CC BY
18УДК 582.282.123.4:611.216
ИНВАЗИВНЫИ АСПЕРГИЛЛЕЗ ОКОЛОНОСОВЫХ ПАЗУХ У БОЛЬНЫХ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ
1Подковальников С.Л. (аспирант)*, 1Шадривова О.В. (ассистент кафедры), 1Хостелиди С.Н. (доцент кафедры), 1Десятик Е.А. (миколог), 1Борзова Ю.В. (главный врач), 2Волкова А.Г. (пульмонолог), 2Попова М.О. (врач-гематолог), 1Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 23убаровская Л.С. (зам. директора), 2Афанасьев Б.В. (директор), 1Васильева Н.В. (директор НИИ, зав. кафедрой), 1Климко H.H. (зав. кафедрой), 1Артюшкин С.А. (зав. кафедрой) 1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии, кафедра оториноларингологии; 2 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова: институт детской гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачёвой, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2016
По данным регистра больных инвазивным аспергиллезом, созданного в Санкт-Петербурге (1998-2016), пациенты с поражением околоносовых пазух составляют 7%. Инвазивный аспергиллез околоносовых пазух развивается преимущественно у гематологических больных (63%). Основные возбудители - A. fumigatus (37%), A. flavus (32%), A. niger (21%). Поражение легких и околоносовых пазух сочеталось в большинстве случаев (56%). Общая 12-недельная выживаемость больных - 75%. Положительным прогностическим фактором общей выживаемости было применение вориконазола (р=0,04).
Ключевые слова: Aspergillus, инвазивный аспергиллез, околоносовые пазухи носа, противогрибковая терапия
INVASIVE ASPERGILLOSIS OF THE PARANASAL SINUSES AT PATIENTS IN ST. PETERSBURG
1Podkovalnikov S.L. (postgraduate student), 1Shadrivova O.V. (assistant of the chair), 1Khostelidi S.N. (associate professor of the chair), 1Desyatik E.A. (mycologist), 1Borzova Y.V. (head of the clinic), 2Volkova A.G. (pulmonologist), 2Popova M.O. (hematologist), 1 Bogomolova T.S.(head of the laboratory), 1ignatyeva S.M. (leading scientific collaborator), 2Zubarovskaya L.S. (deputy director), 2Afanasev B.V. (director), 1Vasilyeva N.V.(director, head of the chair), 1Klimko N.N. (head of the chair), 1Artyushkin S.A. (head of the chair) 1North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: Kashkin Research Institute of Medical Mycology, Chair of clinical mycology allergy and immunology, Chair of otorhinolaryngology; 2 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University: R. Gorbacheva Memorial Institute of Children Hematology and Transplantation, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2016
* Контактное лицо: Подковальников Сергей Леонидович, тел.: (812) 303-51-41
According to the register of patients with invasive aspergillosis in St. Petersburg (1998-2016), patients with patients with lesions of the paranasal sinuses account for 7%. Invasive aspergillosis of the paranasal sinuses develops predominantly in hematological patients (63%). The main pathogens - A. fumigatus (37%), A. flavus (32%), A. niger (21%). The Lung lesions and paranasal sinuses combined in most cases (56%). Total 12-week survival rate of patients was 75%. Positive prognostic factor of overall survival was the use of voriconazole (p = 0,04).
Key words: antifungal therapy, Aspergillus, invasive aspergillosis, paranasal sinuses
ВВЕДЕНИЕ
Плесневые грибы Aspergillus spp. составляют 50-85% микозов околоносовых пазух (ОНП) [1; Stammberger H. //Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. - 1989. - Vol. 93]. При этом инвазивный аспергиллез (ИА) околоносовых пазух - недостаточно изученная проблема, сообщения по этой теме в литературе единичны и основаны на малом количестве наблюдений.
Цель нашего исследования - изучить демографические показатели, фоновые заболевания, этиологию, факторы риска, особенностей клиники, диагностики и антимикотической терапии больных инвазив-ным аспергиллезом околоносовых пазух в Санкт-Петербурге.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проводили проспективное исследование в нескольких стационарах Санкт-Петербурга в период 1998-2016 гг.
Инвазивный аспергиллез классифицировали как «доказанный» и «вероятный», используя критерии Европейской организации по изучению и лечению рака и Национального института здоровья США 2008 г. (EORTC/MSG) [2].
