CC BY
111
K^Jjúlребёнка
Kaíhíhhí аекцп / Clinical Lectures
УДК 615.37:577.245.004.14:616 DOI: 10.22141/2224-0551.5.73.2016.78306
ДЗЮБЛИК I.B.
Нацюнальна медична академт п'слядипломно! осв'пи i'мен! П.Л. Шупика, м. Ки!в, Укра'/на
¡НТЕРФЕРОНИ: природа, мехашзми дм та KAÍHÍ4He застосування препаралв ¡нтерферону
Резюме. Лекщя присвячена питанням використання Ытерферотву Kaiтчнш практищ. Придыено увагу icmopiïвiдкриття ттерферотв, механизмам ïx diï, ефективностiрiзних nреnаратiв ттерферотв. Ключовi слова: штерферон, лжування, противiрусна активтсть.
У 2017 р. виповниться 60 pokíb Í3 дня вщкриття штерферону — подИ, яку справедливо вщнесено до найвидатшших у галузi бiолоriчноï науки ХХ сто-лiття. За щ майже шiсть десятилiть вченими були вщкрип рiзнi типи iнтерферонiв, зiбрана надзви-чайно важлива iнформацiя щодо природи та фун-даментальних аспекпв функцiонування родини ш-терферонiв, визначеш роль i мiсце iнтерферонiв у нормi та при рiзних видах патологИ людини, розпо-чато широке клiнiчне застосування iнтерферонiв i ïx iндукторiв.
¡стор1я в^криття ¡нтерферону
1стор1я вiдкриття iнтерферону пов'язана з iме-нами англiйця Алiка Айзекса (Alick Isaacs) i швей-царця Жана Лшденманна (Jean Lindenmann), якi у 1956—1957 рр. працювали в Нащональному ш-ститутi медичних дослiджень (National Institute for Medical Research — NIMR) у Мшл-Хглт та проводили дослщження меxанiзмiв вiрусноï штерферен-цп, тобто здатностi клiтин, шфжованих одним вь русом, протистояти шф^ванню iншими вiрусами.
Для вивчення цього питання дослвдники роз-робили просту i одночасно вишукану на той час схему експерименту: шматочки xорiоалантоïсноï оболонки (ХАО) курячого ембрюна помiщали у пробiрку з живильним середовищем i вносили шактивований прогрiванням вiрус грипу А. В умовах in vitro вiрус i клггини ХАО iнкубували при температурi 37 °С упродовж ноч^ потiм клiтини видаляли, а живильне середовище вносили в iншу пробiрку з новими клiтинами ХАО, знову шкубу-вали впродовж ночi та шфжували живим гомоло-гiчним вiрусом грипу А (рис. 1). Контроль за ре-
продукцieю вiрусу грипу здшснювали з допомогою реакцп гемаглютинацп (РГА).
Аналiзуючи результати експерименту, А. Айзекс писав, що йому було дивно, що через 24 години значна штерферуюча активнiсть щодо другого вь русу залишалася в живильному середовищi, тс-ля того як клггини разом з адсорбованими на них частками першого вiрусу були видалеш. Вiдтак гс-нувала висока ймовiрнiсть, що не вiруснi частки, як це вважали рашше, а невщомий розчинний ш-гiбiтор спричинював iнтерференцiю вiрусiв. Цей новий розчинний шпбиор авторами було названо «штерферон» (термш утворено вщ слова «штерфе-ренцiя» за допомогою суфiкса «он», що часто вико-ристовувся в той час). Перша стаття Алжа Айзекса i Жана Лiнденманна про вщкриття iнтерферону була надрукована в збiрнику робiт Королiвського това-риства (1957) [2].
У 1963 р. А. Айзекс дав перше достатньо повне визначення штерферону як «противiруснiй речови-ш, що утворюеться в клгганах багатьох хребетних у вщповщь на вiрусну iнфекцiю. Можливо, вона мае бшкову або полiпептидну природу, вiдрiзняеться за антигенними властивостями вщ вiрусу i формуе в кттиш резистентнiсть до репродукцГi в нш рiзних вь русiв» [3].
