CC BY
19УДК 582.281.21:582.282.123.4:616-006
мукороз и инвазивным аспергмядез у
ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ в САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ
1Хостелиди с.н. (доцент кафедры), 1шадривова о.В. (ассистент кафедры)*, 1Борзова Ю.В. (главный врач), 1шагдилеева Е.В. (ассистент кафедры), 1десятик Е.А. (врач-миколог), 2Волкова А.г. (пульмонолог), 2Попова м.о. (врач-гематолог), 3Колбин А.с. (зав. кафедрой), 3бойченко Э.г. (зав. отд.), 4семелев В.н. (нач. отд.), 5успенская о.с. (зав. отд.), 5шнейдер т.В. (зав. отд.), Богомолова т.с. (зав. лаб.), 1игнатьева с.м. (в.н.с.), 2Зубаровская л.с. (зам. директора), 2Афанасьев б.В. (директор), 1Климко н.н (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии; 2Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; 3Детская городская больница №1; 4Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; ^Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2016
В Санкт-Петербурге с 2007 по 2015 гг. в проспективное многоцентровое исследование включили 23 онкогематологических пациента с инвазивным аспергиллезом в сочетании с мукорозом. Установлено, что мукороз возникает у 4% онкогематологических больных с инвазивным аспергиллезом. Наиболее часто сочетание инвазивного аспергиллеза и мукороза наблюдали у больных острым лейкозом (73%), основные факторы риска - длительный агранулоцитоз (87%), лимфоцитопения (74%), алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) и «реакция трансплантат против хозяина» (61%), применение глюкокортикостероидов (52%). Основные возбудители инвазивного аспергиллеза - A. fumigatus (36%),
A. niger (22%) и A. nidulans (22%), мукороза - Rhizopus spp. (41%), Lichtheimia corуmbifera (24%) и Rhizomucor spp. (18%). В дебюте инфекции наиболее часто возникало поражение легких (74%) и придаточных пазух носа (22%); диссеминацию процесса выявили у 43% больных. Антимикотическую терапию (позаконазол, амфотерицин
B, липидный комплекс амфотерицина В и каспофунгин) получали 70% пациентов, хирургическое лечение - 44%. Общая выживаемость в течение 12 недель составила 39%.
Ключевые слова: инвазивный аспергиллез, мукороз, Aspergillus, Rhizopus, Lichtheimia corуmbifera, Rhizomucor
MUCORMYCOSIS AND INVASIVE ASPERGILLOSIS IN ONCOHEMATOLOGIC PATIENTS IN ST. PETERSBURG, RuSSIA
1Khostelidi S.N. (associate professor of the chair), 1Shadrivova O.V. (assistant of the chair), 1Borzova Y.V. (head of the clinic), 1Shagdileeva E.V. (assistant of the chair), 1Desyatik E.A. (physician-
Контактное лицо: Шадривова Ольга Витальевна, тел.: (812)303-51-46
mycologist), 2Volkova A.G. (pulmonologist), 2Popova M.O. (physician-hematologist), 3Kolbin A.S. (head of the chair), 3Boychenko E.G. (head of the department), 4Semelev V.N. (head of the department), 5Uspenskaya O.S. (head of the department), 5Shneyder T.V. (head of the department),1Bogomolova T.S. (head of the laboratory), 1Ignatyeva S.M. (leading scientific collaborator), 2Zuborovskaya L.S. (deputy director), 2Afanasyev B.V. (director), 1Klimko N.N. (head of the chair)
1North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Chair of Clinical Mycology, Allergology and Immunology; 2I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; Pediatric City Hospital №1; 4S.M. Kirov Military-Medical Academy; 5Leningrad Regional Clinical Hospital, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2016
In St. Petersburg from 2007 to 2015 years in a prospective multicenter study included 23 oncohematologic patients with invasive aspergillosis and mucormycosis. It was established that mucormycosis occurs in 4% of hematological patients with invasive aspergillosis. Most often the combination of invasive aspergillosis and mucormycosis observed in patients with acute leukemia (73%), the main risk factors - prolonged agranulocytosis (87%), lymphopenia (74%), аllogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) and «graft versus host disease» (61%), glucocorticosteroid using (52%). The main etiological agents of invasive aspergillosis were A. fumigatus (36%), A. niger (22%) and A. nidulans (22%), mucormycosis - Rhizopus spp. (41%), Lichtheimia corumbifera (24%) and Rhizomucor spp. (18%). In the debut of infection lung damage occurred most frequently (74%), sinuses (22%), dissemination process has been identified in 43% of patients. Antifungal therapy (posaconazole, amphotericin B, amphotericin B lipid complex and caspofungin) received 70% of patients, surgery - 44%. Overall survival at 12 weeks was 39%.
