CC BY
29УДК 582.282.123.4:611.13:616.155.392
ИНВАЗИВНЫИ АСПЕРГИЛЛЕЗ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ: ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
1Шадривова О.В. (ассистент кафедры)*, 1Шевяков М.А. (профессор кафедры), 1Десятик Е.А. (врач-миколог), 1Пятакова А.В. (старший лаборант кафедры), Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 1Игнатьева С.М. (в.н.с.), 23юзгин И.С. (зав. отд.), 3Успенская О.С. (зав. отд.), 3Терскова Т.В. (зав. отд.), 3Луфт А.В. (зав. отд.), 1Авдеенко Ю.Л. (с.н.с.), 4Попова М.О. (врач-гематолог), 4Волкова А.Г. (врач-пульмонолог), 43убаровская Л.С. (зам. директора), 4Афанасьев Б.В. (директор), 1Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии; 2 НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова; 3 Ленинградская областная клиническая больница; 4 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2016
Поражение органов пищеварения развивается у 1,5% больных инвазивным аспергиллезом, из них первичное поражение возникает у 10%, вследствие гематогенной диссеминации - у 90%. Основными факторами риска являются длительная и выраженная лимфоци-топения и нейтропения, лечение глюкокортикостероидами, а также пребывание в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и сопутствующая бактериальная или вирусная инфекция. Основная локализация: печень - 50%, селезенка - 50%, кишечник -20%, пищевод - 10%; возбудители - Aspergillus fumigatus и A. niger. Характерна высокая летальность в течение 12 недель - 50%. Показана терапия вориконазолом и хирургическое удаление пораженных тканей.
Ключевые слова: Aspergillus, инвазивный аспергиллез, микоз органов пищеварения, острый миелоидный лейкоз
INVASIVE ASPERGILLOSIS OF THE DIGESTIVE SYSTEM: CLINICAL CASE AND PROSPECTIVE STUDY RESULTS
1Shadrivova O.V. (assistant of the chair), 1Shevyakov M.A. (professor of the chair), 1Desyatik Е.А. (physician-mucologist), 1Pyatakova A.V. (senior laboratorian of the chair), 1Bogomolova T.S. (head of the laboratory), 1ignatyeva S.M. (leading scientific collaborator), 2Zjuzgin i.S. (head of the department), 3Uspenskaya O.S. (head of the department), 3Terskova T.V. (head of the department), 3Luft A.V. (head of the department), 1Avdeenko Y.L.
Контактное лицо: Шадривова Ольга Витальевна, тел.: (812) 303-51-46
(senior scientific collaborator), 4Popova М.О. (physician-hematologist), 4Volkova A.G. (physician-pulmonologist), 4Zuborovskaya L.S. (deputy director), 4Afanasyev B.V. (director), 1Klimko N.N. (head of the chair)
1 North-Western State Medical University named after I.I.Mechnikov: Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Chair of clinical mycology, allergology and immunology;
2 Scientific Research Institute named after N.N. Petrov;
3 Leningrad Regional Clinical Hospital; 4 I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2016
The damage of the digestive tract develops in 1,5% of patients with invasive aspergillosis; of which the primary lesion occurs in 10%, due to hematogenous dissemination - in 90%. The main risk factors are prolonged and severe lymphopenia and neutropenia, glucocorticosteroid therapy, as well as stay in intensive care units and intensive care unit (ICU) and concomitant bacterial or viral infection. The main localization: liver - 50%, spleen - 50%, intestine - 20%, esophagus - 10%. The main pathogens are Aspergillus fumigatus and A. niger. Characterized by high mortality within 12 weeks - 50%. Condition requires treatment with voriconazole and surgical removal of the lesion.