Материал для культурального исследования (промывные воды околоносовых пазух носа, бронхоальве-олярный лаваж /БАЛ/, мокроту, аспират плевральной полости и пр.) засевали на среду Сабуро, посевы инкубировали при 37 °С в течение 10 дней. Полученные культуры Aspergillus идентифицировали по морфологическим признакам. Забор материала для исследования из ОНП производили трехкратно при пункции или интраоперационно до начала антибактериальной и антимикотической терапии. При микроскопии использовали нативный препарат или окраску калькоф-люором белым, отмечали наличие септированного мицелия, ветвящегося под углом 45о. Биопсийный, секционный или операционный материал после фиксации раствором формалина подвергали обезвоживанию и заливали в парафиновые блоки, из которых изготавливали тонкие срезы толщиной 4 мкм, которые в дальнейшем окрашивали гематоксилин-эозином, проводили окраску PAS-методом или по методу Гомори-Грокотта для выявления элементов мицелия в тканях.
Содержание галактоманнана в сыворотке крови, БАЛ и спинномозговой жидкости больных определяли методом ELISA «Platelia Aspergillus», положительным считали коэффициент оптической плотности более 0,5 [2].
Для диагностики инвазивного аспергиллеза применяли инструментальные методы исследования - компьютерную томографию околоносовых пазух носа и легких, рентгенографию ОНП и легких, а также ЛОР-осмотр и оптическую риноскопию [2].
Статистическую обработку результатов осущест-
вляли с помощью прикладных программ для ПК: «Statistica 6.1» и «Microsoft Office Excel 2003».
РЕЗУЛЬТАТЫ
Мы обследовали 43 больных ИА ОНП из 5 стационаров Санкт-Петербурга в возрасте от 1 до 83 лет (медиана - 36), из них 35 взрослых (81%) и 8 детей (19%), женщин - 29 (64%), мужчин -14 (36%).
При анализе фоновых заболеваний выявили, что ИА ОНП чаще всего возникал у гематологических пациентов - 63%: острый миелоидный лейкоз - 25%, острый лимфобластный лейкоз - 23%, неходжкинская лимфома - 5%, хронический лимфобластный лейкоз -5%, хронический миелоидный лейкоз - 5%. Другими фоновыми состояниями были: хронический синусит -31%, злокачественные новообразования - 4%, прочие - 2% (табл.1).
Таблица 1.
Фоновые заболевания у больных инвазивным аспергиллезом
околоносовых пазух носа
ИА ОНП (n=43)
Нозология (МКБ-10) n%
Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) 11 (25%)
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) 10 (23%)
Неходжкинская лимфома (НХЛ) 2 (5%)
Хронический лимфобластный лейкоз 2 (5%)
Хронический миелоидный лейкоз 2 (5%)
Хронический синусит 13 (31%)
Злокачественные новообразования 2 (4%)
Прочие 1 (2)%
Основными факторами риска были агранулоцитоз
- 59%, применение системных глюкокортикостерои-дов - 46%, трансплантация аллогенных гемопоэтиче-ских стволовых клеток - 33%, реакция «трансплантат против хозяина» - 26%, хирургические вмешательства
- 12% (табл. 2).
Таблица 2.
Факторы риска развития инвазивного аспергиллеза
околоносовых пазух носа
Факторы риска n%
Агранулоцитоз 59%
Системные глюкокортикостероиды (СГКС) 46%
Аллогенная трансплантация кроветворных стволовых клеток (алло-ТКСК) 33%
Реакция «трансплантат против хозяина» 26%
Хирургические вмешательства 12%
Наиболее часто ИА ОНП развивается при диссеми-нации микотического процесса - в 58% случаев. Изолированный аспергиллез ОНП диагностировали у 44% пациентов, в сочетании с поражением легких - у 56%. Чаще всего мы наблюдали одностороннее поражение верхнечелюстных пазух - 91% случаев, в сочетании с клетками решетчатого лабиринта - 9%.
Рис. КТ-картина микотического поражения левой верхнечелюстной пазухи (ВЧП).
«Доказанный» ИА диагностировали у 38% больных, «вероятный» ИА - у 62% (по классификации EORTC/ MSG, 2008).
Положительный тест на галактоманнан методом «Platelia Aspergillus» в сыворотке крови или БАЛ определяли у 54% пациентов.