Key words: Aspergillus, invasive aspergillosis, Lichtheimia corуmbifera, mucormycosis, Rhizomucor, Rhizopus
введение
Инвазивный микоз (ИМ) - тяжелое инфекционное осложнение, которое развивается преимущественно у иммунокомпрометированных больных.
Среди мицелиальных грибов наиболее частыми возбудителями оппортунистических микозов являются Aspergillus и Rhizopus spp. [1, 2]. Для инвазивного аспергиллеза (ИА) и мукороза характерны сходные факторы риска, клинические и рентгенологические признаки. Специфические симптомы, помогающие дифференцировать ИА и мукороз, отсутствуют. Кроме того, для мукороза не разработаны серологические методы диагностики, культуральные - имеют низкую чувствительность, а выполнение биопсии далеко не всегда возможно в связи с тяжестью состояния пациентов. Именно поэтому диагностика микст-инфекции затруднена. Тем не менее, раннее выявление мукороза имеет решающее значение, так как мукоры нечувствительны к вориконазолу - препарату выбора для лечения ИА.
Отметим, что число публикаций, посвященных описанию сочетанных микозов, остается ограниченным.
материалы и методы
Настоящее исследование было проспективным, динамическим и обсервационным. Наблюдали 23-х больных инвазивным мукорозом и аспергиллезом в 7 стационарах Санкт-Петербурга в течение 9 лет (2007-2015
■
гг.). Учитывали более 150 показателей, включающих данные анамнеза заболевания, наличие факторов риска развития ИМ, результаты обследования и лечения.
Диагностировали ИМ и оценивали эффективность антифунгальной терапии на основании критериев, предложенных Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC) и группы, исследующей микозы (MSG), Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (NIAID) США [3].
Для диагностики микоза всем пациентам проводили компьютерную томографию (КТ) легких в режиме высокого разрешения, по показаниям - КТ придаточных пазух носа (ППН), магнитную резонансную томографию, фибробронхоскопию, плевральные и люм-бальные пункции, пункции ППН, а также биопсию тканей и патоморфологические исследования.
Лабораторная диагностика включала серологическое, микроскопическое и культуральное исследования. Галактоманнан (ГМ) определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием специфической диагностической тест-системы PLATELIA® Aspergillus (BIO-RAD Laboratories, США). Наличие ГМ оценивали путем сравнения оптической плотности исследуемого материала и контрольного образца, содержащего 1 нг/мл ГМ. Диагностически значимым считали индекс выше «0,5» в сыворотке крови и выше «1,0» в БАЛ. Из образцов биосубстратов (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж /БАЛ/, отделяемое из ППН и др.) готовили препараты в просветляющей жидкости (10% раствор КОН в 10% водном растворе глицерина) с добавлением флуоресцирующего маркера (калькофлуор белый). Окрашенный препарат просматривали в люминесцентном микроскопе, отмечали наличие нитей несептированного мицелия, ветвящегося под углом 900, или септированного мицелия, ветвящегося под острым углом.
Биопсийный, операционный или секционный материал после фиксации формалином подвергали обезвоживанию и заливали в парафиновые блоки, из которых изготавливали срезы толщиной 4 мкм. В дальнейшем срезы окрашивали гематоксилином-эозином, проводили PAS-реакцию и окраску по методу Гомори-Грокотта для выявления элементов гриба в тканях.