Key words: acute myeloid leukemia, Aspergillus, fungal infection of the digestive system, invasive aspergillosis
ВВЕДЕНИЕ
Микозы органов пищеварения давно не считают казуистикой гастроэнтерологии. Широкое применение в современной медицине иммуносупрессивных препаратов, эпидемия СПИД, возрастающая частота онкологических заболеваний и сахарного диабета привели к появлению большого количества микотических поражений ротоглотки, пищевода, печени, кишечника и др. В то же время микозы органов пищеварения чаще представлены кандидозом слизистых оболочек, а также инвазивным кандидозом с поражением печени и селезенки. В научной литературе хорошо представлены клиника, диагностика и лечение кандидоза органов пищеварения, более того, имеются международные и национальные рекомендации по лечению этих вариантов кандидоза. О поражениях пищеварительного тракта и органов брюшной полости плесневыми грибами известно гораздо меньше.
Цель нашего исследования - представление клинического случая, результатов проспективного исследования и анализ литературы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Мы провели проспективное исследование и ретроспективный анализ случаев аспергиллеза за период 1998-2016 гг. В исследование включали случаи «доказанного» или «вероятного» инвазивного аспергил-леза по критериям Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC/MSG, 2008) [3]. Пациентам выполняли компьютерную томографию (КТ) легких в режиме высокого разрешения, магнитную резонансную томографию, фибробронхоскопию (ФБС) с забором бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), плевральные и люмбальные пункции, а также биопсию тканей и патоморфологические исследования. Лабораторная диагностика ИА включала серологическое, микроскопическое, культуральное и гистологическое исследования. Наличие галактоманнана в сыворотке крови и БАЛ оценивали иммуноферментным методом с использованием специфической диагностической тест-системы PLATELIA® Aspergillus (BIO-RAD
*
Laboratories, США). Диагностически значимым считали индекс оптической плотности (ИОП) выше «0,5» в сыворотке крови и БАЛ. Из операционного, биопсий-ного и аутопсийного материала готовили гистологические препараты, окрашивая срезы гематоксилином-эозином, проводили PAS-реакцию и окраску по методу Гомори-Грокотта для выявления элементов гриба.
Полученные данные обрабатывали с помощью программной системы STATISTICA for Windows. Также мы проанализировали данные из научной литературы в базах PubMed и www.aspergillus.org.uk. При поиске информации использовали следующие ключевые слова: invasive aspergillosis, gastrointestinal tract, aspergillosis of digestive tract.
Описание клинического случая.
42-летний пациент поступил в отделение гематологии №2 Ленинградской областной клинической больницы (ЛОКБ) с рецидивом острого монобластного лейкоза в декабре 2015 г.
Анамнез заболевания: в начале января 2015 г. впервые заметил увеличение шейных лимфоузлов, в течение следующего месяца отмечал повышение температуры тела до субфебрильных значений, профуз-ную потливость по ночам и в течение дня, нарастание слабости и сонливость. При обследовании в ЛОКБ в апреле 2015 г. в клиническом анализе крови выявили лейкоцитоз (19,2-109/л) и наличие бластов (10%). При осмотре обнаружили увеличение подчелюстных, шейных, надключичных и подмышечных лимфоузлов от 3,0 до 6,0 см, а также лейкемиды на коже туловища и конечностей, гиперпластический гингивит. В миело-грамме: миелокариоциты - 300-109/л, бласты - 59,8%. При КТ-исследовании органов брюшной полости выявили поражение висцеральных лимфоузлов. На основании иммунофенотипирования, молекулярно-гене-тического и цитогенетического анализа костного мозга установлен диагноз «острый монобластный лейкоз, М5 вариант по FAB классификации». Курсы индукции ремиссии («7+3», «HAM» и «HAI») были осложнены развитием постцитостатической панцитопении - агранулоцитоз продолжительностью 15 суток, анемия и тромбоцитопения тяжелой степени, а также повторными эпизодами нейтропенической лихорадки с ответом на комбинированную антибактериальную терапию. В контрольной миелограмме от мая 2015 г.: бла-сты - 4,8% на фоне достаточной клеточности костного мозга. На фоне лечения достигнута клинико-гематоло-гическая ремиссия с сохранением очагов экстрамедуллярного поражения (периферическая и висцеральная лимфоаденопатия). 02.09.2015 г. провели алло-ТГСК. Восстановление показателей периферической крови: лейкоциты >1-109/л - Д + 24; нейтрофилы >0,5-109/л -Д + 20; тромбоциты >20-107л - Д + 20 от алло-ТГСК. КТ органов грудной полости - без патологии. Проявления острой РТПХ с поражением кожи купировали применением такролимуса и топическими стероидами. Сохранялась полная ремиссия ОМЛ, донорский химеризм >97%.