Адреса для листування з автором: Дзюблик 1.В. E-mail: redact@i.ua
© Дзюблик 1.В., 2016 © «Здоров'я дитини», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
Минув час. Були проведет тисячi дослщжень, якi дозволили розширити уявлення про штерфе-рон та його природу.
Природа штерферошв
За сучасними уявленнями, iнтерферон не один, iнтерферонiв багато i вони являють собою родину проте!шв i глжопроте!шв невелико! молекулярное маси (вiд 15 до 27 кДа), якi продукуються клiтинами головним чином у вщповщь на вiрусну iнфекцiю, але також i у вiдповiдь на синтетичш та природнi iндуктори [4—6, 8]. Родина штерферошв входить до численно! групи важливих у бюлопч-ному плат бшкових молекул, якi одержали назву «цитокши» (медiатори iмунiтету). Для штерферошв описано не тшьки противiрусний ефект, а й понад 300 шших бiологiчних ефектiв. Серед них: антипролiферативна активнiсть; протипухлин-ний ефект; антитоксична дiя; радiопротективний ефект; пригшчення або стимуляцiя продукцп ан-титiл; стимуляцiя макрофагiв; посилення фагоцитозу; стимуляцiя продукцп факторiв та молекул адгезп; посилення експресп головного комплексу пстосумюностц пригнiчення репродукцп хламщй, рикетсiй, найпростiших, бактерiй i багато шшого. Зважаючи на противiруснi та численш iмуномо-дуляторнi ефекти, штерферони розглядають як iнтегральну частину захисно! системи органiзму, функцп яко! не обмежуються лише захистом проти вiрусних iнфекцiй. 1нтерферони — це перша лiнiя захисту вiд вiрусних шфекцш, а також важливий
компонент шунолопчного нагляду за злоякiсними клiтинами [6—9, 12, 18].
Вс вiдомi науш iнтерферони характеризуються видоспецифiчнiстю. Це означае, що iнтерферони людини проявляють свою актившсть тiльки в ор-ганiзмi людини i не працюють в оргашзмах iнших бiологiчних видiв. Наприклад, мишачий штерфе-рон захищае вщ вiрусiв тiльки клiтини мишей, би-чачий — тiльки клiтини корiв тощо. Проте бар'ери видоспецифiчностi штерферошв за певних умов не абсолютна штерферони людини виявляють певну актившсть i частково захищають клiтини людино-подiбних мавп, а курячий штерферон — клiтини близьких видiв шших курячих. Важливо шдкрес-лити, що в гетерогенних оргашзмах актившсть ш-терферошв рiзко зменшуеться.
Рисунок 1. Схема постановки дослду з вдкриття 1ФН А. Айзекса i Ж. Лнденманна [1]
1нтерферони не виявляють специфiчностi щодо BipyciB. Вони пригнiчують репродукцiю практично bcíx вiдомих BipyciB людини i тварин, дшчи на етапах проникнення BipyciB у клiтинy, блокуючи синтез нуклешових кислот, тpанcляцiю, збирання i вихщ Bipycy з клiтини. В оpганiзмi iнтеpфеpони по-чинають дiяти набагато pанiше за механiзми спе-цифiчного iмyнiтетy.
Як пpавило, b ropmi b yмовах in vivo або in vitro клггини не продукують помггно! кiлькоcтi штер-ферону, аж доки не ввдбудеться його iндyкцiя. В природних умовах шдукторами iнтеpфеpонy най-чаcтiше виступають вipycи. Вiдомо чимало природних i синтетичних iндyктоpiв iнтеpфеpонy, серед яких чшьне мicце поciдають двонитчаcтi молекули РНК. Проте навпь за умов шдукцп ш-терферон не продукуеться поcтiйно. Вiдповiдь на cтимyляцiю тими чи шшими чинниками шдукцп е завжди короткочасною та пiдпоpядковyетьcя певнш кiнетицi. Тому в цiломy можна вважати, що за нормальних умов постшно! продукци ш-теpфеpонiв не спостерпаеться.
