CC BY
4
выборки блоков с фиксированными размерами блоков 2 или 4. Стратификация не использовалась. Статистик, не знающий о распределении участников по группам, генерировал случайную последовательность распределения, использовались сгенерированные компьютером случайные числа. Распределение было скрыто от других исследователей, пока не произошла рандомизация.
Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials. gov под регистрационным номером NCT04632823.
Описание медицинского вмешательства (для интервенционных исследований)
Контрольная группа получала обычные процедуры лечения диабета и принимала метформин. Лечение основано на клиническом протоколе диагностики и лечения СД2 Министерства здравоохранения РК [12]. Врачи назначали диету, рекомендовали физическую нагрузку с учетом возможного влияния на сердечно-сосудистую систему, добровольные занятия лечебной физкультурой, которые проводились 2 раза в неделю по 30 мин в поликлиниках, и добровольные занятия по самоконтролю, которые проводились 1 раз в месяц продолжительностью 60 мин.
Группа вмешательства получала тот же уход, что и контрольная группа, плюс 24 нед немедикаментозного лечения, включающего нижеследующее.
• Диетическое вмешательство: индивидуальные и групповые консультации, помощь в составлении меню и определении калорийности рациона, ведение дневника питания.
• Физическое воздействие: дозированная индивидуально подобранная программа физических упражнений по валеокинетическому методу. Валеокинетика — это методика, включающая в себя комплекс и определенную последовательность аэробных и анаэробных физических упражнений, выполняемых под ритмичную музыку. В валеокинетике используются обычные, хорошо известные и повсеместно используемые упражнения, в том числе из шейпинга, аэробики, йоги, зум-бы и пр. Однако в валеокинетике подобран комплекс упражнений, одновременно вовлекающий в тренировочный процесс максимально возможное количество мышц организма, включая мелкие. Также главной особенностью методики является то, что все упражнения, за исключением разминочных, проводятся в исходном горизонтальном положении тела (лежа на спине, на животе, на боку) и стоя на четвереньках, дыхание во время занятий — преимущественно носовое, обязательно использование музыки. Для проведения занятий и последующего самостоятельного применения нужны лишь коврик и источник музыки, таким образом, появляется возможность продолжать и ежедневно использовать не только групповые занятия под руководством инструктора, но и самостоятельно заниматься в домашних условиях без дополнительных финансовых затрат.
• Обучение: комплексное обучение самоконтролю, изучение теоретических основ самоэффективности и мотивационные лекции по изменению уровня физической активности, просветительская работа о необходимости отхождения от традиционно сложившихся стереотипов пищевого поведения.
Многопрофильная команда, включающая диетолога, эндокринолога и врача физиотерапии (лечебную физкультуру), разработала программу вмешательства. Пациенты экспериментальной группы посещали клинический центр для занятий 3 раза в неделю в течение 24 нед подряд. Во время каждого визита пациенты получали 10-минутную групповую консультацию диетолога и 45-минутную программу упражнений с использованием валеокинетики под наблюдением врача лечебной физкультуры. Максимальное количество человек в группе вмешательства составляло 50, чтобы каждому участнику было уделено достаточно внимания. Пациент выбывал из исследования после пропуска 3 сеансов подряд.
Оценку медицинских показателей пациентов обеих групп проводили в начале, через 12 и 24 нед от включения в исследование.
Методы
Данные о возрасте, уровне HbA1c, ИМТ, получаемых сахароснижающих препаратах, сопутствующей патологии были получены из амбулаторных карт пациентов. Пациентов, удовлетворяющих критериям включения, приглашали на внеплановый прием к эндокринологу по телефону. При согласии участвовать в исследовании и после подписания добровольного информированного согласия пациенту измеряли клинические (рост, вес, окружность талии (ОТ), систолическое (САД) и диасто-лическое (ДАД) АД) и биохимические показатели (HbA1c, глюкоза натощак, инсулин, общий холестерин (ОХ), холестерин липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), триглицериды (ТГ)).
Для соответствия критерию однородности выборки и исключения влияния на основные исходы медикаментозного лечения были отобраны пациенты определенного возраста (45-59 лет), в одном компенсаторном диапазоне гликемии, находящиеся на монотерапии метформином. Метформин является приоритетным препаратом, если показатель HbA1c<7%, кроме того, он является препаратом, нейтральным в отношении изменения МТ. Препараты для лечения ожирения в данном исследовании не применялись. Чтобы свести к минимуму риск систематической ошибки, пациенты обеих групп не изменяли заранее заданные цели лечения и алгоритмы, дозировки и сами препараты, влияющие на уровень липидов и АД, эндокринолог-исследователь следил за стандартизацией в группах.
