CC BY
187
ТОМ 4
НОМЕР 3
201 1
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКОгематология
ОСЛОЖНЕНИЯ ТЕРАПИИ ГЕМОБЛАСТОЗОВ
Внутрибольничный инвазивный аспергиллез у онкогематологических больных
Н.Н. Климко* 1, С.Н. Хостелиди1, Ю.В. Борзова1, М.О. Попова2, Р.М. Чернопятова1, Т.С. Богомолова1, С.М. Игнатьева1, Р.А. Аравийский1, В.А. Цинзерлинг1,
А.С. Колбин3, Э.Г. Бойченко3, Н.И. Зубаровская2, А.Г. Волкова2, Н.В. Медведева4, М.Б. Белогурова4, Д.А. Чагинская4, Э.И. Подольцева4, А.В. Климович4, И.С. Зюзгин5
______________________РЕФЕРАТ___________________________
Обследовано 138 пациентов с онкогематологическими заболеваниями с «доказанным» и «вероятным» инвазивным аспергиллезом (EORTC, 2008). У 75 % больных инвазивный аспергиллез развивался как внутрибольничная инфекция (ВОЗ, 1993). Основными факторами риска внутрибольничного инвазивного аспергиллеза были цитостатическая полихимиотерапия (98 %), длительные агранулоцитоз (91 %) и лимфоцитопения (80 %), а также аллоТГСК (32 %). Основные возбудители:
A. fumigatus (42 %), A. niger (42 %) и A. flavus (16 %). У онкогематологических больных при внутрибольничном инвазивном аспергиллезе наиболее часто возникает поражение легких (95 %), придаточных пазух носа (13 %) и ЦНС (4 %). Поражение двух и более органов выявили у 12 % больных. Общая выживаемость больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом в течение 3 мес. составила 79 %, 6 мес. — 66 %, 12 мес. — 51 %. Статистически значимо улучшает показатели выживаемости больных внутрибольничным инвазивным аспергилле-зом применение вориконазола (р = 0,0048), комбинированная противогрибковая терапия (р = 0,0087), хирургическое удаление очага поражения (р = 0,0111) и использование противогрибковых средств для вторичной профилактики (р = 0,00003).
Ключевые слова:
внутрибольничный, онкогематология, инвазивный аспергиллез, противогрибковая терапия, вориконазол.
Nosocomial invasive aspergillosis in patients with haematological malignancies
N.N. Klimko', S.N. Khostelidi', Y.V. Borzova',
M.O. Popova2, R.M. Chernopyatova', T.S. Bogomolova1, S.M. Ignatyeva', R.A. Aravyskiy', V.A. Cinserling',
A.S. Kolbin3, E.G. Boychenko3, N.I. Zubarovskaya2,
A.G. Volkova2, N.V. Medvedeva4, M.B. Belogurova4,
D.A. Сhaginskaya4, E.I. Podoltseva4, A.V. Klimovich4,
Y.S. Zyuzgin5
SUMMARY
We analysed 138 patients with haematologic malignancies and proven/probable invasive aspergillosis (EORTC,
2008). Invasive aspergillosis in 75 % patients occurs as nosocomial infection (WHO, 1993). Main risk factors of nosocomial invasive aspergillosis were: cytostatic chemotherapy (98 %), prolonged neutropenia (91 %) and lymphocytopenia (80 %), and allo-SCT (32 %).
Main pathogens were A. fumigatus (42 %), A. niger (42 %) and A. flavus (16 %). Lungs (95 %), sinuses (13 %) and CNS (4 %) were the main sites of nosocomial invasive aspergillosis in patients with haematologic malignancies. Two and more organs were involved in 12 % patients. Overall survival at 3 months was 79 %,
6 months — 66 %, 12 months — 51 %. Voriconazole use (p = 0,0048), combined antifungal therapy (p = 0,0087), surgical debridment (p = 0,0111) and secondary antifungal prophylaxis (p = 0,00003) significantly increase overall survival of patients with haematologic malignancies and invasive aspergillosis.
Keywords: nosocomial, haematologic malignancies, invasive aspergillosis, antifungal therapy, voriconazole.
1 Department of Clinical Mycology, Allergy and Immunology, Kashkin Research Institute of Medical Mycology, Nord-West Medical University, St. Petersburg
2 R.M. Gorbacheva Memorial Institute of Children Hematology
and Transplantology, I.P. Pavlov State Medical University, St. Petersburg
3 Pediatric City Hospital No. 1, St. Petersburg
4 City Hospital No. 31, St. Petersburg
5 Leningrad Regional Clinical Hospital, St. Petersburg
Контакты: n_klimko@mail.ru Принято в печать: 9 октября 2011 г.
ВВЕДЕНИЕ
Внутрибольничные инфекции — одна из наиболее актуальных проблем в современном здравоохранении. В последние десятилетия отмечается рост внутрибольничных микозов, что обусловлено увеличением количества пациентов со снижением иммунитета, а также совершенствованием методов диагностики [1,2].