Встановлено, що фyнкцiонyвання члешв роди-ни iнтеpфеpонiв завжди вщбуваеться в суворому порядку за схемою: «шдукц1я — пpодyкцiя — дiя — ефекти». Ця «ланцюгова pеакцiя» здiйcнюетьcя тiльки у вiдповiдь на вторгнення чужорщно! гене-тично! шформацп або використання iндyктоpiв ш-терферону.
Родина штерферошв представлена трьома типами: штерферонами першого типу (1ФН I), другого типу (1ФН II) i третього типу (1ФН III). Для людини описано 5 1ФН I типу: 1ФН-а (pозpiзняють 14 суб-типiв), -р (5 субтитв), -е, -к, -ю. До 1ФН II вщне-сено тiльки одного представника — це iнтеpфеpон гамма (ЮН-у), або «iмyнний» 1ФН. Основними, найбшьш вивченими е 1ФН I та 1ФН II (табл. 1).
1ФН I типу виробляються лейкоцитами та ф1-бробластами, 1ФН II типу синтезуються переваж-но Т-л1мфоцитами у вiдповiдь на антигени, мггоге-ни та лектини. 1ФН I та II титв спорiдненi лише за головною функцюнальною ознакою, а саме за противiрусним ефектом. Важливо пiдкреслити, що противiрусна активнiсть ЮН I типу може бути р1з-ною для рiзних субтипiв, проте завжди перевищуе в десятки разiв i бiльше активнiсть IФН II. Для ЮН II типу б1льш притаманш функцп регуляторiв 1мун-но! системи. Iснуe думка, що ЮН II типу взагал1 б не отримали родинно! назви, якщо б були вщкрип за 1нших обставин.
Актившсть 1нтерферон1в вим1рюеться в м1жна-родних одиницях (МО). Одна МО вщповщае так1й к1лькост1 1нтерферону, що здатна пригшчувати ре-продукц1ю в1русу на 50 %.
IФН I типу практично не руйнуються при кис-лих значеннях рН середовища (рН 2,2—2,0), що у виробництв1 препарат1в IФН широко використо-вуеться на етапах вид1лення та очищення.
Антигенн1 властивост1 в ус1х ЮН I та II титв виражеш слабо, у зв'язку з чим антитша виробляються в оргашзм1 т1льки п1сля багаторазово! 1муш-зацп та за особливих умов.
Ытерферони III типу представлен1 трьома ци-ток1нами — ЮН-А1, ЮН-А2, ЮН-А3, б1льш вщо-мими як штерлейкш 28А (IL-28A), 1нтерлейк1н 28В (IL-28A/B) та штерлейкш 29 (IL-29). ЮН III були вщкрип в 2003 р. двома незалежними групами вче-них — Kotenko S.V., Gallagher G.B. та Sheppard G. et al. Ф1логенетично гени для ЮН-А знаходяться по-м1ж генами ЮН I типу та штерлейкшу-10 (IL-10), при цьому ЮН-А1—3 кодуються трьома р1зними генами, що розташоваш в 19-й хромосом1. Геномна структура ЮН-А1—3 дуже схожа на геномну структуру IL-10, проте за кшьюстю амшокислотних за-
Таблиця 1. Пор1вняльна характеристика основних представниюв ¡нтерферон1в людини першого
та другого типв [10]
Властивосп 1ФН-а 1ФН-Р 1ФН-у
Ктьшсть субтитв 14 (а1 - а14) 5 1
Основы ^тини-продуценти Лейкоцити Фiбробласти Т^мфоцити
1ндуктори Вiруси, полiмери, невiруснi агенти Синтетичнi мiтогени Т-мiтогени, лектини, антигени
Локалiзацiя в xpoMocoMi 9 2'5'9 11
Довжина мРНК, тис.н. 0,7-0,8 0,7-0,8 ?