Основные исходы исследования: снижение МТ на 5% и более по сравнению с исходным уровнем, уровня HbA1c. Дополнительные исходы: уменьшение других антропометрических показателей (ИМТ, ОТ), снижение уровня АД, улучшение показателей липидного профиля (снижение уровней ОХ, ЛПНП, ТГ, повышение ЛПВП).
Клинические параметры измерялись следующими инструментами: измерение МТ с помощью медицинских напольных весов «МАССА-К» серии ВЭМ-150, модель ВЭМ-150, Россия; АД — электронным тонометром OMRON M2 Classic (HEM-7122-LRU), OMRON Healthcare Co. Ltd., Япония.
Биохимические исследования крови (глюкоза, инсулин, HbA1c, холестерин (ХС), ЛПНП, ЛПВП, ТГ) проводили на биохимическом анализаторе Architect с8000 (Abbott Diagnostics, Abbott park, IL, США) стандартными наборами фирмы.
Статистический анализ
Для проведения статистического анализа использовался пакет статистических программ IBM® SPSS® Statistics version 19.0, США. Для качественных переменных использовался Chi-square; все количественные данные прошли проверку на нормальность распределений количественных переменных (Shapiro-Wilk test); к нормально распределенным переменным применялся двух-факторный дисперсионный анализ ANOVA, а к остальным — критерии Friedman test и Mann-Whitney U-test. Дисперсионный анализ ANOVA требовал равенства дисперсий, что было проверено с помощью Leuven's test, для повторных измерений проверялась также сферичность (Mauchley Sphericity Test, если р<0,05, применялась поправка Huynh-Feldt). Уровень значимости был установлен на уровне p<0,05.
Этическая экспертиза
Протокол исследования одобрен на заседании локального Этического комитета НАО «Медицинский университет Астана», протокол №4 от 20 декабря 2018 г.
РЕЗУЛЬТАТЫ
За период наблюдения в исследование были включены 269 человек, которые соответствовали критериям включения. 54 человека отказались от участия в рандомизированном клиническом исследовании, а 15 пациентов были исключены после медицинского осмотра и дообследования (рис. 1).
Ослепленный статистик рандомизировал 200 человек на контрольную и экспериментальную группы. Максимальное количество человек в группе могло составить 50 за занятие из-за ограниченности количества специалистов вмешательства и вместимости помещения для физических занятий. Из когорты первого сеанса (50 человек в контрольной группе и 50 в группе вмешательства) 67 человек завершили полный цикл 24-недельного периода исследования. 33 человека были исключены из исследования из-за отсутствия наблюдения, отсутствия интереса и времени, а также некоторых заболеваний, упомянутых в критериях исключения (рис. 1). Когорта второй сессии была полностью
Рисунок 1. CONSORT Flow Diagram участия в исследовании. Блок-схема участия в исследовании (CONSORT flowchart).
Примечание. ССП — сахароснижающий препарат; ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция. t стандартное лечение.
ф структурированная программа нефармакологического лечения.
* причины, связанные с пандемией COVID-19: ограничение на передвижение граждан из групп риска, заболевание, смерть.
