CC BY
20
СОАС
Легочная венозная гипертензия
Избыточное отложение жировой ткани
Гипоксия/ацидоз
Легочная артериальная гипертензия
ф ОЦК
ф УО ЛЖ
ф сердечного выброса
Гипертрофия и расширение ПЖ
ПЖ-недостаточность
Расширение ЛЖ
I
ф напряжение ЛЖ
Гипертрофия ЛЖ
неадекватная
Систолическая функция ЛЖ
неадекватная
Диастолическая функция ЛЖ
Рисунок 2. Механизмы развития легочной гипертензии и хронической сердечной недостаточности у пациентов с ожирением
(адаптировано по W. Paulus et al. [2]).
Примечания: ОЦК — объем циркулирующей крови; УО — ударный объем; ЛЖ — левый желудочек; ПЖ — правый желудочек; СОАС — синдром
обструктивного апноэ сна.
Результаты крупного наблюдательного исследования Е.1 КЬее и соавт. (2020) показали связь между ожирением, гликемическим статусом и развитием ХСН. В рамках этого протокола 9 720 220 корейцев без ХСН, прошедшие Национальный скрининг здоровья, наблюдались в течение 6,3 года [34]. Участники с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД2 показали значительно повышенный риск развития ХСН с любой ФВ ЛЖ (в 1,08 и 1,86 раза соответ-
ственно) по сравнению с участниками с нормогликемией. Вероятность развития ХСН была еще более высокой у пациентов с дефицитом массы тела (индекс массы тела (ИМТ) <18,5 кг/м2) и ожирением II степени в сравнении с теми, кто имел нормальный ИМТ. Кроме того, все большее внимание исследователей уделяется не самому факту наличия ожирения, а качественному составу и распределению жировой ткани в организме человека.
Ожирение
и дисфункция жировой
ткани
т ▼
ф Лептин
—> ф Альдостерон <—
ф Активность симпатических почечных нервов
ф Неприлизин А
Ф Натрийуретические пептиды
Задержка натрия и увеличение объема плазмы Кардиальное воспаление и фиброз
Рисунок 3. Ожирение и роль оси «лептин-альдостерон-неприлизин» в патогенезе хронической сердечной недостаточности
(адаптировано по M. Packer [33]).
Ожирение или СД 2 типа
Увеличение объема ЭЖТ
ЭЖТ
Воспаление, фиброз и разрежение микроциркуляторного русла миокарда
Миопатия предсердий
ФП J \
т
Нарушенная толерантность к физической нагрузке
Л
Системная тромбоэмболия
м
Рисунок 4. Механизмы развития и клинические эффекты миопатии предсердий и желудочков при ожирении
(адаптировано по M. Packer [44]).
Примечание: СД — сахарный диабет; ЭЖТ — эпикардиальная жировая ткань; ФП — фибрилляция предсердий; ХСНсФВ — хроническая
сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.
Избыточное накопление интраабдоминального жира, независимо от массы тела, ведет к дислипидемии, инсули-норезистентности, АГ, увеличивает риск ИБС, ХСН, в том числе ХСНсФВ [35-37]. В продольном многоэтническом когортном исследовании (MESA Study) его величина, измеренная с помощью компьютерной томографии (КТ), предсказывала скорректированный риск госпитализаций по поводу ХСНсФВ, но не ХСНнФВ [38]. Избыточное количество висцерального жира может повышать риск развития ХСНсФВ даже среди тех, кто не имеет избыточного веса или ожирения, что актуализирует ограничения стандартной антропометрии [36]. Исследования, посвященные влиянию редукции интраабдоминального жира на параметры диа-столической дисфункции, предотвращение новых случаев развития или госпитализаций, связанных с ухудшением течения ХСНсФВ, при литературном поиске нами не найдены.
Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) — это стратегическое депо висцерального жира, экспрессирующее рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), которое считают изменяемым кардиометаболическим фактором риска и терапевтической целью [39]. ЭЖТ можно измерить путем количественной оценки толщины эпикардиального жира с использованием неинвазивных методов визуализации, которые включают двумерную трансторакальную эхокардиографию [40], КТ [41] и магнитно-резонансную томографию (МРТ), обеспечивающую максимальную воспроизводимость измерений по объему и толщине ЭЖТ [42]. В настоящее время особое внимание уделяется величине ЭЖТ при ХСНсФВ, поскольку выявлена связь данного показателя с параметрами диастолической дисфункции ЛЖ [43]. На рис. 4 продемонстрирована связь между метаболическими нарушениями, в частности, увеличенным объемом ЭЖТ, и развитием миопатии желудочков и предсердий, приводящей к формированию фибрилляции предсердий (ФП) и ХСНсФВ [44]. Таким образом, по сравнению с вели-
чиной подкожного жира, скопление висцерального жира в депо (в том числе интраабдоминальном и эпикардиаль-ном) привносит больший вклад в увеличение рисков, ассоциированных с ХСНсФВ, и требует модификации в рамках единой стратегии кардиометаболического здоровья.
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТФОРМИНА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
Первоначально диастолическая дисфункция была основной мишенью исследований патогенетических аспектов ХСНсФВ. Не оспаривая ее центральную роль, в последние годы выявлено множество других значимых механизмов, таких как эндотелиальная дисфункция, аномальное сердечно-сосудистое сопряжение, потокзависимая и опосредованная физической нагрузкой коронарная вазодилатация, хронотропная недостаточность, легочная гипертензия, повышенное отложение коллагена в миокарде, хроническое низкоэнергетическое воспаление (повышенные уровни интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли (ФНО)-а плазмы) [4, 5, 45]. В поддержании системного воспаления принимают участие также С-реактивный белок (СРБ), фактор дифференцировки роста-15 и растворимая форма белка — супрессора онкогенности-2 ^Т2), которые ряд исследователей считают возможными маркерами степени нарушения диастолической функции [46-48].
Метформин, который, несмотря на появление инновационных молекул, согласно рекомендациям ведущих мировых экспертных сообществ, продолжает оставаться базисным сахароснижающим препаратом, долгие годы, «по следам» UKPDS, выступал в качестве своеобразного эталона макрососудистой протекции. В то же время
Механизмы
антигипергликемического действия
Механизмы кардиопротективного действия
Рисунок 5. Механизмы антигипергликемического и кардиопротективного действия метформина (адаптировано по G. Schernthaner, et al. [49]).
многоплановость его метаболических эффектов вкупе с высоким уровнем безопасности привлекают внимание в свете потенциального воздействия препарата на множественные механизмы патогенеза ХСНсФВ (рис. 5) [49]. Так, ряд публикаций посвящен системным противовоспалительным эффектам бигуанида. В частности, в исследовании З.А. Шаенко и соавт. (2015) терапия метформином в дозе 1500-2500 мг в сутки в сочетании с пиоглитазоном у пациентов с ИБС и СД2 в течение 6 мес привела к статистически значимому снижению уровней ФНО-а (с 4,89±2,00 до 2,23±0,90 пг/мл, р<0,001) и ИЛ-6 (с 5,08±2,37 до 1,98±0,80 пг/мл, р=0,013) [50]. В крупное мультицентровое исследование BARI 2D были включены 2368 человек с ИБС и СД2. Среди пациентов, рандомизированных в группу лечения метформином и/или тиазолидиндионом, в течение пятилетнего периода наблюдения отмечались статистически значимо более низкие значения СРБ, фибриногена и ингибитора активатора плазминогена-1 в сравнении с теми, кто получал препараты сульфонилмочевины или меглити-ниды при сопоставимом уровне контроля гликемии [51].