Наявнiсть iнтронiв Немае 1(Р2) 3
Кiлькiсть амшокислотних залишшв 166 166 -
Молекулярна маса 17 500-22 000 22 000 38 000-68 000
Активнiсть, МО на 1 мг бтка 2,4 • 108 2,4 • 108 > 5,0 • 107
Вщношення до рН 2,0 Стiйкий Стiйкий Чутливий
Чутливiсть до дм температури 56 °С упро-довж 1 год Стiйкий Стшкий Чутливий
Глiкозилювання - + +
Антигенна специфiчнiсть + + +
Найвища бiологiчна активнiсть Противiрусна Противiрусна 1муномодулююча
лишюв i функцiональною активнiстю вони бшьше нагадують 1ФН I типу. Bei 1ФН III типу, як i 1ФН I типу, виявляють противiрусну, протипухлинну та iмуномодулюючу акгивнiсть. 1ФН I i III типiв проду-куються рiзними типами клiтин. Основними клгти-нами — продуцентами 1ФН-Х1—3 в органiзмi людини е дендритш клiтини. 1ФН-Х1—3 виявляеться в кровi людини, в легенях, пiдшлунковiй залоз^ плацентi, яечниках, простатi, тестикулярнш тканиш [11].
Таким чином, iнтерферони рiзних типiв харак-теризуються певними вщмшностями в структурi, клiтинами-продуцентами, чутливiстю до дп рiзних фiзико-хiмiчних чинникiв i за функцiональною ак-тивнiстю. Важливо також пiдкреслити, що в при-родних умовах при вiруснiй шфекцп синтезуються одночасно два i бгльше типи iнтерферонiв. Помiж трьома типами штерферошв можуть iснувати си-нерпчш вiдношення.
Мехашзми npoTMBipycHoi дм штерферошв
Останню чверть ХХ столитя, без сумнiвiв, мож-на охарактеризувати як одну з найбшьш захоплю-ючих сторшок в гсторп бюлопчно! науки, повшстю присвячену вивченню механiзмiв противiрусноI дп iнтерферонiв. Розв'язання цiе'l науково! проблеми здавалось ученим надзвичайно перспективним i важливим у планi л^вання та профiлактики вiрус-них шфекцшних захворювань людини i викликало особливу защкавлешсть не тiльки у вiрусологiв, але й у широкого кола клшщиспв.
Численними дослiдженнями було встанов-лено, що самi по собi молекули iнтерферону не впливають на внутршньоклгганш процеси без-посередньо. Подiбно до гормонiв, факторiв росту та шших медiаторiв мiжклiтинноI взаемодп штер-ферони лише взаемодiють з певними рецепторами, розташованими на поверхш клiтини. Пiсля зв'язування iнтерферону з рецепторами шщшеть-ся ланцюг складних внутрiшньоклiтинних подiй, що розпочинаеться передачею сигналу до ядра та активацiею транскрипцп гешв, якi вiдповiдають за синтез штерферону. Транскрипщя вiдповiдних генiв i синтез вщповщних бiлкових продуктiв при-зводять до спрацювання ефекторних внутршньо-клгтинних механiзмiв, що е специфiчними для дп iнтерферону. В кiнцевому тдсумку проявляеться низка численних ефектiв як на клгтинному рiвнi, так i на рiвнi органiзму, головним з яких е пригш-чення репродукцп вiрусу в iнфiкованих клiтинах. Чимало ефекпв пiсля дп iнтерферону на кл™ни можна спостерiгати i в разi вiдсутностi вiрусноI шфекцп. Це, зокрема, стимулювання продукцп iнших цитоюшв, iндукцiя специфiчних фермен-тiв, пригшчення пролiферацп клiтин, посилення фагоцитарно! активност макрофагiв, специфiчноI цитотоксичностi лiмфоцитiв щодо клгтин-мше-ней тощо [12—17].