Одним из наиболее актуальных, часто встречающихся и опасных внутрибольничных микозов считается инвазивный аспергиллез (ИА) — тяжелое заболевание, характеризующееся высокой летальностью (39—100 %). Развитие внутрибольничного ИА приводит к снижению эффективности лечения фонового заболевания, увеличению срока пребывания больных в стационаре, а также к большим
1 Кафедра клинической микологии, иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии
им. П.Н. Кашкина, Северо-Западный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
2 Институт детской гематологии и трансплантологии им. РМ. Горбачевой, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Санкт-Петербург
3 Детская городская больница № 1, Санкт-Петербург
4 Городская больница № 31, Санкт-Петербург
5 Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург
228
Аспергиллез при гемобластозах
экономическим затратам [3, 4]. В РФ проблема внутрибольничного ИА у гематологических больных исследована недостаточно. Цель нашего исследования — изучить распространенность, факторы риска, этиологию, основные клинические признаки и особенности тактики лечения внутрибольничного ИА при онкогематологических заболеваниях.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В ходе совместной научно-исследовательской работы создан регистр больных инвазивным аспергиллезом, в который включили 320 пациентов из 19 многопрофильных стационаров Санкт-Петербурга (1998—2010 гг.). При обработке данных учитывали более 150 показателей, характеризующих анамнез заболевания и жизни, факторы риска и клинические проявления ИА, а также результаты обследования и лечения.
Для диагностики ИА проводили компьютерную томографию (КТ) в режиме высокого разрешения, магнитнорезонансную томографию (МРТ), фибробронхоскопию, плевральные и люмбальные пункции, пункции придаточных пазух носа, а также биопсию тканей.
Лабораторная диагностика включала микроскопию, посев и серологическое исследование. Из образцов биосубстратов (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж [БАЛ], отделяемое из придаточных пазух носа и др.) готовили препараты в просветляющей жидкости (10% раствор КОН в 10% водном растворе глицерина) с добавлением флюоресцирующего маркера (калькофлуор белый). Окрашенный препарат просматривали в люминесцентном микроскопе, отмечали наличие септированных нитей мицелия, ветвящихся под углом 45°. Для определения галактоманнана в сыворотке, БАЛ и спинномозговой жидкости (СМЖ) использовали двойной иммуноферментный анализ, зарегистрированный в Европе как Platelia Aspergillus ELISA. Наличие галакто-маннана оценивали путем сравнения оптической плотности исследуемого материала и образца в спектрофотометре, содержащем 1 нг/мл галактоманнана. В сыворотке и СМЖ диагностически значимым считали индекс более 0,5, в БАЛ — более 1,0 [5].
Биопсийный, операционный или секционный материал после фиксации формалином подвергали обезвоживанию и заливали в парафиновые блоки, из которых изготавливали срезы толщиной 4 мкм. В дальнейшем срезы окрашивали гематоксилином и эозином, проводили PAS-реакцию и окраску по Гомори—Грокотту для выявления элементов гриба в тканях.
Диагностировали ИА и оценивали эффективность противогрибковой терапии на основании критериев Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) и группы, исследующей микозы (MSG), Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (NIAID) США. В исследование включали только «доказанный» и «вероятный» ИА [5].
Внутрибольничный ИА диагностировали на основании критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1979), а также дополнений, предложенных в 1993 г. Внутрибольничным ИА считали в тех случаях, когда инфекция развилась через 48 ч и более после поступления в лечебное учреждение, а также если пациент повторно поступил в стационар с установленной инфекцией вследствие предыдущей госпитализации (ВОЗ, 1993).
Полученные в процессе исследования медикобиологические данные обрабатывали c помощью программы STATISTICA for Windows (версия 6.1).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из включенных в регистр 320 больных ИА было выявлено 274 больных гемобластозами. «Доказанный» и «вероятный» ИА диагностировали у 138 пациентов в возрасте 2,5—76 лет (медиана 38,0 + 18,6 года). Среди них было 29 детей (21 %, медиана возраста 11,5 + 4,6 года), 109 взрослых (79 %, медиана возраста 44,0 + 15,4 года), 58 % мужчин, 42 % женщин. Внутрибольничный ИА диагностирован у 103 (75 %) больных. Внебольничный ИА установлен у 35 (25 %) пациентов, которые составили группу сравнения.
Среди больных внутрибольничным ИА мужчин было 58 (56 %), женщин — 45 (44 %). Возраст равнялся 2,5— 68 лет (медиана 31 + 18 лет). Взрослых было 78 (76 %, медиана 39 + 15 лет), детей — 25 (24 %, медиана 10 + 5 лет). Внебольничный ИА также чаще диагностировали у мужчин (22 больных, 63 %), реже — у женщин (13 больных, 37 %). Возраст этих больных составил 3—76 лет (медиана 40 + 19 лет), взрослых — 31 год (89 %, медиана 44 + 18 лет), детей — 4 года (11 %, медиана 16 + 6 лет).
При внутрибольничном ИА наиболее частыми фоновыми заболеваниями были острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, неходжкинские лимфомы и лимфома Ходжкина, реже — хронические лимфо- и мие-лолейкозы, миелодиспластические синдромы и множественная миелома, в единичных случаях — апластическая анемия, волосатоклеточный лейкоз и эозинофильный лейкоз (табл. 1).