У пациентов с ожирением и предиабетом без ССЗ в исследовании C. Sardu и соавт. (2018) на фоне терапии метформином в дозе 850 мг 2 раза в день на протяжении года было продемонстрировано статистически значимое снижение таких воспалительных маркеров плазмы, как ИЛ-6, ФНО-а, СРБ и нитротирозин [52]. Кроме того, в группе принимающих метформин наблюдалась инверсия патологического ремоделирования сердца и сосудистой стенки в сравнении с группой тех, кто принимал плацебо: уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (1,01 ±0,15 против 0,86±0,15 мм), межжелудочковой перегородки (14±2,5 против 10,5±2 мм), задней стенки ЛЖ (11±1,5 против 8±1 мм), массы миокарда ЛЖ (192,5±49,5 против 133,2±37,6 г) и индекса работоспособности миокарда (MPI) (0,58±0,03 против 0,38±0,02), p<0,05.
Важно отметить, что положительные гуморальные и метаболические эффекты при приеме метформина также связаны с повышением уровня адипонектина и подавлением продукции лептина и резистина, что было продемонстрировано в исследовании P.V. Dludla и соавт. (2021) [53]. Помимо описанных влияний, действие препарата распространяется на баланс иммунных клеток жировой ткани. Выделяют 2 типа макрофагов: М1- и М2-фенотипы, различающиеся по экспрессии поверхностных маркеров и профилю вырабатываемых цитокинов [54]. Метформин снижает содержание провоспалительного фенотипа М1, ответственного за выработку ИЛ-6 и ФНО-а, и увеличивает количество макрофагов М2-фенотипа, вырабатывающих антивоспалительные цито-кины, таких как ИЛ-10, трансформирующий фактор роста-р. Показано, что сдвиг содержания макрофагов в сторону преобладания провоспалительного М1-фенотипа в конечном итоге нарушает проведение сигналов инсулина [55].
A.R. Cameron и соавт. (2016) в опыте с гепатоцитами здоровых животных показали, что метформин подавлял воспалительную реакцию, ингибируя экспрессию хемокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6, CXCL1 и CXCL2 [56]. С целью подтверждения его противовоспалительного эффекта в популяции лиц с ХСН и нормальным углеводным обменом теми же авторами было проведено рандомизированное плацебо-контролиру-емое исследование, включающее 33 пациентов. Через 4 мес в группе ежедневного приема метформина в дозе 2000 мг наблюдалось значимое снижение ИМТ и таких провоспали-тельных цитокинов, как ИЛ-2, CCL11, CCL22 и CXCL12. Таким образом, положительное влияние на «метавоспаление» можно рассматривать как один из механизмов, обеспечивающих кардиопротективное влияние данного препарата, что может сыграть значимую роль в терапии пациентов с ХСНсФВ [57]. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования для успешной трансляции этих данных в кардиологию и другие отрасли клинической медицины.
Возвращаясь к роли висцеральных эктопических жировых депо в развитии ХСН, интересно отметить, что A. Elsanhoury и соавт. (2021) выделяют особый фенотип ХСНсФВ с увеличенным содержанием ЭЖТ, поскольку она может обострять воспаление миокарда и усиливать фи-бротические процессы посредством различных локальных паракринных и вазокринных сигналов [58]. Кроме того, чрезмерно большая прослойка ЭЖТ вызывает механическую нагрузку на сердце через перикардиальное ограничение [40]. Одним из лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность по снижению содержания ЭЖТ, является метформин. Это продемонстрировано, в том числе, в недавнем исследовании М. Ziyrek и соавт. (2019), в котором стандартная монотерапия метформином в течение 3 мес в дозе 1000 мг 2 раза в сутки снизила толщину ЭЖТ (оценивалась эхокардиографическим методом) у пациентов с впервые выявленным СД2 (толщина ЭЖТ исходно 5,07±1,33 мм; через 3 мес терапии — 4,76±1,32 мм, p<0,001) [59]. Кроме того, ИМТ также статистически значимо снизился (28,27±2,71 против 27,29±2,10 кг/м2, p<0,0001). Исследования, посвященные применению метформина при предиабете с позиций изменения ЭЖТ, в доступной нам литературе отсутствуют. Точный механизм этого влияния до конца не ясен, однако исследователи склоняются к уже установленным метаболическим эффектам препарата, в частности, перестройке обменных процессов в сторону окисления жиров и усиления термогенеза [28, 59, 60].
Ингибирование активированной оси лептин-альдо-стерон-неприлизин также представляет собой новую перспективную цель в терапии ХСНсФВ, особенно при наличии ожирения. В недавнем проспективном исследовании C. Sardu и соавт. (2021) авторы оценили влияние терапии метформином (прием препарата как минимум в течение 6 мес до процедуры аортокоронарного шунтирования (АКШ)) на уровни лептина, сиртуина-6 и натрийзависимых котранспортеров глюкозы (SGLT2) в перикоронарной жировой ткани у лиц с предиабетом, перенесших АКШ по поводу острого инфаркта миокарда, в сравнении с подобными пациентами без сахароснижающей терапии [61]. У тех, кто не принимал бигуанид, в перикоронарном жире наблюдались более высокие уровни SGLT2 и лептина (p<0,05). Кроме того, пациенты на метформине продемонстрировали более низкий уровень серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE - англ. major adverse cardiovascular events) через 12 мес наблюдения (развитие ССЗ (ИБС, заболевания периферических артерий, инсульт/ транзиторная ишемическая атака, процедура реваскуля-ризации), госпитализация по поводу СН и ишемических сердечно-сосудистых событий, p <0,01). В этой связи исследователи предложили использовать терапию метформи-ном в качестве регулятора экспрессии оси SGLT2/лептин в перикоронарном жире с целью улучшения клинических исходов у пациентов с предиабетом, перенесших АКШ.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MET-REMODEL авторы изучили влияние метформина на гипертрофию миокарда ЛЖ у пациентов с ИБС, инсулинорезистентностью и/или предиабетом [62]. Инсулинорезистентность оценивалась по индексу ин-сулинорезистентности натощак (FIRI), рассчитываемому по формуле: FIRI = глюкоза натощак х инсулин натощак/25, значения FIRI>2,7 свидетельствовали о ее наличии. В исследование были включены 68 пациентов, средний воз-
раст 65±8 лет, которые были распределены в две группы: пациенты 1-й группы получали метформин по 1000 мг 2 раза в день (при непереносимости доза могла быть снижена до 1000 мг в день), а 2-й — плацебо. За 12 мес наблюдения метформин статистически значимо снизил массу миокарда ЛЖ, оцениваемую с помощью МРТ и стандартизированную по росту пациента (-2,71±2,31 г/м1,7), по сравнению с группой, принимавшей плацебо (-1,34±2,65 г/м1,7; p=0,033), абсолютная средняя разница составила -1,37 (95% ДИ -2,63--0,12). Кроме того, было отмечено положительное влияние препарата на такие параметры, как масса миокарда ЛЖ (р=0,032), масса тела (р=0,001), толщина подкожно-жировой клетчатки, оцениваемая методикой МРТ (р=0,024), офисное систолическое артериальное давление (р=0,022) и концентрация тиобарбитуровой кислоты — биомаркера окислительного стресса (р=0,04).