Останшми роками з вiдкриттям патерн-роз-тзнавальних рецепторiв (pattern recognition
receptors — PRRs) були отримаш надзвичайно ва-roMi науковi данi щодо того, як клггана впiзнаe вiруси та чуж нуклешoвi кислоти. Саме за це вщкриття в 2011 р. Брюс Бойтлер i Жуль Хоффманн (Bruce Beutler and Jules Hoffmann) отримали Нобе-лiвську премш з ф1зюдогп та медицини. До вста-новлених PRRs наразi вщнесеш: 1) родина Toll-like-рецептoрiв i3 10 су6тип1в, що лoкалiзуються на поверхш клггини або на ендосомах i як1 впiзнають в1рус та в!русш структури (TLRs); 2) родина RIG-1-под16них рецептoрiв, що здатш зв'язуватись з РНК-лiгандами i розтзнавати в1руси р1зних родин (RLRs); 3) родина NOD-пoдiбних (nucleotide-binding oligomerization domain) рецептoрiв (NLRs); 4) родина рецептор!в, до якох входить рецептор DNA (dependent activator of IFN — regulatory factors (DAI)) та шш1 нещентифжоваш члени. Бгльше того, стали бгльш зрозум1лими сигнальш шляхи в1д рецептoрiв iнтерферoнiв до ядра клггани та мехашзми активацп генiв, неoбхiдних для формуван-ня захисту кл1тини в1д в!рус!в та Гнших невiрусних патогенних аген^в. За oстаннiми науковими дани-ми, у вщповщь на в1русну шфекщю епiтелiальних кл1тин або фiбрoбластiв шдукшя iнтерферoну вщ-буваеться у три фази. Упершй фазi PRRs вступають у взаемодш з консервативними в!русними структурами (PAMPs — pathogen-associated molecular patterns), що призводить до координованох активацп фактор!в клиинно! транскрипцп NF-kB, AP-1 та 1ФН-регулюючого фактора-3 (IRF-3). Остан-нш шдукуе продукц1ю 1ФН-Р у низьких концен-трацiях. Вс1 в1дом1 PRRs передають сигнал через IRF-3 для щдукцп 1ФН I типу. Активац!я IRF-3 призводить, у свою чергу, до гомодимеризацп та його перемщення з цитоплазми до ядра клггани. Там IRF-3 зв'язуеться з промотором 1ФН-р. У дру-гш фазi вщбуваються такi процеси: синтезуеться 1ФН-Р i зв'язуеться з в1дпов1дними рецепторами i передае сигнал через Янус-активовану кшазу (JAK) та шляхи активацп транскрипцп (STAT). Б1лки, асoцiйoванi з JAK, активуються та по чер-з1 фосфорилюють 61лки STAT1 та STAT2. Утворе-н1 комплекси перемщуються у ядро i запускають транскрипцш iнтерферoн-стимулюючих генiв i продукц1ю р!зних су6тип1в 1ФН-а. В третш фазi (фаз! амплiфiкацп) продукуеться велика кглькють р1зних су6тип1в 1ФН-а та 1ФН-Р, як1 пригн1чують репрoдукцiю в1рус1в та хх вих1д з шфжовано! кль тини [18].
1снують також шш1 сигнальнi шляхи для активацп iнтерферoнiв. Наприклад, iнтерферoн iндукуе транскрипцш гена 2',5'-oлiгoаденiлат-синтетази (2—5АС), що, в свою чергу, активуе рибонуклеазу L, здатну викликати деградацiю в1русних РНК i мРНК. Кр1м того, рибонуклеаза L активуе синтез ще одного дуже важливого ферменту — протешкшази PKds. Протешкшаза фосфорилюе а-субодиницю шщго-ючого фактора трансляцп (eIF2) та блокуе шада-ц1ю трансляцп, як наслiдoк, блокуеться трансляцiя i в1русних мРНК, i кл1тинних мРНК. Отже, руйну-
вання в1русних мРНК та блокування стадп шадаци трансляцп забезпечують ун1версальн1сть мехашзму против1русно! дц 1нтерферон1в для в1рус1в з будь-яким геномом [5, 10, 12, 16].