Внутрибольничный ИА по сравнению с внебольничным статистически значимо чаще развивался у больных острыми лейкозами (68 vs 40 %;р = 0,004).
Изучение факторов риска показало, что после или во время цитостатической полихимиотерапии (ПХТ) внутрибольничный ИА развивался чаще, чем внебольничный ИА (98 vs 89 %; p = 0,0178), причем преимущественно после 4—5-го курса ПХТ. Длительный агранулоцитоз выявляли у 91 % пациентов с внутрибольничным ИА и у 71 % — с внебольничным (p = 0,0036); медиана составила 17 и 12 дней соответственно (р = 0,0539). Лимфоцитопению также чаще определяли у больных внутрибольничным ИА (80 vs 67 %), медиана — 17 и 13 дней соответственно (табл. 2).
В связи с длительными агранулоцитозом и лимфоцито-пенией больным внутрибольничным ИА чаще назначали стимуляторы гемопоэза. Стимуляторы гемопоэза (филграстим, ленограстим) получало 43 пациента с внутрибольничным
Таблица 1. Структура гематологических заболеваний у больных внутрибольничным и внебольничным инвазивным аспергиллезом
Внутрибольничный Внебольничный ИА
ИА (п = 103) (п = 35)
Заболевание (по МКБ-10) абс. % абс. %
Острый миелоидный лейкоз 33 32 7 20
Острый лимфобластный лейкоз 36 35 4 11
Неходжкинские лимфомы 10 10 4 11
Лимфома Ходжкина 7 7 7 20
Хронический миелолейкоз 4 4 1 3
Хронический лимфолейкоз 5 5 4 11
Миелодиспластические синдромы 2 2 2 6
Множественная миелома 4 4 1 3
Острый лейкоз неуточненного клеточного типа 1 1 3 9
Апластическая анемия — — 1 3
Волосатоклеточный лейкоз 1 1 — 0
Эозинофильный лейкоз — — 1 3
www.medprint.ru
229
Н.Н. Климко и др.
Таблица 2. Факторы риска и фоновые состояния у больных внутрибольничным и внебольничным инвазивным аспергиллезом
Внутрибольничный ИА (п = 103) Внебольничный ИА (п = 35)
Факторы риска и фоновые состояния абс. % абс. % Р
Полихимиотерапия 101 98 31 89 0,0178
Число курсов полихимиотерапии Медиана — 4 Медиана — 2 0,0955
Агранулоцитоз 93 91 25 71 0,0036
Длительность агранулоцитоза, дни Медиана — 17 Медиана — 12 0,0539
Лимфоцитопения 78 80 22 67 0,6170
Длительность лимфоцитопении, дни Медиана — 17 Медиана — 13 0,1068
Применение ГКС 66 65 21 60 0,5716
Длительность применения ГКС, дни Медиана — 11 Медиана — 15 0,6131
АллоТГСК 37 36 11 31 0,6308
ГКС — глюкокортикостероиды; аллоТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
ИА и 11 — с внебольничным ИА (43 vs 32 %). Соотношение больных, получавших глюкокортикостероиды (ГКС), не имело статистически значимых различий (65 vs 60 %), как и средняя продолжительность применения ГКС. В то же время пациенты с внебольничным ИА чаще, чем с внутрибольничным, получали ГКС более 21 дня (25,7 vs 12,6 %; p = 0,056). После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) ИА развился у 37 больных в стационаре и 11 больных в период амбулаторного наблюдения (36 vs 31 %). При этом внутрибольничный ИА одинаково часто развивался как в ранний, так и в более поздний посттрансплантационный период (45 и 55 % случаев, медиана 28 + 14 дней), в то время как внебольничный ИА развивался исключительно в промежуточный и поздний период (100 %, медиана 69 + 40 дней; p = 0,0153).
У 27 (26 %) больных внутрибольничным ИА и 9 (26 %) — внебольничным наблюдали сопутствующую или недавно перенесенную бактериальную инфекцию. Наиболее часто диагностировали бактериальный сепсис (возбудители: E. coli — 34 %, Enterococcus faecalis — 21 %, Staphylococcus aureus — 17 %, Pseudomonas aeruginosa — 15 %, Klebsiella pneumoniae — 13 %). При сравнительной оценке влияния предшествующих вирусных инфекций на развитие ИА у пациентов обеих групп статистически значимых различий выявлено не было (17 vs 17 %). У 80 % больных обнаружена цитомегаловирусная инфекция, у 10 % — Нerpes zoster, у 7 и 3 % — гепатиты С и В соответственно.
При обследовании было получено 24 штамма Aspergillus spp. от 24 больных внутрибольничным ИА и 23 штамма Aspergillus spp. от 18 больных внебольничным ИА (табл. 3).
Основными возбудителями, выделенными от больных внутрибольничным ИА, были A. fumigatus (42 %) и A. niger (42 %), реже — A. flavus (16 %). У больных внебольничным ИА высеивались A. fumigatus (39 %), A. niger (35 %), A. flavus (17 %), A. ochraceus (4 %), A. versicolor (4 %).