Принципиально важным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, которое посвящено влиянию метформина пролонгированного высвобождения на «твердые» конечные точки — сердечно-сосудистые исходы у пациентов с установленным атеросклеротическим ССЗ и предиабетом, является VA-IMPACT [63]. Планируемый период наблюдения пациентов составляет 4,5 года, а расширенная первичная конечная точка тестирует гипотезу о том, влияет ли терапия метформином на смертность, частоту развития несмертельного инфаркта миокарда, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, обострения ХСН и реваскуляризацию коронарных артерий у данной категории пациентов. Вследствие пандемии COVID-19 и рекомендаций регуляторных органов, осуществляющих надзор за исследованиями, с марта 2020 г. скрининг пациентов был временно приостановлен [63]. В продолжающемся рандомизированном двухфакторном плацебо-контроли-руемом исследовании DANHEART оценивается влияние метформина и сочетания гидралазина с изосорбида ди-нитратом на клинические исходы у 1500 пациентов с СД2 и ХСНнФВ [49]. Доза метформина составляет 2000 мг в сутки (1000 мг в сутки при расчетной скорости клубочковой фильтрации 35-60 мл/мин/1,73 м2) в течение 4 лет. Первичной конечной точкой является комбинация случаев смерти и госпитализаций по поводу ХСН, инфаркта миокарда или инсульта, результаты ожидаются к середине 2023 г. В то же время крупные протоколы, изучающие частоту госпитализаций по поводу ХСН, уровни натрийуретических пептидов у пациентов с предиабетом и ХСНсФВ на фоне терапии метформином, не проводятся и, согласно доступным литературным источникам, не планируются.
В рекомендации ESC/EACTS по диагностике и лечению пациентов с ФП (2020 г.) отражена роль метформина как препарата, ассоциирующегося с низким долгосрочным риском развития ФП у пациентов с СД2 [64]. В этой связи привлекают внимание результаты исследования Chang S.H. и соавт. (2014), в которое были включены 645 710 пациентов из Национальной программы медицинского страхования Тайваня с 1999 по 2010 гг., проанализировавшего влияние приема метформина на развитие ФП у пациентов с впервые выявленным СД2 без предшествующей сахароснижающей терапии [65]. В группе пациентов, принимавших метформин, при сравнении с группой получавших прочую сахароснижающую терапию была выявлена более низкая частота ФП (p<0,001),
которая сохраняла статистическую значимость при поправке на возраст, пол и наличие сопутствующих заболеваний. Возможным объяснением данного эффекта может быть работа, выполненная на культуре клеток предсердий мышей HL-1, где авторы выявили протективный эффект бигуанида на ключевые триггеры развития ФП: степень индуцированного электрокардиостимуляцией миолиза и продукции активных форм кислорода [66]. Принимая во внимание роль ФП как причины формирования ХСН, в т.ч. ХСНсФВ, представляется перспективным изучение дополнительных возможностей применения метформина с целью первичной и вторичной профилактики ФП у пациентов с ранними стадиями НУО.
Снижение массы тела как стратегия уменьшения числа эпизодов ФП и симптомов также закреплена в рекомендации ESC/EACTS 2020 г. (класс рекомендаций IIA, уровень доказательности — B) [64]. Метформин обладает положительным влиянием на динамику массы тела, что, в том числе, обусловлено коррекцией инсулинорезистентности. Так, терапия препаратом в дозе 1000 мг в сутки в течение 6 мес в открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с метаболическим синдромом и АГ 1-й степени в возрасте от 30 до 60 лет привела к достоверному снижению веса с 98,4±3,66 до 94,9±3,43 кг (р<0,001), отношение окружности талии к окружности бедер снизилось с 0,94±0,04 до 0,92±0,04 (р<0,001). Всем пациентам проводилась оценка объема висцерального жира методом КТ и измерялся индекс висцерального жира при помощи биоэлектрического импеданса. Наряду с уменьшением антропометрических показателей зафиксировано снижение индекса висцерального жира с 14,8±0,97 до 13,1±0,9 (р=0,003) и объема висцерального жира с 6122±256 до 6109±258 мм3 (р=0,005) [67].
Предметом исследования R. Ladeiras-Lopes и соавт. (2021) было изучение влияния метформина на показатели метаболического синдрома и диастолической функции у пациентов без СД2 [68]. Были включены 49 пациентов в возрасте от 40 до 65 лет, которые в ходе рандомизации были распределены на 2 группы: в 1-й рекомендовалась модификация образа жизни, а во 2-й — аналогичный подход в сочетании с приемом метформина 1000 мг 2 раза в день, длительность наблюдения составила два года. Согласно полученным результатам, прием бигуанида значительно улучшил пиковую скорость раннего диастолического наполнения (Е) в трех временных точках (6, 12 и 24 мес). Стоит отметить, что данный эффект не зависел от статуса предиабета, изменения
индекса массы миокарда ЛЖ и ФВ ЛЖ, однако был более выражен при большем снижении массы тела. Помимо этого, прием метформина был ассоциирован со статистически значимым снижением индекса HOMA (абсолютная средняя разница -2,43, p=0,030) через 12 мес, а также значительным снижением массы тела через 6 мес (абсолютная средняя разница -2,47 кг, p=0,015) и окружности талии во всех временных точках (абсолютная средняя разница -5,79 см через 24 мес, p=0,008).
Механизм снижения массы тела на фоне применения метформина во многом обусловлен его непосредственным влиянием на центральную нервную систему [54]. Преодолев гематоэнцефалический барьер, он активирует нейроны в дугообразных ядрах гипоталамуса, тем самым стимулируя продукцию анорексигенного нейроме-диатора проопиомеланокортина, и ингибирует нейроны, ответственные за выработку орексигенных нейромеди-аторов: агути-подобного белка и нейропептида Y. Кроме того, прием метформина связан с повышением нейро-нальной активности не только гипоталамуса, но и других областей головного мозга, задействованных в контроле пищевого поведения, например, в миндалине, прилежащих ядрах, ядрах одиночного тракта, области area postrema [53]. В свете новой патогенетической оси развития ожирения: кишечник/блуждающий нерв/гипоталамус интересна еще одна метаболическая страта действия метформина — плейотропизм в отношении микробиоты желудочно-кишечного тракта. Метаболиты, выделяемые кишечными бактериями, играют важную роль в контроле массы тела, стимулируя выделение гормонов насыщения, контролируя метаболизм липидов, влияя на передачу сигналов инсулина [69]. Кроме того, под влиянием метформина подавляется секреция гормона голода — грели-на — в желудке, за счет этого увеличивается содержание ГПП-1, обладающего анорексигенным эффектом на уровне центральной нервной системы [70].