При прямой микроскопии аспиратов из ОНП, мокроты, БАЛ и других биосубстратов наличие нитей септированного мицелия, делящегося под острым углом, отмечали у 33% больных.
Установлены особенности этиологии ИА ОНП. Aspergillus spp. были выделены в культуре в 44% случаев. Возбудителями ИА были: A. fumigatus (37%), A. flavus (32%), A. niger (21%), A. ustus (5%) и A. ochraceuss (5%). Два и более видов Aspergillus spp. были выделены от 5% пациентов (табл. 3).
Таблица 3.
Возбудители инвазивного аспергиллеза околоносовых пазух
Возбудитель ИА ОНП
A. fumigatus 37%
A. flavus 32%
A. niger 21%
A. ustus 5%
A. ochraceus 5%
Два и более 5%
Всем больным проводили антимикотическую терапию, за исключением 1 пациента (диагноз был установлен посмертно). Для лечения ИА ОНП использовали вориконазол (32%), итраконазол (30%), амфотери-цина В деоксихолат (21%), каспофунгин (12%) и поза-коназол (5%). У 38% больных применяли два и более антимикотических препарата. Хирургическое лечение выполняли у 32% пациентов; у 68% - были серьезные противопоказания к хирургическому лечению, связанные с гематологической патологией (табл. 4).
Таблица 4.
Антифунгальная терапия инвазивного аспергиллеза
околоносовых пазух
Антифунгальная терапия n%
Вориконазол 32%
Итраконазол 30%
Амфотерицин В деоксихолат 21%
Каспофунгин 12%
Позаконазол 5%
Два и более антимикотиков 32%
Хирургическое лечение 32%
Общая выживаемость больных ИА ОНП в течение 12 недель составила 75%. Положительным прогностическим фактором было применение вориконазола (р=0,03), отрицательным - развитие РТПХ (р=0,01).
ОБСУЖДЕНИЕ
Внедрение в клиническую практику новых медицинских технологий (трансплантация органов, системная иммуносупрессивная терапия, инвазивные диагностические и лечебные процедуры), распространение ВИЧ-инфекции, а также широкое применение антибактериальных препаратов привело к увеличению популяции иммунокомпрометированных больных с высоким риском развития инвазивных микозов [3, 4; Елинов Н.П. и др. //Проблемы медицинской микологии. -2002. - №1; Ruhnke M. // Проблемы медицинской микологии. -2000. -№1]. Одной из наиболее тяжело протекающих микотических инфекций с высокой летальностью является ИА [4, 5]. При диагностике инва-зивных микозов клиницисты и врачи-лаборанты часто испытывают большие затруднения.
В регистр больных ИА мы включили 620 пациентов с ИА, госпитализированных в период с 1998 по 2015 г. в 19 многопрофильных стационаров Санкт-Петербурга. Регистр содержит более 150 показателей (пол, возраст, факторы риска, основное заболевание, эмпирическая терапия, локализация микотической инфекции, клинические и биохимические показатели крови, данные рентгенографии, КТ, МРТ, микроскопическое, культу-ральное, гистологическое исследование биосубстратов, выживаемость и пр.).
При анализе фоновых заболеваний выявили, что наиболее часто ИА ОНП имел место у онкогематоло-гических больных (63%) на фоне выраженной имму-носупрессии. Наши результаты совпадают с данными других авторов [Елинов Н.П. и др. //Проблемы медицинской микологии. - 2002. - №1; Ruhnke M. // Проблемы медицинской микологии. - 2000. - №1; Stevens D.A., et al. //Clin.Infect.Dis. - 2000. - Vol. 30; Yeo S.F., Wong B. //Clin. Microbiol. Rev. - 2002. - Vol. 15 ].
Анализируя демографические показатели, установили, что ИА ОНП развивался преимущественно у взрослых пациентов (медиана возраста - 36 лет), что сходно с данными других авторов [6].
В результате микологического обследования мы выявили широкий спектр возбудителей ИА ОНП. В 37% случаев мы выделили A. fumigatus, вторым по частоте изолятом был A. flavus (32%), третьим - A.niger (21%), что также сходно с сообщениями других авторов [7; Ruhnke M. // Проблемы медицинской микологии. - 2000. - №1; Kameswaran M., et al. //J. Laryngol. Otol. - 1992. - Vol. 126].
В этом исследовании мы отметили, что в большинстве случаев (56%) ИА ОНП сочетался с ИА легких.