Таблица 3. Возбудители внутрибольничного и внебольничного инвазивного аспергиллеза
Возбудитель Внутрибольничный ИА Внебольничный ИА
п Штаммы (n = 24) п Штаммы (п = 23)
A. fumigatus 10 42 % 9 39 %
A. niger 10 42 % 8 35 %
A. flavus 4 16 % 4 17 %
A. ochraceus — — 1 4 %
A. versicolor — — 1 4 %
Два и более — — 3 13 %
У 3 больных внебольничным ИА из одного биосубстрата выделялось два и более видов Aspergillus spp.: A. fumigatus и A. flavus, A. niger и A. flavus. Таким образом, у больных внебольничным ИА мы наблюдали большее разнообразие возбудителей.
Наиболее частым клиническим вариантом внутрибольничного ИА было поражение легких (95 %), реже диагностировали поражение придаточных пазух носа (13 %), ЦНС (4 %) и глаз (1 %). При внебольничном ИА также наиболее часто наблюдали поражение легких (97 %), реже — придаточных пазух носа (6 %) и ЦНС (6 %). У 12 % больных внутрибольничным ИА выявляли поражение двух и более органов: легких и придаточных пазух носа (7 %), легких и ЦНС (3 %), легких и других органов (селезенки, головного мозга, миокарда — 2 %). Поражение двух и более органов — легких и придаточных пазух носа (6 %), легких и ЦНС (6 %) — развилось у 9 % пациентов с внебольничным ИА.
Основными клиническими проявлениями ИА были повышение температуры тела более 38,5 °С, кашель и одышка (табл. 4). Следует обратить внимание, что лихорадка не всегда сопровождала развитие грибковой патологии у гематологических больных в обеих группах (94 vs 86 %). Реже больные предъявляли жалобы на кровохарканье, бронхообструктивный и локальный болевой синдромы. Установлено, что локальный болевой синдром чаще наблюдали у больных внебольничным ИА.
Для диагностики инвазивного аспергиллеза использовали КТ легких в режиме высокого разрешения у 93 % больных внутрибольничным ИА и у 97 % — с внебольничным (табл. 5).
Наиболее часто при КТ легких выявляли инфильтративное поражение и/или отдельные очаги. Более чем у половины больных процесс был диффузным и распространенным, с вовлечением обоих легких. Специфические признаки поражения легких (симптомы «серпа» и «ореола») выявляли
Таблица 4. Основные клинические проявления инвазивного аспергиллеза
Клинические проявления Внутрибольничный ИА (п = 103) Внебольничный ИА (п = 35) Р
абс. % абс. %
Лихорадка 97 94 30 86 0,1116
Кашель 65 65 23 66 0,9393
Одышка 51 51 20 57 0,5325
Кровохарканье 6 6 3 9 0,6010
Бронхообструкция 7 7 6 17 0,0811
Локальная боль 16 16 11 31 0,0503
230
Клиническая онкогематология
Аспергиллез при гемобластозах
Таблица 5. КТ-признаки поражения легких при инвазивном аспергиллезе
Внутрибольничный ИА (п = 96) Внебольничный ИА (п = 34)
Признак абс. % абс. %
Инфильтративное поражение 73 76 29 85
Очаговое поражение 73 76 19 56
Двустороннее поражение 69 72 27 79
Диффузное поражение 50 52 20 59
Симптом «матового стекла» 40 42 12 36
Одностороннее поражение 17 17 7 21
Симптом «серпа» 13 14 6 18
Симптом «ореола» 3 3 3 9
редко. Данные обстоятельства могут быть связаны с поздним проведением КТ, что обычно было обусловлено тяжелым состоянием больных.
Мы проводили тест на галактоманнан методом Platelia Aspergillus ELISA в сыворотке, БАЛ и СМЖ. Из обследованных 100 пациентов с внутрибольничным ИА тест был положительным у 81 %, из 32 с внебольничным ИА — у 88 %.
Микологическое исследование биосубстратов (мокрота, БАЛ, СМЖ и др.) проводили 97 (94 %) и 32 (91 %) больным соответственно в обеих группах. При этом выявляли наличие мицелия у 35 vs 41 % больных (р > 0,05), а положительный результат культурального исследования — у 35 vs 62 % больных соответственно (р = 0,0153).
Диагноз ставили на основании критериев EORTC/MSG 2008 г., которые позволили на основании наличия факторов риска, клинических проявлений, полученных результатов инструментальных, серологических, микологических исследований расценить ИА как «вероятный» и «доказанный». «Вероятный» ИА диагностировали у 94 % больных обеих групп, «доказанный» — у 6 %.
До развития ИА первичную противогрибковую профилактику получало 47 % больных внутрибольничным ИА и 31 % — с внебольничным. В обеих группах у 90 % больных для первичной противогрибковой профилактики использовали флуконазол.
Вторичную профилактику для предотвращения рецидива грибковой инфекции проводили у 30 % больных обеих групп.
Всем больным проводили противогрибковую терапию. В качестве стартовой терапии наиболее часто использовали амфотерицин В (52 vs 29 %), вориконазол (24 vs 28 %), каспофунгин (14 vs 14 %), реже применяли итраконазол (7 vs 23 %), липидный комплекс амфотерицина В (3 vs 3 %), позаконазол (1 vs 3 %) и изавуконазол (0 vs 3 %). Отсутствие эффекта от стартовой терапии отмечено у 22 % больных внутрибольничным ИА и у 9 % — с внебольничным (р = 0,0731).