Отдельная важная глава в «послужном списке» метформина, касающемся начальных этапов диабетического континуума, представлена 3-летним исследованием Diabetes Prevention Program (DPP) и ставшим его продолжением Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) [71]. Участникам, получавшим метформин в протоколе DPP и имевшим показания для пролонгации лечения в соответствии с текущими рекомендациями, было предложено продолжить терапию в прежней дозе — 850 мг 2 раза в день (рис. 6) [72]. Терапия плацебо,
Начало Начало DPP Окончание DPPOS (n=3234) DPP (n=2676) 4 1 1
Плацебо Модификация образа жизни
Метформин Модификация образа жизни + метформин
Интенсивная модификация образа жизни Модификация образа жизни + повторные осмотры каждые 6 мес
1996 2001 2002 2014-2025
Рисунок 6. Дизайн исследований DPP и DPPOS (адаптировано по J.W. Apolzan, et al. [72]).
Продолжительность наблюдения (лет)
а к с
о. а
но 2 ьа
иа
0 -10 -20
од
S 2
0 о
е н ир на ех а
1 и
н
C
2.S ф
10 ф
1S ф
22 ф
DPPOSc
Последующее наблюдение продолжается
Метформин
Интенсивная модификация образа жизни
После рандомизированного лечения(DPP)или во время >• наблюдения за субъектами, ранее рандомизированными в данную группу лечения (DPPOS)
Рисунок 7. Снижение риска развития сахарного диабета 2 типа в исследовании DPP в течение последующего 22-летнего наблюдения в рамках
DPPOS.
a По сравнению с плацебо (DPP) или субъектами, ранее рандомизированными для плацебо (DPPOS). b Рандомизированная фаза. с Эпидемиологическое наблюдение. Столбцы — 95% доверительный интервал. Все пары измерений были сделаны в одни и те же моменты
времени
(адаптировано по U. Hostalek et al. [75]).
ранее применяемая в DPP, была прекращена у пациентов исследования DPPOS. Все пациенты, как соблюдающие рекомендации «стандартной» модификации образа жизни, так и его «интенсивного» изменения, дополнительно прошли обучение по немедикаментозным мероприятиям профилактики СД2. Тем, кто ранее был рандомизиро-ван в группу интенсивного поведенческого вмешательства, при пролонгации наблюдения метформин также не назначался и каждые 6 мес проводилась дополнительная поддержка изменения поведенческой стратегии в виде консультирования в клинике. В DPPOS были включены 88% пациентов популяции DPP: 589 человек из группы интенсивного поведенческого вмешательства, 599 пациентов из группы метформина, которые продолжили прием препарата, и 605 участников из группы плацебо, которым, соответственно, не инициировали прием бигуанида при отсроченном наблюдении [71].
Результаты 15-летнего наблюдения за популяцией DPPOS были опубликованы в 2015 г. [73], однако данные за 22-летний период были доложены только на конгрессе Американской диабетической ассоциации в 2020 г. и до настоящего момента не представлены в виде полнотекстовой статьи [74]. Замедление конверсии предиа-бета в СД2 по-прежнему сохраняется у пациентов, принимавших метформин исходно и в последующем, при наблюдении в течение 15 и 22 лет. Так, по сравнению с группой, получавшей в рамках DPP плацебо, снижение заболеваемости СД2 в когорте пациентов, получавших ранее и продолживших принимать метформин, составило 18% в обеих временных точках, а в группе интенсивной модификации образа жизни — 27 и 25% соответственно (рис. 7) [75]. Таким образом, долгосрочная профилактика СД возможна при соблюдении стратегии интенсивного немедикаментозного вмешательства, но ее эффективность со временем в некоторой степени уменьшается. Анализ 15-летнего наблюдения DPPOS показал, что метформин был особенно эффективен в про-
филактике СД у женщин с гестационным СД в анамнезе, у пациентов с исходно более выраженными значениями гликемии натощак и уровнем гликированного гемоглобина 6,0-6,4% [73].
Через 22 года наблюдения не было выявлено статистически значимых микрососудистых или макроваску-лярных преимуществ, связанных с любым видом вмешательств. Однако профилактика СД как таковая была связана со снижением риска развития заболеваний глаз (на 57%), почек (на 37%) и сердечно-сосудистых заболеваний (на 39%) [76]. Ранее, по результатам 14-летнего наблюдения, у 2029 участников программы DPPOS изучалась выраженность коронарного кальциноза с использованием КТ — оценивали индекс коронарного кальциноза и тяжесть коронарного кальциноза (CAC), полученную из логарифмически преобразованной оценки индекса коронарного кальция (log(CAC+1)), а также факта наличия (CAC>0) или отсутствия коронарного кальциноза в целом. Параметры тяжести коронарного кальциноза были достоверно ниже у мужчин, принимающих метформин, по сравнению с пациентами без такой терапии (с поправкой на возраст средняя тяжесть САС: 39,5 против 66,9, р=0,04; факт наличия коронарного кальциноза: 75% против 84% соответственно, р=0,02). При этом в многофакторном анализе антиа-терогенный эффект метформина у лиц мужского пола не зависел от демографических, антропометрических или метаболических факторов, наличия/отсутствия ста-тинотерапии, а также развития СД2 в будущем, что еще раз демонстрирует многогранность кардиопротектив-ных эффектов препарата [77].
Поскольку снижение массы тела является важной детерминантой профилактики развития СД, в DPPOS этот параметр также оценивался. Во время основной фазы наблюдения (протокол DPP) средняя потеря массы тела была выше в группе активной интенсификации образа жизни в сравнении с другими группами,
но сохранение долгосрочной потери веса с 6-го по 15-й год наблюдения в DPPOS было наибольшим для тех, кто принимал метформин [78]. Результаты 22-летнего наблюдения, касающиеся снижения массы тела, еще предстоит проанализировать после их официальной публикации.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Не вызывает сомнений, что ХСНсФВ у пациентов с предиабетом и абдоминальным ожирением — значимая проблема XXI в. Имеющиеся клинические данные и патогенетические предпосылки позволяют предположить множественные плейотропные эффекты метформина на различные структурно-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы, в том числе у лиц с начальными этапами континуума дисгликемии и ХСНсФВ. К сожалению, вопросы подхода к его назначению при сочетании данных патологий с позиций кардиометаболической протекции остаются открытыми и малоизученными, хотя сегодня имеются доказательства защиты сердечно-сосудистой системы при использовании метформина, продемонстрированные в рандомизированных клинических наблюдательных и экспериментальных исследованиях, суммированных нами выше. Более того, метформин пытается удержать лидерские позиции у пациентов с СД2, текущее исследование SMARTEST (NCT03982381) — его первое непосредственное сравнением с ингибитором SGLT2 по влиянию на сердечно-сосудистые исходы, финал которого будет известен в 2024 г. [49].
