P., Sitbon K. et al. Epidemiological trends in invasive aspergillosis in France: the SAIF network (2005-2007). Clin Microbiol Infect 2011;17(12):1882—9.

10. Nicolle M.C., Benet T., Thiebaut A. et al. Invasive aspergillosis in patients with

hematologic malignancies: incidence and description of 127 cases enrolled in a single institution prospective survey from 2004 to 2009. Haematologica 2011;96(11):1685-91.

11. Pagano L., Caira M., Candoni A. et al. Invasive aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia: a SEIFEM-2008 registry study. Haematologica 2010;95(4):644-65.

12. Drgona L., Colita A., Klimko N. et al. Triggers for driving treatment of at-risk patients with invasive fungal disease.

J Antimicrob Chemother 2013;68(3):17-24.

13. Herbrecht R., Denning D.W., Patterson T. F. at al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy

of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347(6):408-15.

14. Противогрибковая профилактика при трансплантации аллогенных гемопо-этических стволовых клеток. Российские национальные рекомендации (под ред. Л.С. Зубаровской, Н.Н. Климко,

Г.А. Клясовой, А.А. Масчана). М., 2010.