Более 80 % больных в обеих группах получали последовательно два и более противогрибковых средства, 12 больных внутрибольничным ИА получали комбинированную противогрибковую терапию (табл. 6). В целом для лечения ИА наиболее часто использовали амфотерицин В (61 vs 43 %), итраконазол (61 vs 51 %), вориконазол (56 vs 49 %) и каспофунгин (30 vs 34 %), реже — позаконазол (7 vs 11 %), липидный комплекс амфотерицина В (9 vs 3 %) и изавуконазол (0 vs 3 %).
Продолжительность лечения больных внутрибольничным ИА составила 2—277 дней (медиана 49 + 23 дня). Лечение больных внебольничным ИА было более длительным — от 2 до 420 дней (медиана 70 + 35 дней) (р = 0,0423). Хирургическое лечение (гайморотомия,
Таблица 6. Противогрибковая терапия инвазивного аспергиллеза
Противогрибковая терапия Внутрибольничный ИА (п = 103) Внебольничный ИА (п = 35)
абс. % абс. %
Амфотерицин В 63 61' 15 43'
Итраконазол 63 61 18 51
Вориконазол 58 56 17 49
Каспофунгин 31 30 12 34
Позаконазол 7 7 4 11
Липидный комплекс амфотерицина В 6 6 — —
Липосомный амфотерицин В 3 3 1 3
Изавуконазол — — 1 3
Два и более противогрибковых средства 88 85 29 83
Комбинированная терапия 18 18' 1 3'
* p < 0,05.
лобэктомия) провели 8 % больных внутрибольничным ИА и 6 % — с внебольничным.
Анализ общей выживаемости больных внутрибольничным и внебольничным ИА показал, что результаты лечения пациентов в группах сравнения существенно не различались. Установлено, что в течение 3 мес. выживало соответственно 79 и 82 % больных, в течение 6 мес. — 66 и 66 %, 12 мес. — 51 и 57 %.
Выявлено, что за последние 5 лет удалось улучшить показатели выживаемости при внутрибольничном ИА в течение 3 (82 vs 70 %), 6 (69 vs 52 %) и 12 мес. (51 vs 47 %). Достигнутый успех мы связали с применением нового противогрибкового препарата — вориконазола, который использовали у 58 больных внутрибольничным ИА в период с 2005 по 2010 г. (до 2005 г. препарат в РФ не был зарегистрирован). Кумулятивная доля выживших в течение 12 мес. больных внутрибольничным ИА в 2005—2010 гг., получавших вориконазол, была 64 %, доля выживших в этот же период среди пациентов, не получавших вориконазол, — 37 % (р = 0,0048) (рис. 1).
Мы проанализировали влияние различных факторов на выживаемость больных внутрибольничным ИА (пол и возраст больного, факторы риска ИА, сопутствующая патология, клинический вариант ИА, применение противогрибковых препаратов). Установлено, что общую выживаемость статистически значимо ухудшают тяжелое течение реакции «трансплантат против хозяина» после аллоТГСК (33 vs 70 %; р = 0,0023), длительность агранулоцитоза
о завершенные + цензурированные
Месяцы
---противогрибковая терапия б ез вориконазола
— противогрибковая терапия вориконазолом
Рис. 1. Влияние применения вориконазола на общую выживаемость больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом (оценка по методу Каплана—Мейера)
www.medprint.ru
231
Н.Н. Климко и др.
более 21 дня (49 vs 67 %; p = 0,0112), длительная лимфоцитопения (58 vs 71 %; p = 0,024), сопутствующие бактериальная (46 vs 66 %; p = 0,0039) и вирусная инфекции (47 vs 63 %; p = 0,016), печеночная недостаточность (43 vs 71 %; p = 0,002).
Статистически значимо улучшает показатели выживаемости в течение 12 мес. больных внутрибольничным ИА применение вориконазола (64 vs 37 %; p = 0,0048), комбинированная противогрибковая терапия (66 vs 33 %; p = 0,0087), хирургическое удаление очага поражения (83 vs 58 %; p = 0,0111) и использование противогрибковых средств для вторичной профилактики (79 vs 27 %; p = 0,00003).
ОБСУЖДЕНИЕ
В последние десятилетия во всех странах отмечается рост внутрибольничных (нозокомиальных — НИ) инфекций. По данным ВОЗ, в странах Европы средняя частота НИ составила 3,5—7,6 % [6]. По данным государственного доклада «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2006 г.», в России зарегистрировано 26 852 случая НИ или 0,8 на 1000 пациентов, в 2004 и 2005 гг. этот показатель составил соответственно 0,9 (30 256 случаев) и 0,8 (26 873 случая) на 1000 пациентов [7]. Считается, что низкие показатели частоты НИ обусловлены недоучетом таких нозологических форм, как инфекции мочевых путей, пневмонии, инфекции области хирургического вмешательства, гнойно-септические инфекции у новорожденных и др. Кроме того, анализ проблемы НИ затруднен в связи с отсутствием в РФ единой системы их регистрации. По данным проспективных исследований ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, ежегодное количество НИ в РФ составляет не менее 2—2,5 миллиона (1 — 1,5 %), а ежегодные экономические потери — более 5 млрд рублей [8].