Учитывая патогенетическую роль инсулинорези-стентности в развитии как НУО, ожирения, так и ХСН, влияние гипергликемии на ухудшение прогноза в отношении ССЗ, а также доказанную кардиобезопасность и эффективность метформина у пациентов с СД2, существует необходимость более детального изучения возможностей его использования в качестве патогенетического и, возможно, болезнь-модифицирующего агента у пациентов с ХСНсФВ в сочетании с предиабетом и абдоминальным ожирением, используя лабораторные, инструментальные и клинические маркеры ее эволюции.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Работа частично выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы №122031700094-5.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Цыганкова О.В. — концепция и дизайн статьи, анализ литературы, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; Евдокимова Н.Е. — анализ литературы, написание статьи; Веретюк В.В. — редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; Латынцева Л.Д. — редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; Аметов А.С. — редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Цыганкова О.В., Веретюк В.В. Фенотипические кластеры пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной
и промежуточной фракцией выброса: новые данные и перспективы // Российский кардиологический журнал. — 2021. — Т. 26. — №4. — С. 4436. [Tsygankova OV, Veretyuk VV. Phenotypic clusters in heart failure with preserved and mid-range ejection fraction: new data and perspectives. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(4):4436. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4436
2. Paulus W, Tschope C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and Remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol. 2013;62(4):263-271. doi: https://doi.org/10.1016/jjacc.2013.02.092
3. Российское кардиологическое общество (РКО). Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. // Российский кардиологический журнал. — 2020. —
T. 25. — №11. — C. 4083. [Russian Society of Cardiology (RSC). 2020 Clinical practice guidelines for Chronic heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4083. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4083
4. Драпкина О.М., Палаткина Л.О. Новые акценты в изучении патогенеза хронической сердечной недостаточности
с сохраненной фракцией выброса: фокус на маркеры воспаления // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. — 2014. — T. 10. — №3. — С. 317-321. [Drapkina OM, Palatkina LO. New emphases on the study of the pathogenesis of chronic heart failure with preserved ejection fraction: focus on inflammatory markers. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2014;10(3):317-321. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.20996/1819-6446-2014-10-3-317-321
5. Pfeffer MA, Shah AM, Borlaug BA. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction In Perspective. CircRes. 2019;124(11):1598-1617. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.313572
6. Вайсберг А.Р., Тарловская Е.И., Фомин И.В., и др. Нарушения углеводного обмена у пациентов с хронической сердечной
недостаточностью по данным локального регистра // Российский кардиологический журнал. — 2021. — T. 26. — №3. — C. 4330. [Vaisberg AR, Tarlovskaya EI, Fomin IV, et al. Carbohydrate metabolism disorders in patients with heart failure: data from the local registry. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(3):4330. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4330
7. Юрьева М.Ю., Дворяшина И.В. Значение гипергликемии
и вариабельности гликемии у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности в зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена // Кардиология. — 2017. — T. 57. — №S4. — С.38-46. [Yuryeva MYu, Dvoryashina IV. Prognostic value of glycemic variability in patients with decompensated chronic heart failure and diabetes mellitus. Kardiologiia. 2017;57(S4):38-46. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18087/cardio.2403
8. Ather S, Chan W, Bozkurt B, et al. Impact of Noncardiac Comorbidities on Morbidity and Mortality in a Predominantly Male Population with Heart Failure and Preserved versus Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol. 2012;59(11):998-1005.
doi: https://doi.org/10.1016/jjacc.2011.11.040
9. Kristensen SL, Preiss D, Jhund PS, et al. Risk related to prediabetes mellitus and diabetes mellitus in heart failure with reduced ejection fraction. Circ Heart Fail. 2016;9:e002560. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002560
10. Arnold SV, de Lemos JA, Rosenson RS, et al. GOULD Investigators. Use of Guideline-Recommended Risk Reduction Strategies Among Patients With Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circulation. 2019;140(7):618-620.
doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041730
11. Jackson AM, Rorth R, Liu J, et al. Diabetes and pre-diabetes
in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2022;24(3):497-509. doi: https://doi.org/10.1002/ejhf.2403
12. Braunwald E. Diabetes, heart failure, and renal dysfunction: The vicious circles. Prog CardiovascDis. 2019;62(4):298-302. doi: https://doi.org/10.1016Zj.pcad.2019.07.003
13. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 Рекомендации ESC/EASD по сахарному диабету, предиабету и сердечнососудистым заболеваниям // Российский кардиологический журнал. — 2020. — Т. 25. — №4 — С. 3839. [Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with
the EASD. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(4):3839. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3839
14. Платонов Д.Ю., Костюк Т.А, Брандт А.И., Цыганкова О.В. Комплексная оценка профилактического поведения в отношении сердечнососудистых заболеваний и факторов риска их развития у больных гипертонической болезнью и хронической ишемической болезнью сердца // Профилактическая медицина. — 2012. —
Т. 15. — №1. — С. 26-31. [Platonov DYu, Kostiuk TA, Brandt AI, Tsygankova OV. Comprehensive evaluation of preventive behavior related to cardiovascular diseases and their risk factors in patients with hypertensive disease and chronic coronary heart disease. Profilakticheskaya Meditsina. 2012;15(1):26-31. (In Russ.)].
15. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (10-й выпуск) // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24 — №S1. — С. 1-235. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu
et al. Standards of specialized diabetes care. Diabetes Mellitus. 2021;24(S1):1-235 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12802
16. Барбараш О.Л., Воевода М.И., Галстян Г.Р., и др. Предиабет как междисциплинарная проблема: определение, риски, подходы к диагностике и профилактике сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых осложнений // Российский кардиологический журнал. — 2019. — Т. 24. — №4. — С. 83-91. [Barbarash OL, Voyevoda MI, Galstyan GR, et al. Pre-diabetes
as an interdisciplinary problem: definition, risks, approaches to the diagnostics and prevention of type 2 diabetes and cardiovascular complications. Russian Journal of Cardiology. 2019;(4):83-91. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-4-83-91
17. Ritchie RH, Abel ED. Basic Mechanisms of Diabetic Heart Disease. Circ Res. 2020;126(1 1):1501-1525.
doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.315913
18. Saotome M, Ikoma T, Hasan P, et al. Cardiac insulin resistance
in heart failure: the role of mitochondrial dynamics. Int J Mol Sci. 2019;20(14):3552. doi: https://doi.org/10.3390/ijms20143552
19. Goldberg IJ, Trent CM, Schulze PC. Lipid metabolism and toxicity in the heart. CellMetab. 2012;15(6):805-812. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.04.006
20. Lu T, Forgetta V, Yu OHY, et al. Polygenic risk for coronary heart disease acts through atherosclerosis in type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2020;19(1):12. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-020-0988-9
21. Diaz-Juarez J, Suarez JA, Dillmann WH, et al. Mitochondrial calcium handling and heart disease in diabetes mellitus. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021;1867(1):165984. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.165984
22. Tentolouris A, Eleftheriadou I, Tzeravini E, et al. Endothelium as
a therapeutic target in diabetes mellitus: From basic mechanisms to clinical practice. CurrMedChem. 2020;27(7):1089-1131. doi: https://doi.org/10.2174/0929867326666190119154152
23. Попыхова Э.Б., Степанова Т.В., Лагутина Д.Д., и др. Роль сахарного диабета в возникновении и развитии эндотелиальной дисфункции // Проблемы Эндокринологии. — 2020. — Т. 66. — №1. — С. 47-55. [Popyhova EB, Stepanova TV, Lagutina DD, et al. The role of diabetes in the onset and development of endothelial dysfunction. Problems of Endocrinology. 2020;66(1):47-55. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl12212
24. Wong AK, AlZadjali MA, Choy AM, et al. Insulin resistance: a potential new target for therapy in patients with heart failure. Cardiovasc Ther. 2008;26(3):203-213.