РЕЗУЛЬТАТЫ
По данным регистра, созданного в Санкт-Петербурге, мукороз развился у 4% больных инвазив-ным аспергиллезом (ИА). В период с 2007 по 2015 гг. мы наблюдали 23 больных мукорозом и ИА из 7 стационаров города. Распределение пациентов по полу: мужчин - 57%, женщин - 43%; возраст - от 5 до 62 лет (медиана - 30 ±12 лет); детей - 7 (30%, медиана возраста - 11±3 лет), взрослых - 16 (70%, медиана возраста - 33±14 лет). У 96% больных сочетанная микотическая инфекция развилась на фоне онкогематологического заболевания, из них у 73% - при лечении острого лейкоза. У 100% пациентов мукороз развился после длительного пребывания в стационаре (медиана - 44±7 дней).
Основные фоновые заболевания представлены в таблице 1.
Таблица 1
Фоновые заболевания больных инвазивным аспергиллезом и мукорозом в Санкт-Петербурге
Нозология, МКБ-10 n=23 %
Острый лимфобластный лейкоз 9 39
Острый миелобластный лейкоз 7 30
Хронический лимфолейкоз 2 9
Лимфома Ходжкина 2 9
Острый промиелоцитарный лейкоз 1 4
Неходжкинская лимфома 1 4
Нейробластома 1 4
Отметим, что у 57% больных сочетанный микоз развился на фоне рецидива фонового заболевания, у 30% - в период первичной атаки, причем у половины из них отмечали первично резистентное течение заболевания. Только у 13% пациентов ИМ развился во время ремиссии онкогематологического заболевания.
При изучении факторов риска выявили, что в период, предшествовавший развитию ИМ, все больные получали цитостатическую полихимиотерапию (ПХТ) по различным протоколам, среднее число курсов - 5 (табл. 2).
Таблица 2
Факторы риска и фоновые состояния у больных инвазивным
аспергиллезом и мукорозом в Санкт-Петербурге
Факторы риска и фоновые состояния n =23
Абсол. %
Полихимиотерапия 23 100
Число курсов ПХТ сред нее - 5
Длительный агранулоцитоз 20 87
Медиана 45 суток
Длительная лимфоцитопения 17 74
Медиана 77 суток
Терапия ГКС 12 52
Длительность приема ГКС медиана - 70 суток
Алло-ТГСК 14 61
РТПХ 14 61
Аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) проводили у 61% больных, при этом у всех пациентов развилась острая и/ или хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Для профилактики и лечения РТПХ в посттрансплантационном периоде все реципиенты алло-ТГСК длительно получали такролимус и другие иммуносупрессивные препараты. Высокие дозы глю-кокортикостероидов (ГКС) >1 мг/кг/сутки длительно (более 21 суток) применяли у 52% больных. Длительный агранулоцитоз (медиана - 45 сут.) наблюдали у 87% пациентов, лимфоцитопению - у 74% (медиана -77 сут.).
Первичный очаг микотической инфекции наиболее часто был локализован в легких (74%), а также в придаточных пазухах носа (ППН) - 22% (табл. 3).
Таблица 3
Клинические варианты инвазивных микозов
n= =23
Клинические варианты мукороз аспергиллез
Абсол. % Абсол. %
Поражение легких 17 74 21 91
Поражение ППН 5 22 2 9
Поражение кишечника 1 4 - 0
Дальнейшее распространение инфекции и вовлечение других органов и систем наблюдали у 43% больных.
Основными клиническими проявлениями были: повышение температуры тела выше 38,5 оС - 100%, ка-
шель - 74%, кровохарканье - 35% и локальный болевой синдром - 48%.
Всем больным проводили инструментальные исследования КТ легких и ППН, по показаниям - магнитно-резонансную томографию (МРТ) и ультразвуковые исследования, а также осуществляли серологические и микологические исследования.
В большинстве случаев рентгенологические признаки ИМ были не специфичными. На КТ органов грудной клетки у всех пациентов с легочной локализацией инфекционного процесса на раннем этапе заболевания выявляли очагово-инфильтративные изменения. У 47% больных отмечали двусторонние изменения в легких (Рис.1). Более чем у трети пациентов (35%) течение грибковой пневмонии осложнилось развитием гидроторакса. КТ ППН выполнили у 44% больных. Признаки синусита определяли у половины обследованных лиц.