С ноября 2015 г. пациент заметил появление плотных безболезненных образований на шее справа. В ЛОКБ диагностировали экстрамедуллярный рецидив. C 01.12.2015 г. прекращена проводимая до этого им-муносупрессивная терапия для купирования «реакции трансплантат против хозяина» (РТПХ) и начата
цитостатическая терапия «IdaFLAG». Для стимуляции гемопоэза применяли филграстим. Постцитостати-ческий период осложнился развитием агранулоцито-за, анемии и тромбоцитопении тяжелой степени. На фоне аплазии кроветворения развилась фебрильная нейтропения, резистентная к многокомпонентной антибактериальной терапии, появились клинические признаки пневмонии. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки определяли фокусы мелкоочаговой инфильтрации в легких. Тест на галактоманнан в промывной жидкости из бронхов -отрицателен. Тем не менее, с учетом факторов риска, клинических и рентгенологических признаков, диагностировали «возможный» ИА с поражением легких. Проводили терапию амфотерицином В (АМВ) 0,3 мг/ кг/сут с клиническим эффектом.
30.12.2015 г. возник рецидив фебрильной нейтро-пении, лихорадка носила упорный характер с резистентностью к многокомпонентной антибактериальной терапии в сочетании с антимикотической. При посевах крови не получено роста гемокультур. На КТ ОГК от 02.01.2016 г. - выраженная отрицательная динамика в виде появления новых очагов в обоих лёгких, появление гидроторакса и гидроперикарда. Провели коррекцию антимикотической терапии: АМВ отменили, к лечению добавили вориконазол в первые сутки - 800 мг, далее - 400 мг/сут. Продолжили терапию антибиотиками широкого спектра действия, введения ко лоние стимулирующего фактора (КСФ). Наблюдали клинический ответ на лечение и положительную КТ-динамику. Однако сохранялась гипофункция трансплантата с тенденцией к нейтропении после повторных введений Г-КСФ. С 16.01.2016 г. у пациента возобновилась лихорадка, прогрессировала дыхательная недостаточность. При посеве крови получена культура Klebsiella pneumonia, чувствительная к имипенему. По данным КТ ОГК: нарастание количества очагов с образованием полостей, гидропневмоторакс, пневмоме-диастинум, свищевой ход между пищеводом и правой плевральной полостью (Рис. 1).
Рис. 1. КТ органов грудной полости (январь, 2016 г.).
По жизненным показаниям выполнено оперативное вмешательство. Торакотомия справа. Резекция грудного отдела пищевода. Лапаротомия. Гастросто-мия по Витцелю. Постоперационный диагноз: сегментарный некроз пищевода, осложнившейся перфорацией, пиотораксом справа, задним медиастинитом. При гистологическом исследовании послеоперационного материала в пищеводе обнаружили септированный
мицелий, сходный с аспергиллами. При повторном серологическом исследовании тест на галактоманнан - положителен, ИОП=7,18. При исследовании плевральной жидкости наблюдали рост грибов Aspergillus spp. и Saccharomyces cerevisiae, чувствительных к вори-коназолу, а также рост Enterococcus faecium. Диагностировали: смешанный бактериально-грибковый сепсис; сегментарный некроз пищевода с перфорацией, обусловленный Aspergillus spp.; инвазивный микоз с поражением легких, плевры, обусловленный Aspergillus и Saccharomyces cerevisiae; задний медиастинит, эмпиема плевры. Продолжили лечение вориконазолом 400 мг/сутки, многокомпонентную антибактериальную трансфузионную и симптоматическую терапию. Пациент переведен на парентеральное питание.