doi: https://doi.org/10.1111/j.1755-5922.2008.00053.x
25. Wong AK, Struthers AD, Choy AM, et al. Insulin sensitization therapy and the heart: focus on metformin and thiazolidinediones. Heart Fail Clin. 2012;8(4):539-550. doi: https://doi.org/10.1016/j.hfc.2012.06.002
26. Pandey A, LaMonte M, Klein L, et al. Relationship Between Physical Activity, Body Mass Index, and Risk of Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2017;69(9):1129-1142. doi: https://doi.org/10.1016/jjacc.2016.11.081
27. Дедов И.И., Шестакова М.В., Мельниченко Г.А., и др. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» // Ожирение
и метаболизм. — 2021. — T. 18. — №1. — C. 5-99. [Dedov II,
Shestakova MV, Melnichenko GA, et al. Interdisciplinary clinical practice guidelines «Management of obesity and its comorbidities». Obesity and metabolism. 2021;18(1):5-99. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/omet12714
28. Obokata M, Reddy YNV, Pislaru SV, et al. Evidence Supporting the Existence of a Distinct Obese Phenotype of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2017;136(1):6-19. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026807
29. Bentley-Lewis R, Adler GK, Perlstein T, et al. Body Mass Index Predicts Aldosterone Production in Normotensive Adults on
a High-Salt Diet. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4472-4475. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-1088
30. Vatutin NT, Shevelyok AN. Relationship between blood aldosterone and somatometric parameters in patients with chronic heart failure and preserved ejection fraction of left ventricle. Clin Med (Russian Journal). 2016;94(4):265-269. doi: https://doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-4-265-269
31. Borlaug BA, Carter RE, Melenovsky V, et al. Percutaneous pericardial resection: a novel potential treatment for heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail. 2017;10(4):e003612. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.0036
32. Achike FI, To N-HP, Wang H, Kwan C-Y. Obesity, metabolic syndrome, adipocytes and vascular function: A holistic viewpoint. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011;38(1):1-10. doi: https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.2010.05460.x
33. Packer M. Leptin-Aldosterone-Neprilysin Axis. Circulation. 2018;137(15):1614-1631.
doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032474
34. Rhee EJ, Kwon H, Park SE, et al. Associations among Obesity Degree, Glycemic Status, and Risk of Heart Failure in 9,720,220 Korean Adults. Diabetes Metab J. 2020;44(4):592-601.
doi: https://doi.org/10.4093/dmj.2019.0104.
35. Liu L, Feng J, Zhang G, et al. Visceral adipose tissue is more strongly associated with insulin resistance than subcutaneous adipose tissue in Chinese subjects with pre-diabetes. Curr Med Res Opin. 2018;34(1):123-129. doi: https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1364226
36. Rao VN, Fudim M, Mentz RJ, et al. Regional adiposity and heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2020;22(9):1540-1550. doi: https://doi.org/10.1002/ejhf.1956
37. Gruzdeva O, Borodkina D, Uchasova E, et al. Localization of fat depots and cardiovascular risk. Lipids Health Dis. 2018;17(1):218. doi: https://doi.org/10.1186/s12944-018-0856-8
38. Rao VN, Zhao D, Allison MA, et al. Adiposity and incident heart failure and its subtypes. JACC Hear Fail. 2018;6(12):999-1007. doi: https://doi.org/10.1016/jjchf.2018.07.009
39. Аметов А.С., Цыганкова О.В. Комплексная метаболическая протекция как современная стратегия управления сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. — 2021. — Т. 10. — № 2. — C. 93-104. [Ametov AS, Tsygankova OV. Complex metabolic protection as a modern strategy for the management of type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie. 2021;10(2):93-104. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-93-104
40. Iacobellis G, Willens HJ. Echocardiographic epicardial fat: A review of research and clinical applications.
J Am Soc Echocardiogr. 2009;22(12):1311-1319. doi: https://doi.org/10.1016/j.echo.2009.10.013
41. Nakazato R, Shmilovich H, Tamarappoo BK, et al. Interscan reproducibility of computer-aided epicardial and thoracic fat measurement from noncontrast cardiac CT. J Cardiovasc Comput Tomogr. 2011;5(3):172-179. doi: https://doi.org/10.1016/jjcct.2011.03.009.
42. Doesch C, Streitner F, Bellm S, et al. Epicardial adipose tissue assessed by cardiac magnetic resonance imaging in patients with heart failure due to dilated cardiomyopathy. Obesity (SilverSpring). 2013;21:E253-E261. doi: https://doi.org/10.1002/oby.20149
43. Nagy E, Jermendy AL, Merkely B, et al. Clinical importance of epicardial adipose tissue. Arch Med Sci. 2017;13(4):864-874. doi: https://doi.org/10.5114/aoms.2016.63259
44. Packer M. Do most patients with obesity or type 2 diabetes, and atrial fibrillation, also have undiagnosed heart failure? A critical conceptual framework for understanding mechanisms and improving diagnosis and treatment. Eur J Heart Fail. 2020;22(2):214-227.
doi: https://doi.org/10.1002/ejhf.1646
45. Hanna A, Frangogiannis NG. Inflammatory cytokines and chemokines as therapeutic targets in heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2020;34(6):849-863. doi: https://doi.org/10.1007/s10557-020-07071-0
46. Mitic VT, Stojanovic DR, Deljanin Ilic MZ, et al. Cardiac remodeling biomarkers as potential circulating markers of left ventricular hypertrophy in heart failure with preserved ejection fraction. Tohoku J Exp Med. 2020;250(4):233-242. doi: https://doi.org/10.1620/tjem.250.233
47. Kuster N, Huet F, Dupuy AM, et al. Multimarker approach including CRP, sST2 and GDF-15 for prognostic stratification in stable heart failure. ESC Heart Fail. 2020;7(5):2230-2239. doi: https://doi.org/10.1002/ehf2.12680
48. Sardu C, Pieretti G, D'Onofrio N, et al. Inflammatory cytokines and SIRT1 levels in subcutaneous abdominal fat: relationship with cardiac performance in overweight pre-diabetics patients. Front Physiol. 2018;9(12):1311-1319. doi: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01030
49. 49. Schernthaner G, Brand K, Bailey CJ. Metformin and the heart: Update on mechanisms of cardiovascular protection with special reference to comorbid type 2 diabetes and heart failure. Metabolism. 2022;130(12):155160. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2022.155160
50. Шаенко З.А., Расин М.С. Эффективность и безопасность метформина и пиоглитазона у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа // Международный эндокринологический журнал. — 2015. —
№2. — С. 66-70. [Shaenko ZA, Rasin MS. Effektivnost' i bezopasnost' metformina i pioglitazona u pacientov s ishemicheskoj bolezn'yu serdca i saharnym diabetom 2-go tipa. Mezhdunarodnyj endokrinologicheskijzhurnal. 2015;2:66-70. (In Russ.)].