Препарати штерферошв та IX противiрycна активнicть
Iнтерферони, що зараз у св1т1 виробляють фар-мацевтичн1 компанп, умовно подолеш за типом активного компонента на ЮН-а, ЮН-р, IФН-Y, а за способом виготовлення — на природш (препарати першого покол1ння) та рекомбшантш (препарати другого покол1ння). Перш1 природн1 1нтерферони медичного призначення були отримаш практично вщразу ж тсля в1дкриття А. Айзекса та Ж. Лш-денманна. Уже в 1961 р. було проведено перше клшчне досл1дження з використанням препарату природного ЮН, одержаного в лабораторп ф1рми Wellcome Ltd. Звичайно, перш1 препарати природ-них 1нтерферон1в не в1др1знялись високою проти-в1русною актившстю та р1внем стандартизации До того ж на початку 60-х рок1в природш штерферони одержували з лейкоцит1в донорсько! кров1. I сьо-годш природн1 IФН-a, як правило, отримують при 1нф1куванн1 в1русами л1мфобласто!дних клггин людини або лейкоцит1в кров1 донор1в. Для продукцп природних ЮН-р використовують супер1ндукц1ю культур ф1бробласт1в за допомогою синтетичних 1ндуктор1в. Застосовують також методи, що дозво-ляють пщвищити вих1д природних 1нтерферон1в, покращити ефектившсть очищення та концентру-вання юнцевого продукту. Проте останн1ми рока-мии все б!льше уваги прид1ляеться рекомбшантним препаратам, розробленим за допомогою генно-ш-женерних технолог1й (наприклад, з використанням гена ЮН-а2Ь людини та E.coli як продуцента). В1д-значаеться стр1мке розширення масштаб1в !х вико-ристання при скороченш виробництва природних штерферошв, що значною м1рою обумовлено де-ф1цитом i високою варт1стю сировини (донорська кров) для !х виробництва. Кр1м рекомбiнантних випускаються консенсуснi штерферони. Щ препарати являють собою нов1 заданi комбшацп амь нокислотних послiдовностей в1домих су6тип1в IФН-a. Таю консенсусш iнтерферони можуть бути бшьш ефективними, н1ж рекомбiнантнi. Новими е препарати пролонговано! дГ! з покращеними фар-макокiнетичними властивостями, що досягаеться шляхом приеднання ланцюга шертного полiмеру, а саме полiетиленглiколю з молекулярною масою 12 або 40 кДа, до молекули IФН (пегiльованi штерферони). Таю препарати характеризуються прин-ципово новими параметрами фармакоюнетики та фармакодинамжи, що дозволяе пiдтримувати в1д-носно сталу концентрацiю iнтерферону в органiзмi впродовж усього пром1жку часу мГж посл1довними введеннями препарату, що здшснюються шдшюр-но приблизно один раз на тиждень [19, 20].
Таким чином, сучасш медичнi препарати ш-терферонiв под1ляються на природш, рекомбь
нантнi, консенсуснi та пегшьоваш iнтерферони. До природних вiднесенi: альфаферони (ЮН-а), бетаферони (1ФН-Р) та гаммаферони (ЮН-у). Препарати другого поколшня представлен реком-бiнантними iнтерферонами 1ФН-а2а, 1ФН-а2Ь, 1ФН-а2с, 1ФН-Р та 1ФН-у. В цшому перелiк природних альфаферошв, бетаферонiв i гаммаферо-нiв, що використовуеться в медичнiй практицi, невеликий. Бшьшють препаратiв рекомбiнантних 1ФН-а вщносяться до субтипiв 1ФН-а2а, 1ФН-а2Ь або 1ФН-а2с.
Перспективи застосування препаратiв штерферошв з позицш сучасно! медично! практики розглядаються в трьох напрямках: вiруснi шфек-цiйнi захворювання, онколопчш захворювання та iншi види патологи. Найбшьш широко дослщжеш в плаш !х клшчно! ефективностi лiкарськi форми природних i рекомбiнантних препаратiв штерферошв при вiрусних iнфекцiях. Це тисячi дослiджень клжчно! ефективностi лжарських препаратiв ш-терферонiв при лжуванш герпетичних керати-тiв, кератокон'юнктивiтiв, гениального герпесу, оперiзуючого лишаю та виряно! вiспи; гострих i хронiчних гепатипв В i С; грипу та шших гострих респiраторно-вiрусних iнфекцiй. Менше вивчено клiнiчну ефективнiсть препаратiв штерферону при ВШ-шфекцп/СНЩ^ папiломавiрусних iнфекцiях (ювеншьний папiломатоз, генiтальнi бородавки), сказi, епiдемiчному паротитi, ротавiрусних дiареях [22—31]. До цього перелжу важливо додати досль дження щодо застосування iнтерферонiв при тс-ляоперацiйних ускладненнях вiрусноI природи при трансплантацп органiв на ™ лiкування iмуноде-пресантами, при гншно-септичних захворюваннях у новонароджених та при рiзних захворюваннях бактерiальноI етюлогп.