Таблица 1. Характеристики пациентов (n=67)
Характеристика Группа вмешательства Группа контроля Р-значение
N 33 34 -
Мужчины, п (%) 11 (33,3) 11 (32,4) 1,03
Женщины, п (%) 22 (66,7) 22 (66,6) 1,03
Длительность СД22, годы 1,0 (2) 1,0 (2) 0,9345
Возраст1, годы 52,9±4,4 53,9±4,3 0,3364
Рост1, м 1,7±0,1 1,7±0,1 0,3424
Вес1, кг 92,8±9,3 94,9±9,7 -
Вес2, кг 90,4 (14) 93,9 (14) 0,2545
ИМТ2, кг/м2 33,51 (3,45) 33,2±2,4 0,5315
Окружность талии2, м 0,96 (0,17) 1,04 (0,14) 0,4045
САД1, мм рт.ст. 133,39±8,07 133,76±7,63 0,8474
ДАД2, мм рт.ст. 84 (7) 84 (6,25) 0,7485
НЬД1с1, % 6,43±0,27 6,5±0,3 -
НЬД1с2, % 6,34 (0,48) 6,54 (0,61) 0,3285
Глюкоза натощак1, ммоль/л 6,73±0,27 6,75±0,32 0,7834
Инсулин2, мкЕд/мл 29,9 (6) 28,6 (3,75) 0,2335
НОМД-^2 9,02 8,55 0,5185
ОХ2, ммоль/л 6,34 (1,66) 6,215 (1,72) 0,9655
ТГ2, ммоль/л 3,62 (1,11) 3,905 (0,75) 0,2015
ЛПВП1, ммоль/л 0,6±0,13 0,56±0,13 0,1984
ЛПНП2, ммоль/л 5,1 (1,63) 5 (1,86) 0,7215
Примечание. СД2 — сахарный диабет 2 типа, ИМТ — индекс массы тела, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастоличе-ское артериальное давление, HbAlc — гликированный гемоглобин, HOMA-IR — гомеостатическая модель для оценки резистентности к инсулину (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), ОХ — общий холестерин, ТГ — триглицериды, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности. Для нормально распределенных количественных переменных рассчитывались: 1среднее ± стандартное отклонение, 4Т-критерий Стьюдента; для количественных переменных, не распределенных нормально, рассчитывались: 2медиана (межквартильный размах), 5критерий Манна-Уитни; для качественных переменных использовался 3Хи-квадрат.
исключена из-за пандемии СОУЮ-19, строгой изоляции и социальных ограничений.
Медицинские и социальные характеристики участников описаны в табл. 1. Пациенты контрольной группы и группы вмешательства существенно не различаются ни по одному из показателей. Мужчин в обеих группах было 11, женщин в контрольной группе — 23, в группе вмешательства — 22. Средний возраст составил 53-54 года, средняя продолжительность СД2 в обеих группах до начала исследования — 1 год. Исходный процент ИЬД1с в контрольной группе составил 6,54, а в группе вмешательства — 6,34, и они значимо не различались (р=0,329). Такая же тенденция наблюдается и по другой интересующей нас переменной — ИМТ, для контрольной группы — 33,2 кг/м2 и для экспериментальной группы — 33,5 кг/м2 (р=0,532).
Результаты статистической обработки полученных данных всех участников, завершивших исследование по протоколу, представлены в табл. 2 и 3. В результате проверки нормальности распределений количественных переменных переменные САД (мм рт.ст.), глюкоза натощак (ммоль/л), ЛПВП (ммоль/л) были распределены нормально во всех 3 точках наблюдения, к ним применялся критерий ДЫОУД для повторных измерений.
Структурированная программа немедикаментозного лечения, применявшаяся в экспериментальной груп-
пе, статистически значимо снижала уровень гликемии натощак как через 12, так и через 24 нед исследования, в то время как показатели САД и уровень ЛПВП значимо снизились лишь через 24 нед (табл. 2). При этом в контрольной группе не отмечалось значимых изменений ни по одному из показателей (рис. 2).
Показатели веса (кг), ИМТ (кг/м2), окружности талии (м), ДАД (мм рт.ст.), инсулина (мкЕд/мл), НЬД1с%, НОМД-^, ХС (ммоль/л), ТГ (ммоль/л), ЛПНП (ммоль/л) не были распределены нормально, к ним применялись тесты Фридмана и Манна-Уитни.
МТ, ИМТ и ОТ значимо изменились как при межгрупповом, так и внутригрупповом сравнении (табл. 3). В конце периода исследования средний ИМТ для контрольной и экспериментальной групп составил 32,9 и 30 кг/м2 соответственно (р=0,001). Исходно медиана МТ в группе вмешательства и контрольной группе составляла 90,4 и 93,9 кг соответственно. Через 6 мес после начала вмешательства медиана МТ в группе вмешательства снизилась на 5,53% от исходной и составила 85,4 кг, в то время как в контрольной группе масса изменилась незначительно — на 0,1%, до 93,8 кг. Показатели ДАД, НОМД-^, НЬД1с, уровни ОХ, ТГ и ЛПНП в контрольной группе за период наблюдения существенно не изменились. С другой стороны, все показатели, за исключением уровней ТГ и ЛПНП, значительно снизились в группе вмешательства (рис. 3, 4).