чие нитей септированного мицелия, ветвящегося под острым углом и характерного для Aspergillus spp., отмечали у 21% пациентов, несептированного мицелия, ветвящегося под прямым углом и типичного для муко-ров, - у 100% (Рис. 2).
Рис. 1. КТ легких у пациента с сочетанным микозом легких
Серологическое исследование биосубстратов проводили всем больным. Как правило, исследовали и кровь и БАЛ. У 48% больных тест на ГМ был положительным.
С целью идентификации возбудителя осуществляли забор патологического материала из очагов поражения. Исследовали следующие биосубстраты - мокроту, промывную жидкость из бронхов, плевральную жидкость, спинномозговую жидкость, промывные воды из ППН, кровь, выполняли гистологическое исследование биоптатов.
При прямой микроскопии биосубстратов нали-
Рис. 2. Микроскопия БАЛ у больного сочетанным микозом легких
При посеве БАЛ и/или промывных вод ППН Aspergillus spp. были выделены у 61% больных. Основными изолятами были A. fumigatus (36%), A. niger (22%) и A. nidulans (22%), реже - A. flavus (7%). У 70% пациентов был получен рост мукоров в культуре, возбудители: Rhizopus spp. (41%), Lichtheimia corymbifera (24%), Rhizomucor spp. (18%), Rhizomucor pusillus (12%) и Mucor sp. (6%).
У 61% больных диагноз ИМ подтвержден при гистологическом исследовании биоптатов или аутопсий-ного материала.
На основании критериев (EORTC/MSG 2008) «доказанный» ИМ диагностировали у 61% пациентов, «вероятный» ИМ - у 39%.
До развития мукороза 70% больных получали антимикотические препараты для лечения ИА (вори-коназол и каспофунгин). Антифунгальную терапию мукороза проводили у 70% пациентов (у 30% - диагноз был установлен посмертно). В качестве стартовой антимикотической терапии мукороза позаконазол (800 мг/сут.) использовали у 63% больных, амфотери-цин В (1-1,5 мг/кг/сут.) - у 50%, липидный комплекс амфотерицина В (3-5мг/кг/сут.) - у 38%, каспофунгин (70-50 мг/сут.) - у 31%. Продолжительность лечения составила от 3 до 236 сут. (медиана - 74).
У 44% пациентов применение антимикотиков сочетали с хирургическим лечением. Проводили синусото-мию, лобэктомию, резекцию ребер, резекцию кишечника, некрэктомию кожи и мягких тканей.
Общая выживаемость больных ИА и мукорозом в течение 12 недель составила 39%, 6 месяцев - 27%, 12 месяцев - 22% (Рис. 3).
Былсынкнсть ГЛП1.Н1. У HyHüphJhiKalüU ki зспйргилпаши
(«9ТЩ1
G CainplHE * b=rsi™l 1.2 [-
1,11
i.n ;
ô.ïf;;
Q." H
□.T
m ;
В г
ÏO.O ' ■ ■ ............... ■ '-■ ■ ■ ■ ■—.......—-■ ■ ■ ■
a 0 1 2 3 4 5 $ ? 9 a 10 11 1± E Месяцу
Рис. 3. Общая выживаемость онкогематологических больных инвазивным мукорозом и аспергиллезом
ОБСУЖДЕНИЕ
ИА и инвазивный мукороз являются актуальной клинической проблемой у онкогематологических больных. Возрастание частоты развития ИМ связано не только с совершенствованием методов диагностики, но и с широким использованием алло-ТГСК, применением в лечении онкогематологических заболеваний более «агрессивных» схем цитостатической терапии, а также новых поколений иммуносупрессивных препаратов (моноклональных антител, ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа и др.) [4]. Успехи в лечении бактериальных осложнений, а также применение вориконазола для терапии и профилактики ИА у онкогематологических пациентов, привели к увеличению когорты больных с высоким риском развития инвазивного мукороза, возбудителями которого являются низшие грибы класса Zygomycetes. Так, в международном регистре за период с 2005 по 2007 гг. зарегистрировано 237 случаев этого заболевания [5]. По данным аутопсий, в многопрофильных стационарах различных стран мукороз составляет от 8,3 до 13% всех грибковых инфекций [6].