Несмотря на проводимое лечение, нарастала дыхательная недостаточность, рецидивировала фебриль-ная лихорадка, появилась неврологическая симптоматика. Через 1,5 месяца от начала антимикотической терапии, наступил летальный исход. При исследовании аутопсийного материала в тканях легких, плевре, пищеводе был обнаружен септированный мицелий, ветвящийся под острым углом, и скопления дрожжевых клеток (Рис. 2).
ционного процесса при ИА являются легкие (изолированное поражение или в сочетании с другими локализациями) - 93%.
Аспергиллез пищеварительного тракта и органов брюшной полости выявили у 10 больных, что составляет примерно 1,5%, возраст - от 5 до 67 лет, из них 8 взрослых и двое детей. Среди фоновых заболеваний преобладали острый миелоидный (40%) и острый лим-фобластный лейкоз (20%). Негематологические заболевания составили 40%. Основными факторами риска были: продолжительная лимфоцитопения - 80% (медиана дней - 19); нейтропения - 70% (медиана дней -11), нахождение в ОРИТ - 60%; глюкокортикостерои-ды получали 60% пациентов, у 40% больных развитию аспергиллеза органов пищеварения сопутствовала тяжелая бактериальная или вирусная инфекция, у двух - в анамнезе был сахарный диабет.
В большинстве случаев (90%) поражение органов пищеварения возникло вследствие гематогенной дис-семинации, первичным очагом инфекции преимущественно были легкие (80%). Экстрапульмональные очаги инфекции наиболее часто обнаруживали в печени (50%), селезенке (50%), поражение центральной нервной системы наблюдали у 40% больных, реже поражался кишечник (20%) и пищевод (10%). Изолированный аспергиллез желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) диагностировали лишь у одного пациента.
Клинические признаки аспергиллеза органов пищеварительного тракта были неспецифичны. Лихорадку наблюдали у 100% пациентов; 60% больных имели септическое состояние, перитонеальные симптомы выявили у 40%, кишечное кровотечение - у 20%.
«Доказанный» аспергиллез с поражением пищеварительного тракта и органов брюшной полости был установлен у 70% пациентов (50% - гистологическое исследование биоптатов и 20% - исследование аутоп-сийного материала). Тест на галактоманнан был положителен в сыворотке крови у 50% больных. При посеве биоптатов и послеоперационного материала Aspergillus spp. обнаружили у 20% пациентов. Возбудителями были A. fumigatus и A. niger.
Антимикотическую терапию проводили 80% больных, преимущественно применяли вориконазол (76%), реже использовали каспофунгин (12%) и АМВ (12%). Хирургическое лечение выполнили у 30% пациентов.
Общая выживаемость больных аспергиллезом в течение 12 недель составила 50%, в течение года - 40% (Рис. 3).
Рис. 2. Гистологическое исследование аутопсийного материала.
Анализ данных регистра. В настоящее время в регистр больных ИА насчитывает 620 пациентов из различных стационаров Санкт-Петербурга, из них, преимущественно, взрослые - 79%, подростки и дети - 21%, мужского пола - 57%. Основным очагом инфек-
Рис. 3. Сравнение выживаемости больных ИА в зависимости от поражения ЖКТ.
ОБСУЖДЕНИЕ
Споры грибов Aspergillus, как правило, не выживают на поверхности слизистой оболочки ЖКТ. В случае нарушения механизмов врожденного иммунитета, дисфункции клеточных факторов защиты или нарушения целостности слизистых оболочек, становится возможным инвазивный рост грибов. Аспергиллез пищеварительного тракта и органов брюшной полости наблюдают редко и, в основном, он является результатом гематогенной диссеминации у больных с выраженным иммунодефицитом. По нашим данным, поражение 2-х и более органов отмечают от 7% до 9% случаев у различных категорий пациентов [2]. Как правило, первичным очагом поражения являются легкие.