У цшому препарати iнтерферонiв показали себе як перспективш лiкарськi засоби, що мають широкий спектр противiрусноI активностi та не викли-кають формування резистентних форм вiрусiв на вщмшу вiд багатьох вiдомих противiрусних хiмiо-препаратiв. 1нтерферони — це перша лiнiя захисту вiд вiрусiв та iнших носив чужорщно! шформацп. Будучи одними з провщних чинниюв природного iмунiтету, вони синтезуються майже вiдразу (в першi 1—2 години) тсля проникнення вiрусу в ор-ганiзм, клiтину, i це негайна вщповщь на проникнення. Встановлено, що штерферони впливають на бшьшють реакцiй iнфекцiйного iмунiтету, але спрямовашсть цього впливу залежить вщ стану ор-ганiзму, дози та кратност введення лiкарського за-собу, а також вщ iндивiдуальних особливостей патента. Устх лiкування залежить вщ правильностi вибору курсу i лжарсько! форми iнтерферонiв, якi в сучаснш медичнiй практицi займають одне з провщних мiсць у хiмiотерапп вiрусних iнфекцiй. Безумовно, можливостi застосування лжарських препаратiв iнтерферонiв не вичерпуються тiльки профiлактикою та лiкуванням вiрусних iнфекцiй. В iнтерферонiв велике майбутне у терапп злояюс-
них новоутворень та шших вид1в патологи людини, а пoдальшi наукoвi дослщження у найближчi роки ще вщкриють нов1 перспективи 1х застосування в теорп i практицi сучасно! медицини.
Список лператури
1. Frederick A. Murphy. The foundations of virology. Discoverers and discoveries. Inventors and inventions//Developers and technologies. - Texas, USA, 2014. - 287р.
2. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon // Proc. Roy Soc. London Set. B. - 1957. - Vol. 147. - P. 258273.
3. Феннер Ф, Мак-Ослен Б., Мимс С., Сэмбрук Дж., Уайт Д. Биология животных/ Пер. с англ. - М.: Мир, 1977. -Т. 1. - С. 419-442.
4. Дзюблик И.В. Химиотерапия вирусных инфекций // Укр. химиотерапевтический журнал. - 1999. - № 3. - С. 68-72.
5. Поабник з хiмiотераnil вiрусних шфекцш: Навчально-методичний поабник для лiкарiв / За ред. 1.В. Дзюблик. - К., 2004. - 176 с.
6. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М.: Медицина, 1996. - 238 с.
7. Мейл Д. Иммунология/Мейл Д., Бростофф Дж., Рот А., Ройтт А.: Пер. с англ. - М.:Логосфера, 2007. - 568с.
8. Дранник Г.М. Клиническая иммунология и аллергология. -К., 2010. - 552 с.
9. Медицинская вирусология: Руководство / Под ред. Д.К. Львова. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 656 с.
10. Вирусология: Учебное пособие для медицинских вузов / Под ред. А.Г. Букринской. - 2-е изд., стереотип. - 364 с.
11. Григорян С.С. Интерфероны лямбда (3-й тип интерфе-ронов) и вирусные инфекции// Сб. мат. науч.-практ. конф. «Ин-терферон-2011». - М., 2012. - С. 63-73.
12. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 368 с.
13. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. - М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2005. - 368 с.
14. Белоцкий С.М., Спивак Н.Я. Иммунотропные препараты. - К.: Фитосоциоцентр, 2008. - 215 с.