Летальность при сочетании ИА и мукороза крайне высока. По результатам проведенного в Санкт-Петербурге исследования, общая выживаемость данной категории больных в течение 12 недель составила 14% [7].
В соответствии с критериями EORTC/ MSG 2008 к основным факторам риска ИМ относят: длительную (более 10 сут.) нейтропению, длительный (более 21 сут.) прием ГКС, применение иммуносупрессивной терапии; РТПХ у пациентов после алло-ТГСК; СПИД и первичные иммунодефициты [3]. Нашим исследованием подтверждено, что сочетанная микотическая инфекция чаще развивалась у больных на фоне длительного агранулоцитоза (медиана - 45 сут.) и лимфо-цитопении (медиана - 77 сут.) во время или непосредственно после ПХТ. Отметим, что в последнее время для мукороза характерно изменение спектра фоновых заболеваний. Если в конце прошлого столетия мукороз развивался преимущественно у больных декомпенси-рованным сахарным диабетом, то в настоящее время наиболее частыми фоновыми состояниями являются онкогематологические заболевания [8].
Анализ данных регистра больных ИА, результатов проведенного нами исследования, а также данные из
научных литературных источников служат показателем того, что у онкогематологических больных поражение легких - наиболее частая клиническая форма как аспергиллеза (90%), так и мукороза (50-61%) [6, 9, 10].
Клинические симптомы и рентгенологические признаки не являются специфичными для ИА и мукороза, поэтому для ранней диагностики сочетанной грибковой инфекции необходимо комплексное обследование, включающее радиологические, серологические и микологические методы [11]. Диагностика мукороза основана на выявлении возбудителя при микроскопии, посеве или гистологическом исследовании биосубстратов, для этого необходимы многократные исследования лабораторного материала из очагов поражения, что является трудно выполнимой задачей ввиду тяжести состояния пациентов. Согласно критериям диагностики микозов, всем пациентам проводили микологическое обследование. Микроскопические признаки наличия мукороза в биосубстратах отмечали у всех больных, культуральные - у 70%. У 30% пациентов диагноз «мукороз» установлен при исследовании аутопсийного материала. В тоже время, по данным Skiada А. et al., в Европе мукормицеты высевали у 75% всех больных [12].
В результате микологического обследования нами выявлен широкий спектр возбудителей ИМ у онкогематологических больных. Возбудителями были: Rhizopus spp., Lichtheimia corymbifera, Rhizomucor spp., Rhizomucor pusillus, Mucor sp., A. fumigatus, A. niger, A. nidulans и A. flavus.
Для эффективного лечения сочетанной микотиче-ской инфекции необходима адекватная антифунгаль-ная терапия и хирургическое удаление очага поражения. В наблюдениях Skiada А. et al. продемонстрировано, что у 40% пациентов использовали хирургическое лечение, что сопоставимо с нашими данными - 44% [12].
Согласно общеевропейскому исследованию, основным препаратом для лечения мукороза был амфотери-цин В и его производные (39%), причем в 76% случаев применяли липидные комплексы амфотерицина В. У наших больных в качестве стартовой антимикотиче-ской терапии преимущественно использовали позако-назол, примерно в половине случаев - амфотерицин В, только в трети - липидный комплекс амфотерицина В, реже - каспофунгин.
Согласно Российским национальным рекомендациям и международным руководствам European Conference on Infections in Leukemia (ECIL, 2009), вори-коназол рекомендуют в качестве препарата первой линии для лечения ИА. Альтернативными препаратами являются липосомальный амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, позаконазол и каспофун-гин [13, 14].