В настоящее время повсеместно отмечается рост внутрибольничных микозов, что обусловлено как увеличением количества иммунокомпрометированных пациентов в результате внедрения новых медицинских технологий, так и совершенствованием методов диагностики. Например, по данным аутопсии в период с 1978 по 1992 г. частота внутрибольничных инвазивных микозов увеличилась с 0,4 до 3,1 % [9]. Частота внутрибольничных грибковых инфекций в США в 80-е годы XX в. увеличилась с 2 до 3,8 случая на 1000 пациентов [10]. Один из наиболее распространенных внутрибольничных микозов — инвазивный аспергиллез, который отличается тяжестью клинических проявлений и высокой летальностью [11].
Нами впервые в РФ создан регистр больных ИА. В него вошли данные 320 больных ИА, госпитализированных в период с 1998 по 2010 г. в 19 многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга. В регистр включено более 150 показателей (пол, возраст, основное заболевание, факторы риска, профилактика, эмпирическая терапия, локализация грибковой инфекции, клинические проявления, показатели клинического и биохимического анализов крови, изменения на КТ и МРТ, микроскопическое и культуральное исследования биосубстратов, уровень галактоманнана в сыворотке, БАЛ и других биосубстратах, противогрибковая терапия, выживаемость). Следует отметить, что среди включенных в регистр 320 больных у 274 (85,6 %) ИА развился на фоне онкогематологической патологии.
Исследование показало, что внутрибольничный ИА, согласно критериям ВОЗ, был диагностирован у 75 % больных, внебольничный — у 25 %. Единичные публикации, посвященные распространенности внутрибольничного
ИА, демонстрируют сходные показатели, однако они, как правило, основаны на анализе отдельных публикаций об этой проблеме либо проведены среди менее многочисленной популяций больных ИА [12, 13].
Анализ демографических показателей свидетельствует, что ИА развивается преимущественно в возрасте 37—40 лет [11]. Мы получили сходные результаты. Исследование показало, что медиана возраста у больных внутрибольничным ИА составила 31 год, а у пациентов с внебольничным ИА — 9 лет.
При анализе фоновых заболеваний установлено, что наиболее часто внутрибольничный ИА развивался на фоне острых лейкозов (68 vs 40 %; p = 0,004), неходжкинских лимфом (10 vs 11 %) и лимфомы Ходжкина (7 vs 20 %). После аллоТГСК инвазивный аспергиллез одинаково часто развивался как внутрибольничная, так и внебольничная инфекция, при этом внутрибольничный ИА статистически значимо чаще возникал в ранний посттрансплантационный период (медиана 8 и 69 дней соответственно).
Согласно данным проведенных ранее международных исследований, к группе высокого риска ИА относят в первую очередь больных с длительной постцитостатической нейтро-пенией и реципиентов аллоТГСК. Так, у больных острыми лейкозами частота ИА составляет 5—24 %, у реципиентов аллоТГСК — 5—26 %, у реципиентов аутоТГСК — менее 5 %. При развитии ИА агранулоцитоз отмечали у 54—85 % больных, лимфоцитопению — у 50—55 % [14—18].
У обследованных больных основными факторами риска внутрибольничного ИА были ПХТ (98 %), длительный агранулоцитоз (91 %) и лимфоцитопения (80 %). При этом продолжительность агранулоцитоза и лимфоцитопении статистически значимо влияла на выживаемость больных ИА. Следует отметить, что внебольничный ИА чаще развивался на фоне хронических лимфопролиферативных заболеваний, в схемы лечения которых входило длительное (> 21 дня) применение ГКС. Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что такие факторы риска, как агранулоцитоз и лимфоцитопения, более характерны для внутрибольничного ИА.
В результате микологического исследования мы выявили различия в этиологии внутрибольничного и внебольничного ИА. Возбудителями внутрибольничного ИА одинаково часто были A. fumigatus и A. niger, реже выделяли A. flavus. У больных внебольничным ИА обнаружен значительно более широкий спектр возбудителей: A. fumigatus, A. niger, A. flavus, A. ochraceus, A. versicolor. В целом наши результаты совпадают с данными других исследователей. Например, согласно результатам ретроспективного анализа R. Vorberg и P Gastmeier, у 43 % больных возбудителем внутрибольничного ИА был A. fumigatus, у 28 % — A. flavus, других возбудителей регистрировали реже [13]. Для определения причины выявленных различий в этиологии внутрибольничного и внебольничного ИА необходимы дополнительные исследования, в т. ч. с изучением микрофлоры гематологических отделений и мест проживания пациентов с факторами риска ИА.
Анализ результатов проведенного нами исследования, а также данные литературы свидетельствуют о том, что наиболее частая клиническая форма ИА — поражение легких. Реже диагностировали поражение придаточных пазух носа, ЦНС и других органов. В то же время у 12 % больных внутрибольничным ИА и у 9 % — с внебольничным отмечали поражение двух и более органов. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости ранней диагностики ИА, до диссеминации патологического процесса.