Таблица 2. Динамика показателей систолического артериального давления, глюкозы натощак, липопротеидов высокой плотности (результаты двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями АЫОУА)
Группа
Показатели вмешательства Mean±SD контроля Р-значение Mean±SD Р-значение
САД, мм рт.ст. 133,39±8,07 0,065 133,76±7,63 1,000
САД, мм рт.ст., через 12 нед 129,36±6,95 133,03±7,06
САД, мм рт.ст. 133,39±8,07 0,038 133,76±7,63 0,975
САД, мм рт.ст., через 24 нед 129±5,88 132±7,36
Глюкоза натощак, ммоль/л 6,73±0,27 0,003 6,75±0,32 1,000
Глюкоза натощак, ммоль/л, через 12 нед 6,52±0,25 6,73±0,34
Глюкоза натощак, ммоль/л 6,73±0,27 <0,001 6,75±0,32 1,000
Глюкоза натощак, ммоль/л, через 24 нед 6,47±0,21 6,78±0,28
ЛПВП, ммоль/л 0,6±0,13 0,777 0,56±0,13 1,000
ЛПВП, ммоль/л, через 12 нед 0,63±0,12 0,56±0,11
ЛПВП, ммоль/л 0,6±0,13 0,021 0,56±0,13 1,000
ЛПВП, ммоль/л, через 24 нед 0,68±0,12 0,56±0,11
Примечание: САД — систолическое артериальное давление; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности.
Ч
ei — < 1=
£5 с
* 1 и s
и то
0 Е
о. '-
>
160 140 120 100 80 60 40 20 0
133,39_
129-
133,76
132-
р=0,038 р<0,001 р=0,021
0,6
исходно
группа вмешательства группа контроля
точка измерения САД Н Глюкоза натощак I ЛПВП
Рисунок 2. Изменение нормально распределенных показателей систолического артериального давления, глюкозы натощак, липопротеидов высокой плотности исходно и через 24 недели интервенции в группах вмешательства и контроля. Примечание: САД — систолическое артериальное давление; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности.
Среднее значение НЬА1с в контрольной группе за период наблюдения не изменилось (Ме=6,54 и р=0,703), а в группе вмешательства снизилось статистически значимо — с 6,34 до 6,22% (р<0,001). Сниженное среднее значение НЬА1с как через 3, так и через 6 мес заметно отличалось от контрольной группы, р=0,019 и р=0,003 соответственно.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящем исследовании оценивалось влияние 24-недельного курса структурированного немедикаментозного лечения на медицинские показатели пациентов с СД2, принимающих метформин. Исходные характеристики обеих групп статистически не отличались, что
свидетельствует об эффективной рандомизации. Программа, которая охватывала диету, физическую активность и обучение, значимо снизила показатели НЬА1с уровня глюкозы натощак, ОХ, ХС ЛПВП, САД и ДАД, индекса НОМА-1К в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой. С другой стороны, показатели ТГ и ХС ЛПНП значительно не изменились в обеих группах. Обращает внимание, что в обеих группах значимо снизились показатели МТ, ИМТ, ОТ и инсулина.