15. Спивак Н.Я., Лазаренко Л.Н., Михайленко О.Н. Интерферон и система мононуклеарных фагоцитов. - К.: Фитосоциоцентр, 2002. - 164 с.
16. Абатуров А.Е. Роль интерферонов в защите респираторного тракта. Ч. 2. Механизм действия интерферонов/А.Е. Абатуров, Е.И. Юлиш // Здоровье ребенка. - 2007. - № 6 (9).
17. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Интерферону: новый цитокин в клинической практике. — М.: Димиттрейд График Групп, 2007. — 348 с.
18. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Основные итоги изучения системы интерферона к 2011 году// Сб. мат. науч.-практ. конф. «Интерферон-2011». — М, 2012. — С. 14-35.
19. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Пегилированныелекар-ственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы // Информационный бюллетень. — 2001. — № 3(13). — С. 3-8.
20. Петров В.И., Белан Э.Б. Противовирусные средства. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 244 с.
21. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. — М.: Медицина, 1998. — 192 с.
22. Дзюблик 1.В., Харченко Н.В., Порохницький В.Г., Воро-ненко С.Г. Парентеральт вiруснi гепатити: Навчальний поабник / За ред. 1.В. Дзюблик. — К., 2005. — 168 с.
23. Блохша Н. Новi стратеги штерферонотерапи хворих на хротчний гепатит С// Медицина свту. — 2001. — Спец. вип. «Педiатрiя». — С. 38-45.
24. МарушкоЮ.В., ГолубовськаЮ.С., Марушко С.Ю. Застосування рекомбщантного нтерферону альфа-2Ь у nедiатричнiй практищ // Здоровье ребенка. — 2016. — № 2(70). — С. 81-86.
25. Няньковський С.Л., Няньковська О.С., Яцула М.С. Клi-тчт особливостi використання Ытерферотв при л^ван-т ГРВ1 у дтей // Здоровье ребенка. — 2015. — № 5(64). — С. 7-12.
26. Юлиш Е.И. Цитомегаловирусная инфекция у детей: подходы к лечению при различном течении инфекционного процесса // Здоровье ребенка. — 2015. — № 4(63). — С. 7-14.
27. Шадрна В.С. Роль iмуномодуляторiв у л^вант патологи шийки матки // Здоровье женщины. — 2014. — № 2(88). — С. 38-40.
28. Вдовиченко Ю.П., Гопчук Е.Н. Интерферон альфа-2Ь рекомбинантный — местное применение в схемах лечения патологии шейки матки// Здоровье женщины. — 2012. — № 9(88). — С. 78-80.
29. Бекетова Г.В. Интерфероны в лечении острых респираторных инфекций у детей // Лжи Украти. — 2011. — № 3(149). — С. 106-109.
30. Дзюблик 1.В., Вороненко С.Г., Мiроненко А.П., Виноград Н.О. Дiагностика, лкування та профыактика грипу / За ред. 1.В. Дзюблик. — К.:Медкнига, 2011. — 190с.
31. Дзюблик 1.В., Ковалюк О.В. Паniломавiрусна шфекцiя: погляд на проблему лiкаря-вiрусолога // Укранський хiмiотера-певтичний журнал. — 2012. — № 1—2(25). — С. 98-106.
Отримано 10.06.16 ■
Дзюблик И.В.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
ИНТЕРФЕРОНЫ:
природа, механизмы действия и клиническое применение препаратов интерферона
Резюме. Лекция посвящена вопросам использования ин- Ключевые слова: интерферон, лечение, антивирусная терферонов в клинической практике. Уделено внимание активность. истории открытия интерферонов, механизмам их действия, эффективности различных препаратов интерферонов.
Dziublyk I.V.
P.L. Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
INTERFERONS:
the Nature, Mechanisms of Action and Clinical Use of Interferon Preparations
Summary. The lecture deals with the use ofinterferons in the clinical Key words: interferon, treatment, antiviral activity. practice. Attention is paid to the history ofthe discovery of interferons, mechanism oftheir action, efficacy ofvarious interferon preparations.