Известно, что клинические проявления ИА неспецифичны и во многом зависят от локализации инфекционного
232
Клиническая онкогематология
Аспергиллез при гемобластозах
процесса [3, 4, 11]. В обеих группах пациенты предъявляли жалобы на лихорадку, кашель, одышку, локальную боль и кровохарканье. Следует отметить, что у 14 % больных внебольничным ИА не было выраженного повышения температуры тела, что может быть связано с применением ГКС. Поэтому у пациентов с факторами риска при появлении клинических признаков поражения респираторной системы необходимо исключить ИА, несмотря на отсутствие фебрильной температуры тела.
Практически всем больным была выполнена КТ легких в режиме высокого разрешения. Специфические признаки поражения легких выявляли редко. Однако следует учесть, что на первых этапах нашего исследования КТ не была рутинным методом обследования больных с данной патологией, что, возможно, и стало причиной отсутствия статистически значимых результатов, подтверждающих, что раннее проведение КТ легких влияет на выживаемость больных. Также установлено, что систематическое применение КТ с целью выявить ранние признаки поражения легких у больных с высоким риском ИА статистически значимо снижает как общую летальность, так и летальность от аспергиллеза [19, 20].
Исследование показало диагностическую эффективность теста Platelia Aspergillus ELISA, с помощью которого мы определяли галактоманнан, антиген Aspergillus spp., в сыворотке, СМЖ и БАЛ [21]. Тест на галактоманнан был положительным у 81 % больных внутрибольничным ИА и у 88 % — с внебольничным.
В нашей работе «доказанный» и «вероятный» ИА диагностировали у 6 и 94 % больных соответственно. Подобные данные получены и в ряде других исследований [10, 11,22].
Полученные результаты свидетельствуют о необходимости ранней комплексной диагностики ИА. Онкогематологическим больным с факторами риска ИА показано мониторирование уровня галактоманнана в сыворотке методом Platelia Aspergillus ELISA (2 раза в неделю). При положительном результате теста и/или наличии клинических признаков необходимо КТ органов грудной клетки и придаточных пазух носа в режиме высокого разрешения. Забор патологического материала для серологического и микологического исследований следует проводить до применения противогрибковых средств. В ходе диагностики внутрибольничного ИА необходимо дополнительное инструментальное обследование (МРТ, УЗИ, ЭхоКГ и др.) с целью выявить возможные очаги диссеминации [23].
Проведенное исследование показало неэффективность противогрибковой профилактики у обследованных пациентов, которую получало 47 % больных внутрибольничным ИА и 31 % — с внебольничным. Неэффективность профилактики связана с тем, что 90 % этих больных использовали флуконазол, неактивный против возбудителей ИА. Согласно современным рекомендациям, при наличии факторов риска ИА для первичной противогрибковой профилактики следует использовать позаконазол или вориконазол [23—26].
Вторичную профилактику для предотвращения рецидива грибковой инфекции проводили у 30 % больных обеих групп. Наше исследование подтвердило, что эффективная вторичная противогрибковая профилактика повышает выживаемость больных [27].
Анализ данных регистра продемонстрировал, что все больные, не получавшие противогрибковую терапию, умерли. Для лечения внутрибольничного ИА наиболее часто использовали амфотерицин В, итраконазол, во-риконазол и каспофунгин. Проведенное исследование свидетельствует, что применение вориконазола позволило значительно улучшить выживаемость больных внутрибольничным ИА. Эффективность вориконазола
установлена во многих исследованиях у различных категорий больных (реципиентов алло- и аутоТГСК, пациентов с нейтропенией и без нее) и составляет, по данным литературы, 48—63 % [28, 29]. Наше исследование еще раз подтвердило, что использование данного препарата статистически значимо улучшает выживаемость больных внутрибольничным ИА. Следует отметить, что, согласно современным рекомендациям, применение амфотерици-на В для лечения ИА не показано, для стартовой терапии следует применять вориконазол [23, 25].
Исследование подтвердило, что лечение ИА у гематологических больных должно быть длительным. Продолжительность противогрибковой терапии при внутрибольничном ИА составила 2—277 дней (медиана 49 + 23 дня). Согласно современным рекомендациям, применение противогрибковых лекарственных средств следует продолжать до исчезновения клинических, лабораторных и рентгенологических признаков инфекции, а также устранения факторов риска [23, 25].
Кроме того, по данным нашего исследования, улучшению общей выживаемости больных внутрибольничным ИА способствует контроль факторов риска, устранение печеночной недостаточности, а также лечение сопутствующей бактериальной и вирусной инфекции. Статистически значимо улучшает выживаемость больных внутрибольничным ИА хирургическое удаление патологического очага в легких и придаточных пазухах носа.
ВЫВОДЫ
У онкогематологических больных ИА в 75 % случаев возникает в стационаре.
Основные факторы риска внутрибольничного ИА: цитостатическая ПХТ (98 %), длительные агранулоцитоз (91 %) и лимфоцитопения (80 %), а также аллоТГСК (32 %).
Основные возбудители внутрибольничного ИА: A. fumigatus (42 %), A. niger (42 %) и A. flavus (16 %).