Репрезентативность выборок
Отбор пациентов производился из 3 медицинских учреждений, два из которых — городские поликлиники, третье — частный медицинский центр. Критерии исключения не включали какие-либо социально-
Таблица 3. Динамика антропометрических, гемодинамических, гормональных и биохимических показателей
Группа тест Группа тест Тест
Показатели вмешательства Фридмана контроля Фридмана Манна-Уитни
Me р Me р р
МТ, кг исходные данные 90,4 (14) 93,9 (14) 0,254
через 3 мес 86,6 (12,6) <0,001 94,7 (13,6) 0,008 0,006
через 6 мес 85,4 (12,4) 93,8 (14,5) 0,001
ИМТ, исходные данные 33,51 (3,45) 33,205 (3,04) 0,531
кг/м2 через 3 мес 31,47 (3,285) <0,001 32,91 (2,95) 0,001 0,006
через 6 мес 31,09 (3,38) 32,875 (3,18) 0,001
ДАД, мм рт.ст исходные данные 84 (7) 84 (6,25) 0,748
через 3 мес 82 (6) 0,002 84,5 (7) 0,861 0,016
через 6 мес 83 (4) 84 (5,25) 0,033
исходные данные 0,96 (0,17) 1,04 (0,14) 0,404
ОТ, м через 3 мес 0,95 (0,17) <0,001 1,035 (0,14) 0,004 0,108
через 6 мес 0,94 (0,17) 1,025 (0,15) 0,052
Инсулин мкЕд/мл исходные данные 29,9 (6) 28,6 (3,75) 0,233
через 3 мес 28,1 (5) <0,001 27,95 (4,03) 0,007 0,697
через 6 мес 27,7 (5) 28,45 (3,88) 0,221
исходные данные 9,02 (2,265) 8,55 (1,74) 0,518
HOMA-IR через 3 мес 8,32 (1,81) <0,001 8,43 (1,98) 0,327 0,194
через 6 мес 8,16 (1,58) 8,485 (1,63) 0,034
исходные данные 6,34 (0,48) 6,54 (0,61) 0,328
HbA1c,% через 3 мес 6,25 (0,34) <0,001 6,49 (0,5) 0,703 0,019
через 6 мес 6,22 (0,32) 6,535 (0,59) 0,003
ОХ, ммоль/л исходные данные 6,34 (1,66) 6,215 (1,72) 0,965
через 3 мес 6,3 (1,41) <0,001 6,25 (1,53) 0,334 0,404
через 6 мес 6,2 (1,3) 6,26 (1,51) 0,377
ТГ, ммоль/л исходные данные 3,62 (1,11) 3,905 (0,75) 0,201
через 3 мес 3,62 (1,15) 0,124 3,92 (0,75) 0,237 0,044
через 6 мес 3,5 (1,13) 4 (0,62) 0,017
ЛПНП, ммоль/л исходные данные 5,1 (1,63) 5 (1,86) 0,721
через 3 мес 5,1 (1,56) 0,124 5,16 (1,69) 0,811 0,212
через 6 мес 4,92 (1,55) 5,06 (1,77) 0,111
Примечание: МТ — масса тела; ИМТ — индекс массы тела; ДАД — диастолическое артериальное давление; ОТ — объем талии; НЬА1с — гликиро-ванный гемоглобин; ОХ — общий холестерин; ТГ — триглицериды; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности.
экономические факторы, чтобы сделать выборку более репрезентативной. Целью исследования было изучить влияние структурированного немедикаментозного лечения на пациентов среднего возраста, поэтому был выбран возрастной диапазон, отнесенный ВОЗ к категории «средний возраст». По данным регистра СД2 в РК, 36% всех больных СД2 составляют мужчины [3]. В текущем исследовании доля мужчин составляет 32-33%, что соответствует соотношению по стране.
Сопоставление с другими публикациями
Комплексное влияние диеты, физической активности и обучения в различных комбинациях на биохимический состав крови и МТ у больных СД2 многократно изучались ранее в других странах с большими
размерами выборки. Различные исследователи из Канады, Японии и Испании изучали влияние различных методик физических упражнений на медицинские характеристики пациентов в течение 6-12 мес и обнаружили, что уровень НЬА1с и МТ значительно снизились в группе вмешательства по сравнению с контрольной [13-17]. Это согласуется с результатами настоящей работы. Другие исследования показали эффективное влияние применения различных вариантов диетотерапии на основные показатели метаболического контроля при СД2 [16, 17]. Необходимость применения методов самоконтроля и обучения больных также доказала свою эффективность среди пациентов с СД2 и значительно повышала уровень приверженности проводимых программ [18-20].
5 100 ci
щ ^90 80
i ^
^ I
60 50 40 30 20 10 0
^ < 2 d
90,4
93,9
93,8
исходно
группа вмешательства
точка измерения
ИМТ ■ Инсулин
МТ
ДАД
Рисунок 3. Изменение ненормально распределенных показателей массы тела, индекса массы тела, инсулина, диастолического артериального давления исходно и через 24 недели интервенции в группах вмешательства и контроля. Примечание: МТ — масса тела; ИМТ — индекс массы тела; ДАД — диастолическое артериальное давление.
¿ £
X §
° I
СС "
1 I
0 ^
1 л; ); /л
S £
( о < 1
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
9,02 р<0,001
р=0,124
О Г Г
р=0,703
р=0,237
через 24 нед
группа вмешательства
точка измерения
НЬД, ■ HOMA-IR ОХ ТГ
группа контроля
ЛПНП
ОТ
Рисунок 4. Изменение ненормально распределенных показателей гликированного гемоглобина, НОМД-^, общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и окружности талии исходно и через 24 недели интервенции в группах вмешательства и контроля. Примечание: НЬД1с — гликированный гемоглобин; ОХ — общий холестерин; ТГ — триглицериды; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности;
ОТ — объем талии.