По нашим данным, выживаемость больных с ИА ОНП в течение 12 недель составила 75%, что связано с применением вориконазола (p=0,04), также его эффективность подтверждена многими исследователями у разных категорий больных с иммуносупрессией [8; Herbrecht R., et al. //N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347; Hoffman H.L., Rathbun R.C. //Exp. Invest. Drugs. - 2002.
- Vol. 11, №3]. Согласно последним рекомендациям Американского общества инфекционных болезней (IDSA), препаратом выбора для лечения инвазивного аспергиллеза является вориконазол, альтернативными препаратами - амфотерицин В дезоксихолат, липид-ный комплекс амфотерицина В и каспофунгин. Вначале вориконазол используют в/в 12 мг/кг в 1-й день, затем - 8 мг/кг/сут или per os 800 мг в 1-й день, затем
- 400 мг/сут в 2 приема; у детей (2-12 лет): в/в 18 мг/кг в 1-й день, затем - 16 мг/кг/сут или per os 18 мг/кг/сут (максимально = 700 мг/сут). Каспофунгин применяют в/в 70 мг в 1-й день, затем - по 50 мг/сут; липидный комплекс амфотерицина В - в/в 5 мг/кг/сут.
В случае неэффективности стартовой терапии, назначают вориконазол или липидный комплекс ам-фотерицина В в сочетании с эхинокандином или по-законазол per os 800 мг/сут. В качестве вторичной профилактики рецидива заболевания рекомендуют использовать вориконазол или позаконазол. Анти-фунгальную терапию продолжают до исчезновения клинических признаков заболевания, эрадикации возбудителя из очага инфекции, купирования или стабилизации радиологических признаков. Средняя продолжительность лечения составляет 20-60 суток, однако у пациентов с сохраняющейся иммуносупрессией необходимо более длительное лечение. Обязательным условием успешного лечения инвазивного аспергилле-за ОНП является радикальная операция с целью удаления пораженных тканей. Однако достаточно часто из-за общего тяжелого состояния пациента не удается провести хирургическое лечение [9, 10].
ВЫВОДЫ
1. Инвазивный аспергиллез околоносовых пазух развивается преимущественно у гематологических больных (63%).
2. Основные возбудители - A.fumigatus (37%), A. flavus (32%), A. niger (21%).
3. Поражение легких и ОНП сочетается в большинстве случаев (56%).
4. Общая 12-недельная выживаемость больных -75%. Положительным прогностическим фактором является применение вориконазола (р=0,04).
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Крюков А.И., Кунельская В.Я., Шадрин Г.Б. Эпидемиология грибковых заболеваний верхних дыхательных путей и уха// Проблемы медицинской микологии. - 2011. - Т. 13,№1. - С. 28-31.
2. De Pauw B, Walsh T.J., Donnelly P., et al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group// Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 46. - P.1813-21.
3. Климко Н.Н. Принципы лечения микозов //Микозы: диагностика и лечение: руководство для врачей. - М., 2007. - С. 30-90.
4. Аравийский Р.А., Климко Н.Н.,Васильева Н.В. Диагностика микозов. - СПб.:СПбМАПО, 2004. - С. 180-190.
5. Климко Н.Н. Инвазивный аспергиллез у гематологических и онкологических больных //Онкогематология. - 2006. -Т.1, №2. - С. 97-107.
6. Denning D.W. Aspergillosis. - UK: UK Copyright, 2007. - P. 77.
7. Akhaddar A., Gazzaz M., Albouzidi A., et al. Invasive Aspergillus terreus sinusitis with orbitocranial extension: case report // Surg. Neurol. - 2008. - Vol. 69. - P. 490-496.
8. Hoenigl M., Zollner-Schwetz I., Sill H., et al. Epidemiology of invasive fungal infections and rationale for antifungal therapy in patients with haemotological malignancies //Mycoses. - 2011. - Vol. 54, №5. - P. 454-459.
9. Patterson T.F., Thompson III G.R., Denning D.W., et al. Practice Guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the infectious diseases society of America //Clin. Inf.Dis. - 2016. - Vol. 63, №4. - Р. 2-53.
10. Климко Н.Н. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Российские рекомендации. - М.:Фарматек, 2015. - С. 73-81.
Поступила в редакцию журнала 19.09.2016
Рецензент: Волжанин В.М.