Изолированное поражение ЖКТ описано в единичных публикациях. Летальность широко варьирует и, в среднем, по данным европейских исследователей, составляет от 47 до 60% [3]. Характерной особенностью при данной локализации аспергиллезной инфекции является вовлечение в процесс мезентериальных сосудов, внутрисосудистый тромбоз с последующей ишемией и некрозом тканей [4].
Клинические признаки аспергиллеза органов пищеварения неспецифичны, основными проявлениями могут быть лихорадка и желудочно-кишечное кровотечение, нередко приводящие к летальному исходу. При анализе данных из научной литературы выявили, что для большинства пациентов характерно появление перитонеальных симптомов [3-5]. В связи с этим, у всех пациентов с факторами риска при появлении симптомов поражения органов пищеварения необходимо проводить диагностические мероприятия для исключения микотической инфекции.
Ранняя диагностика ИА с поражением пищеварительного тракта и органов брюшной полости является
трудной задачей ввиду тяжести состояния пациентов и невозможности выполнения инвазивных процедур, КТ-признаки неспецифичны. «Золотой стандарт» диагностики ИА - гистологическое исследование биопта-тов, также применяют прямую микроскопию, культу-ральный и серологический методы.
Препаратом выбора для лечения ИА ЖКТ является вориконазол; альтернативные препараты - липидный АМВ и каспофунгин, кроме того, показано хирургическое удаление очага поражения [6, 7].
ВЫВОДЫ
1. Поражение органов пищеварения при инвазив-ном аспергиллезе возникает у 1,5% пациентов, из них первичное поражение - у 10%, вследствие гематогенной диссеминации - у 90%.
2. Факторы риска: продолжительная лимфоцитопе-ния, нейтропения, лечение глюкокортикостероидами, длительное пребывание в ОРИТ и сопутствующая тяжелая бактериальная или вирусная инфекция.
Возбудители - A. fumigatus и A. niger.
3. Локализация: печень - 50%, селезенка - 50%, кишечник - 20%, пищевод - 10%. Клинические и радиологические признаки неспецифичны, для диагностики необходимо исследование биоптата из пораженного органа.
4. Инвазивный аспергиллез органов пищеварения характеризуется высокой летальностью - 50%. Прогностически неблагоприятные факторы - персисти-рующая иммуносупрессия и аплазия кроветворения, а также сопутствующая тяжелая бактериальная или вирусная инфекция.
5. Для успешного лечения необходимо раннее хирургическое вмешательство и антимикотическая терапия, препаратом выбора является вориконазол.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group // Clin. Infect. Diseases. - 2008. - Vol. 46, №12. - P. 1813-21.
2. Климко Н.Н., Шадривова О.В., Хостелиди С.Н. и др. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования // Онкогематология. - 2014. - № 2. - С. 13-19.
3. Eggimann P., Chevrolet J.-C., Starobinski M., et al. Primary invasive aspergillosis of the digestive tract: Report of two cases and review of the literature // Infection. - 2006. - Vol. 34, №6. - P. 333-338.
4. Bizet J., Cooper C.J., Zuckerman M.J., et al. A bleeding colonic ulcer from invasive Aspergillus infection in an immunocompromised patient: a case report // J. of Med. Case Reports. - 2014. - Vol. 8, №407. - http://www.jmedicalcasereports.com/ content/8/1/407.
5. Шадривова О.В., Хостелиди С.Н., Зюзгин И.С. и др. Случай успешного лечения изолированного инвазивного микоза толстой кишки у больной острым лимфобластным лейкозом // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Vol. 14, №1. - P. 25-30.
6. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Российские рекомендации / ред. Н. Н. Климко - М: Фармтек. - 2015. - 95 с.
7. Patterson T.F., Thompson G.R., Denning D.W. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the infectious diseases society of America // Clin. Infect. Dis. - 2016. - Vol. 63, №6. - DOI: 10.1093/cid/ciw326.
Поступила в редакцию журнала 08.09.2016
Рецензент: Е.Б. Авалуева