При выявлении сочетанного ИМ, обусловленного мукорами и аспергиллами, необходима ранняя комплексная терапия. Однако, несмотря на применение новых антимикотических препаратов, в течение 12 недель после начала лечения летальный исход наступил у 61% пациентов, что служит показателем необходимости разработки методов ранней диагностики мукоро-за.
выводы
1. Мукороз выявили у 4% онкогематологических пациентов с инвазивным аспергиллезом.
2. Наиболее часто сочетание инвазивного аспер-гиллеза и мукороза возникало у больных острым лейкозом (73%), основные факторы риска - длительный агранулоцитоз (87%), лимфоцитопения (74%), алло-ТГСК и «реакция трансплантат против хозяина» -(61%), применение глюкокортикостероидов (52%).
3. Основные возбудители инвазивного аспергилле-
за - А. fumigatus (36%), А. niger (22%) и А. тйыЫт (22%), мукороза - ЯЫгорш зрр. (41%), ПеЫке^а, corуmbifera (24%) и ЯЫготисог зрр. (18%).
4. В дебюте инфекции наиболее часто возникало поражение легких (74%) и придаточных пазух носа (22%), диссеминацию процесса отмечали у 43% больных.
5. Антимикотическую терапию (позаконазол, ам-фотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В и каспофунгин) получали 70% пациентов, хирургическое лечение - 44%. Общая выживаемость в течение 12 недель составила 39%.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Leventakos K., Lewis R., Kontoyiannis D. Fungal Infections in Leukemia Patients: How Do We Prevent and Treat Them// Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 50, №3. - P.405-415.
2. Imai Y., Adachi Y., Kimura T. An autopsy case of pulmonary fissure induced by zygomycosis// Int. J. of Gen. Med. - 2013. - Vol. 6. - P. 575-579.
3. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group// Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 46, №12. - P. 1813-21.
4. Baddley John W. Clinical risk factors for invasive aspergillosis// Medical Mycology. - 2011. - Vol. 49, №l. - P. 7-12.
5. Lanternier F., Dannaoui E., Morizot G., et al. A Global Analysis of Mucormycosis in France: The RetroZygo Study (2005-2007)// Clin. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 54, №1. - P. 35-43.
6. Petrikkos G., Skiada A., Lortholary O., et al. Epidemiology and clinical manifestations of mucormycosis// Clin. Infect. Dis. -2012. - Vol. 54, Suppl. 1. - P. 23-34.
7. Klimko N.N, Khostelidi S.N., Popova M.O., et al. Combination of invasive aspergillosis and mucormycosis in hematological patients in Saint-Petersburg, Russia// 53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2013. -M1385 http://www.icaaconline.com/php/icaac2013abstracts/data/papers/2013/M/2013_M-1385.htm
8. Klimko N.N, Khostelidi S.N., Popova M.O., et al. Mucormycosis in haematological patients: case report and results of prospective study in Saint Petersburg, Russia//Mycoses. - 2014. - Vol. 57, Suppl 3. - P. 91-96.
9. Saegeman V., Maertens J., Ectors N., et al. Epidemiology of mucormycosis: review of18 cases in a tertiary care hospital// Medical Mycology. - 2010. - Vol. 48. - P. 245-254.
10. Климко Н.Н., Шадривова О.В., Хостелиди С.Н. и др. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования// Онкогематология. - 2014. - №2. - С. 13-19.
11. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 2-е издание. - 2008. - 336 с.
12. Skiada A., Pagano L., Groll A., et al. European Confederation ofMedical Mycology Working Group on Zygomycosis. Zygomycosis in Europe: analysis of 230 cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) Working Group on Zygomycosis between 2005 and 2007// Clin. Microbiol. and Infect. - 2011. - Vol. 17, №12. - P.1859-67.
13. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Российские рекомендации / ред. Н.Н. Климко - М: Фармтек. - 2015. - 95 с.
14. Maertens J., Marchetti O., Herbrecht R., et al. European guidelines for antifungal ECIL 3-2009 Update management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the of the ECIL 3-2009 Update// Bone Marrow Transplantation. - 2011. - Vol. 46. - P. 709-718.
Поступила в редакцию журнала 20.04.2016 Рецензент: М.А. Шевяков