У онкогематологических больных при внутрибольничном ИА наиболее часто возникает поражение легких (95 %), придаточных пазух носа (13 %) и ЦНС (4 %). Поражение двух и более органов диагностировали у 12 % больных.
Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение 3 мес. составила 79 %, 6 мес. — 66 %, 12 мес. — 51 %. Показатели выживаемости статистически значимо улучшает применение вориконазола (р = 0,0048), комбинированная противогрибковая терапия (p = 0,0087), хирургическое удаление очага поражения (р = 0,0111) и использование противогрибковых средств для вторичной профилактики (p = 0,00003).
ЛИТЕРАТУРА
1. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. Под ред. А.Г. Чучалина, Б.Р. Гельфанда. М.: 2009.
2. Внутрибольничные инфекции, 2-е изд., перераб. и доп. Под ред. Р.П. Венцеля. М.: Медицина, 2004.
3. Климко Н.Н. Инвазивный аспергиллез у гематологических и онкологических больных. Онкогематология 2006; 1(1): 14-21.
4. Клясова Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2009.
5. De Pauw B, Walsh T.J., Donnelly J.P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin. Infect. Dis. 2008; 46: 1813-21.
6. Руководство по инфекционному контролю в стационаре: Пер. с англ. Под ред. Р.П. Венцеля, Т. Бревера, Ж.-П. Бутцлера. Смоленск: МАКМАХ, 2003.
www.medprint.ru
233
Н.Н. Климко и др.
7. Роспотребнадзор. «Государственный доклад о санитарноэпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2006 году». hppt://www.rospotrebnadzor.ru/docs/doclad/
8. Фокин А.А., Галкин Д.В., Мищенко В.М. и др. Уроки эпидемиологических исследований нозокомиальных инфекций в России. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2008; 10(1): 4-14.
9. Boon A.P., Brien D.O., Adams D.H. 10-year review of invasive aspergillosis detected at necropsy. J. Clin. Pathol. 1991; 44(6): 452-4.
10. Consuelo M., Beck S, William R. National Nosocomial Infection Surveillance System. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in United States, 1980-1990. J. Infect. Dis. 1993; 167: 1247-51.
11. Denning D.W. Aspergillosis. United Kingdom Copyright, 2007.
12. Cornillet A, Camus C., Nimubona S. et al. Comparison of epidemiological, clinical, and biological features of invasive aspergillosis in neutropenic and nonneutropenic patients: a 6-year survey. Clin. Infect. Dis. 2006; 43(5): 577-84.
13. Vonberg R.P., Gastmmeier P. Nosocomial aspergillosis in outbreak settings. J. Hosp. Infect. 2006; 63(3): 246-54.
14. Gerson S.L. Talbot G., Hurwitz S. et al. Prolonged granulocytopenia: the major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia. Ann. Inter. Med. 1984; 100: 345-51.
15. Hoenigl M., Zollner-Schwetz I., Sill H. et al. Epidemiology of invasive fungal infections and rationale for antifungal therapy in patients with haematological malignancies. Mycoses 2010. Article published online. DOI: 10.1111 /j. 1439-0507.2010.01881.x
16. Groll A, Shah P., Mentzel C. et al. Trends in the postmortem epidemiology of fungal infections at a university hospital. J. Infect. Dis. 2000; 31: 23-32.
17. Pagano L., Caira M., Candoni A. et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006; 47(8): 1068-75.
18. Rotstein C., Cummings K., Tidings J. et al. An outbreak of invasive aspergillosis among allogeneic bone marrow transplants: a case-control study. Infect. Control. 1985; 6(9): 347-55.
19. Greene R., Schlamm H., Oestmann J. et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect. Dis. 2007; 44: 373-9.
20. Horger M., Einsele H., Schumacher U. et al. Invasive pulmonary aspergillosis: frequency and meaning of the “hypodense sign” on unenhanced CT. Br. Radiol. 2005; 78: 697-703.
21. Pfeiffer C.D., Fine J.P., Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2006; 42: 1417-27.
22. Nivoix Y., Velden M., Letscher-Bru V. et al. Factors associated with overall and attributable mortality in invasive aspergillosis. Clin. Infect. Dis. 2008; 47(9): 1176-84.
23. Maertens J., Marchetti O., Herbrecht R. et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and haematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009. Bone Marrow Transplant. 2010: 1-10.
24. Противогрибковая профилактика при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Российские национальные рекомендации. Под ред. Л.С. Зубаровской, Н.Н. Климко и др. М., 2010.
25. Walsh T.J., Anaissie E.J., Denning D.W. et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2008; 46: 327-60.
26. Freifeld A.G., Bow E.J., Sepkowitz K.A. et al. Clinical Practice Guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2011; 52(4): e56-93.
27. Sipsas N.V., Kontoyiannis D.P. Clinical issues regarding relapsing aspergillosis and the efficacy of secondary antifungal prophylaxis in patients with hematological malignancies. Clin. Infect. Dis. 2006; 42: 1584-91.
28. Herbrecht R., Denning D.W., Patterson T. et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 408-15.
29. Hoffman H.L., Rathbun R. Review of the safety and efficacy of voriconazole. Exp. Opin. Invest. Drugs. 2002; 11(3): 409-29.
234
Клиническая онкогематология