51. Sobel BE, Hardison RM, Genuth S, et al. BARI 2D Investigators. Profibrinolytic, antithrombotic, and antiinflammatory effects of an insulin-sensitizing strategy in patients in
the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) trial. Circulation. 2011;124(6):695-703. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.110.014860
52. Sardu C, Pieretti G, D'Onofrio N, et al. Inflammatory cytokines and SIRT1 levels in subcutaneous abdominal fat: relationship with cardiac performance in overweight pre-diabetics patients. Front Physiol. 2018;9(4):3-17. doi: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01030
53. Dludla PV, Nkambule BB, Mazibuko-Mbeje SE, et al. Adipokines as a therapeutic target by metformin to improve metabolic function: A systematic review of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2021;163(4):105219. doi: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.105219
54. Романцова Т.И., Сыч Ю.П. Иммунометаболизм и метавоспаление при ожирении. // Ожирение и метаболизм. — 2019. — Т. 16. — №4. — C. 3-17. [Romantsova TR, Sych YuP. Immunometabolism and metainflammation in obesity. Obesity and metabolism. 2019;16(4):3-17. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/omet12218
55. Caslin HL, Bhanot M, Bolus WR, et al. Adipose tissue macrophages: Unique polarization and bioenergetics in obesity. Immunol Rev. 2020;295(1):101-113. doi: https://doi.org/10.1111/imr.12853
56. Cameron AR, Morrison VL, Levin D, et al. Antiinflammatory effects of metformin irrespective of diabetes status. Circ Res. 2016;119(5):652-665.
doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.308445
57. Nesti L, Natali A. Metformin effects on the heart and the cardiovascular system: A review of experimental and clinical data. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017;27(8):657-669. doi: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2017.04.009
58. Elsanhoury A, Nelki V, Kelle S, et al. Epicardial fat expansion in diabetic and obese patients with heart failure and preserved ejection fraction—A specific HFpEF phenotype. Front Cardiovasc Med. 2021;8(4):105219. doi: https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.720690
59. Ziyrek M, Kahraman S, Özdemir E, et al. Metformin monotherapy significantly decreases epicardial adipose tissue thickness in newly diagnosed type 2 diabetes patients. Rev Port Cardiol (Engl Ed). 2019;38(6):419-423. doi: https://doi.org/10.1016/j.repc.2018.08.010
60. Kristofi R, Eriksson JW. Metformin as an anti-inflammatory agent: a short review. J Endocrinol. 2021;251(2):R11-R22. doi: https://doi.org/10.1530/J0E-21-0194
61. Sardu C, D'Onofrio N, Torella M, et al. Metformin therapy effects on the expression of sodium-glucose cotransporter 2, leptin, and SIRT6 levels in pericoronary fat excised from pre-diabetic patients with acute myocardial infarction. Biomedicines. 2021;9(8):904. doi: https://doi.org/10.3390/biomedicines9080904
62. Mohan M, Al-Talabany S, McKinnie A, et al. Metformin regresses left ventricular hypertrophy in normotensive patients with coronary artery disease without type 2 diabetes mellitus — the met-remodel trial. Heart. 2018;104:A6.
doi: https://doi.org/10.1136/heartjnl-2018-BCS.6
63. Investigation of metformin in pre-diabetes on atherosclerotic cardiovascular outcomes (VA-IMPACT). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198
[cited February 2022].
64. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. Рекомендации ESC 2020 по диагностике и лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с европейской ассоциацией кардиоторакальной хирургии (EACTS) // Российский кардиологический журнал. — 2021. — T. 26. — №9. — C. 4701. [Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for
the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Russian Journal of Cardiology. 2021;26(9):4701. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4701
65. Chang S-H, Wu L-S, Chiou M-J, et al. Association of metformin with lower atrial fibrillation risk among patients with type
2 diabetes mellitus: a population-based dynamic cohort and in vitro studies. Cardiovasc Diabetol. 2014;13(1):123. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-014-0123-x
66. Yeh Y-H, Kuo C-T, Lee Y-S, et al. Region-specific gene expression profiles in the left atria of patients with valvular atrial fibrillation. Hear Rhythm. 2013;10(3):383-391. doi: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2012.11.013
67. Иванов К.П., Мычка В.Б., Масенко В.П. Влияние метформина на множественные факторы сердечно-сосудистого риска // Эффективная фармакотерапия. — 2012. — №33. — С. 4-8. [Ivanov KP, Mychka VB, Masenko VP. Vliyanie metformina na mnozhestvennye faktory serdechno-sosudistogo riska. Effektivnaya farmakoterapiya. 2012;33:4-8. (In Russ.)].
68. Ladeiras-Lopes R, Sampaio F, Leite S, et al. Metformin in non-diabetic patients with metabolic syndrome and diastolic dysfunction:
the MET-DIME randomized trial. Endocrine. 2021;72(3):699-710. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-021-02687-0
69. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД2 и ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «АВРОРА» // Ожирение и метаболизм. — 2018. — Т. 15. — №4. —
С. 48-58. [Dedov II, Romantsova TI, Shestakova MV. Rational approach to patients treatment with type 2 diabetes and obesity: results of the All-Russian observational program «AURORA». Obesity and metabolism. 2018;15(4):48-58. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/omet10076
70. Zhang Q, Hu N. Effects of Metformin on the Gut Microbiota in Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes,
Metab SyndrObes Targets Ther. 2020;13(3):5003-5014. doi: https://doi.org/10.2147/DMSO.S286430
71. Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS). Available from: http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT00038727 [cited February 2022].
72. Apolzan JW, Venditti EM, Edelstein SL, et al; Diabetes Prevention Program Research Group. Long-Term Weight Loss With Metformin or Lifestyle Intervention in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Ann Intern Med. 2019;170(10):682-690. doi: https://doi. org/10.7326/M18-1605. Erratum in: Ann Intern Med. 2020;173(6):508.
73. Zhang Q, Hu N. Long-term effects of lifestyle intervention or metformin on diabetes development and microvascular complications over 15-year follow-up: the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(11):866-875. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00291-0
74. American Diabetes Association. New data from Diabetes Prevention Program Outcomes Study shows persistent reduction of type
2 diabetes development over 22-year average follow-up. 2020. Available from: https://www.diabetes.org/newsroom/press-releases/2020/new-data-from-diabetes-prevention-program-outcomes-study-shows-persistent-reduction-of-t2d-development-over-22-year-average-follow-up [cited February 2022].
75. Hostalek U, Campbell I. Metformin for diabetes prevention: update of the evidence base. Curr Med Res Opin. 2021;37(10):1705-1717. doi: https://doi.org/10.1080/03007995.2021.1955667
76. Busko M. DPPOS at 22 years: 'diabetes prevention is possible' long term. Medscape Diabetes & Endocrinology. Available from: https://www.medscape.com/viewarticle/932876 [cited February 78. 2022].
77. Goldberg RB, Aroda VR, Bluemke DA, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Effect of Long-Term Metformin and Lifestyle in the Diabetes Prevention Program and Its Outcome
Study on Coronary Artery Calcium. Circulation. 2017;136(1):52-64. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025483 Nathan DM, Knowler WC, Edelstein S, et al. Long-term Effects of Metformin on Diabetes Prevention: Identification of Subgroups That Benefited Most in the Diabetes Prevention Program and Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2019;42(4):601-608. doi: https://doi.org/10.2337/dc18-1970
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Евдокимова Наталья Евгеньевна, аспирант [Natalia E. Evdokimova, PhD student]; адрес: Россия, 630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, д. 175/1 [address: 175/1 B. Bogatkova street, 630089 Novosibirsk, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3772-1058; Researcher ID: AAQ-2766-2021; Scopus Author ID: 57219415522; eLibrary SPIN: 6411-5230; e-mail: [email protected]
Цыганкова Оксана Васильевна, д.м.н., профессор [Oksana V. Tsygankova, MD, PhD, Professor];
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0207-7063; Researcher ID: AAZ-2192-2020, Scopus Author ID: 16835397600,
eLibrary SPIN: 1817-4484; e-mail: [email protected]
Веретюк Варвара Васильевна [Varvara V. Veretyuk]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1530-3106; Researcher ID: T-9586-2017, Scopus Author ID: 57208568882, eLibrary SPIN: 1718-1649; e-mail: [email protected]
Латынцева Людмила Дмитриевна, к.м.н. [Lyudmila D. Latyntseva, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1913-5231; eLibrary SPIN: 8647-6536; e-mail: [email protected]
Аметов Александр Сергеевич, д.м.н., профессор [Aleksander S. Ametov, MD, PhD, Professor];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7936-7619; eLibrary SPIN: 9511-1413; e-mail: [email protected]
ЦИТИРОВАТЬ:
Цыганкова О.В., Евдокимова Н.Е., Веретюк В.В., Латынцева Л.Д., Аметов А.С. Инсулинорезистентность и хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса. Патогенетические и терапевтические перекрестки // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №6. — С. 535-547. doi: https://doi.org/10.14341/DM12916
TO CITE THIS ARTICLE:
Tsygankova OV, Evdokimova NE, Veretyuk VV, Latyntseva LD, Ametov AS. Insulin resistance and heart failure with preserved ejection fraction. Pathogenetic and therapeutic crossroads. Diabetes Mellitus. 2022;25(6):535-547. doi: https://doi.org/10.14341/DM12916
мц
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Директор ФГБУ НМИЦ эндокринологии -член-корр. РАН Мокрышева Наталья Георгиевна
Основные направления деятельности Института: диагностика, лечение и профилактика сахарного диабета
Преимущества лечения в Институте диабета ФБГУ НМИЦ эндокринологии
Принцип системного обследования и лечения / комплексная помощь всех специалистов в области диабетологии и смежных специальностей
Принцип максимальной органопротекции / максимально эффективные методы лечения при минимальной травматизации Принцип непрерывного наблюдения / возможность пожизненного амбулаторного наблюдения и профилактической помощи в условиях НМИЦ эндокринологии
Отдел прогнозирования и инноваций диабета
• Обучение пациентов, врачей, медицинских сестер принципам управления сахарным диабетом и его осложнениями
• Обучение принципам помповой инсулинотерапии (в том числе беременных с сахарным диабетом)
• Наблюдение психотерапевта и психосоциальная реабилитация
Отделение эпидемиологии и регистра сахарного диабета
• Организационно-методическое сопровождение мониторинга сахарного диабета на территории Российской Федерации
• Информационно-аналитическая база данных всех клинических сведений о пациентах с сахарным диабетом в РФ
• Изучение ключевых демографических показателей (распространенности, заболеваемости, смертности) у пациентов с сахарным диабетом
• Программы обследования пациентов с сахарным диабетом
в регионах РФ в мобильном лечебно-диагностическом модуле «Диабет-центр»
Отделение диабетической ретинопатии и офтальмохирургии
• Лазерная коагуляция сетчатки
(90-95% эффективности при своевременном обращении)
• Хирургическое лечение катаракты методом факоэмульсификации хрусталика с имплантацией современных моделей
эластичных интраокулярных линз
• Операции при глаукоме
____ш
I I 1 I ] цш т! т! 1 т! т! Э I Ш
* (■*
Действуем
ДИАБЕТА
и его осложнений с использованием высокотехнологичных методов медицинской помощи
Директор института диабета -д.м.н., проф., акад. РАН Шестакова Марина Владимировна
Отдел кардиологии и сосудистой хирургии
• Современная диагностика сердечно-сосудистой патологии, включая коронарографию
• Интервенционные методы лечения (баллонная ангиопластика со стентированием коронарных артерий)
• Программа клинико-диспансерного наблюдения и лечения больных с прогрессирующей сердечной недостаточностью
Отделение диабетической стопы
• Консервативное лечение ран стопы и голеней, профилактика ампутаций (90-95% эффективности при своевременном обращении)
• Хирургическое закрытие и пластика длительно не заживающих ран стопы
• Внутрисосудистое восстановление кровотока по артериям нижних конечностей
• Консультация врача-ортопеда с изготовлением индивидуальных стелек и обуви, подиатрический уход за кожей стопы
Отделение диабетической болезни почек и посттрансплантационной реабилитации
• Определение генетического риска, ранняя диагностика диабетической нефропатии и других заболеваний почек
• Профилактика прогрессирования диабетической нефропатии
• Заместительная почечная терапия (хронический гемодиализ)
• Посттрансплантационная реабилитация
на опережение!
117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11 м. Академическая +7495 500-00-90 www.endocrincentr.ru
ФГБУ НМИЦ эндокринологии - уникальный ведущий в Российской Федерации и странах СНГ современный лечебно-диагностический и научно-исследовательский комплекс эндокринологического профиля
Центр аккумулирует самые современные научные достижения отечественных и зарубежных специалистов в области эндокринологии, проводит экспертный анализ научных достижений и координирует работу региональных эндокринологических-диабетологических центров
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии предлагает услуги по предоставлению медицинской помощи на дому врача-эндокринолога
Консультации оказывают специалисты в области диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы, сахарного диабета, синдрома диабетической стопы, а также детские эндокринологи. В домашних условиях пациентам выполняются УЗИ щитовидной железы, УЗДГ артерий нижних конечностей, ЭКГ и необходимые лабораторные исследования.
Консультации на дому проводят специалисты, имеющие степени доктора медицинских наук, кандидата медицинских наук, а также врачи высшей категории.
В домашних условиях пациентам проводятся:
• лабораторная диагностика нарушений углеводного обмена
(включая гликозилированный гемоглобин - НЬА1с);
• коррекция таблетированной сахароснижающей терапии и инсулинотерапии;
• лечение трофических язв различной природы, в том числе при развитии синдрома диабетической стопы;
• терапия диабетической остеоартропатии (стопы Шарко) с наложением индивидуальной разгрузочной гипсовой повязки;
а диагностика и лечение заболеваний щитовидной железы, включая ультразвуковое и гормональные исследования;
• консультирование по всему спектру эндокринной патологии (заболеваний гипофиза, надпочечников, половых желез) и др.
Вызов врача на дом возможен по Москве и Московской области ежедневно с 8.30 до 16.00, кроме субботы и воскресенья.
Оформить заявку и уточнить стоимость консультации можно по телефону:
8 (916) 996-74-60 или 8 (499) 500-00-90.