Однако одним из самых масштабных с точки зрения количества вовлеченных пациентов и длительности наблюдения среди множества проведенных исследований в области влияния изменения образа жизни на контроль течения болезни, бесспорно, является программа Why WAIT [9]. Соединенные Штаты Америки — одна из первых в мире стран с развитой системой здравоохранения, столкнувшаяся с проблемой морбидного ожирения, поэтому, несмотря на то, что исследование было начато более 20 лет назад, его результаты и выводы не потеряли свою актуальность и сопоставимы с нашим исследованием по основному параметру — снижению МТ более 5%. Однако в программе Why WAIT отсутствовала группа контроля, что затрудняет сравнение программы с другими аналогичными программами. Российским аналогом подобной комплексной про-
граммы стала валидированная для жителей России программа «Жизнь легка», проведенная как многоцентровое исследование с группой контроля и более персонализированным подходом к выбору физических нагрузок [10]. Обращает на себя внимание высокая комплаентность пациентов: почти все вовлеченные пациенты смогли завершить исследование, что является одним из главных отличий от проведенного нами исследования. Однако ограничением в проведенном в России исследовании является отсутствие рандомизации. Также не принимался во внимание тип фармакологической терапии СД2, что могло повлиять на полученные результаты. В своем исследовании мы постарались устранить данные ограничения, однако ввиду мировых форс-мажорных ограничений, связанных с пандемией СОУЮ-19, не в полной мере удалось реализовать
достаточную выборку пациентов. Сильной стороной нашей программы вмешательства можно также назвать максимальную персонализацию рациональной диетотерапии для пациентов с СД2 с учетом национальных и климато-геогра-фических особенностей Казахстана, что, по мнению авторов, должно повысить уровень приверженности нефармакологическому лечению пациентов в долгосрочной перспективе, а также использование доступного вида физической активности, не требующей дополнительных финансовых затрат и дающей возможности заниматься дома в любую погоду, персонализировать объем физической нагрузки количеством повторений и общим разнообразием упражнений.
Результаты проведенного исследования сопоставимы с аналогичными исследованиями, подразумевающими активное вмешательство в изменение образа жизни больных с избыточной МТ и СД2, что позволяет рекомендовать дальнейшее более расширенное изучение разработанной структурированной программы и внедрение ее в практическое здравоохранение РК.
Клиническая значимость результатов
По данным информационной системы «Национальный регистр сахарного диабета» МЗ РК, заболеваемость СД в РК в 2018-2020 гг. увеличилась на 12,1% [3]. Несмотря на то что существует несколько вариантов фармакологического лечения, немедикаментозное лечение, которое включает диетические привычки и физическую активность, должно быть выбрано в качестве первого варианта лечения. Введенная здесь программа вмешательства оказалась превосходящей гликемический контроль и ИМТ, а также улучшила другие биохимические маркеры пациентов. Результаты данного исследования могут быть использованы для усовершенствования клинического протокола диагностики и лечения СД2 в Казахстане.
Ограничения исследования
Завершенное исследование имеет ряд ограничений. В связи с пандемией СОУЮ-19 100 рандомизированных пациентов, соответствовавших критериям включения и исключения, начавших программу, не смогли завершить свое участие. Соответственно, их данные не включались в статистическую обработку. К началу 2022 г. в Казахстане все еще действуют постановления, рекомендующие избегать мест массового скопления людей пациентам из групп риска. Также обращает на себя внимание целесообразность разделения пациентов на группы с выделением европеоидной и азиатской популяций из-за различий рекомендаций по целевому значению ИМТ. Необходимо отметить, что участники опытной и контрольной групп не были сопоставимы по дозе принимаемого метформи-на, а также группы не были стандартизированы по другим принимаемым фармакологическим препаратам, влияющим на АД и параметры липидного спектра, что могло повлиять на результаты программы вмешательства.
К ограничениям проведенного исследования можно также отнести включение в программу только жителей столицы из-за ограниченной доступности программы очного вмешательства одним городом.
Направления дальнейших исследований
Это исследование вызывает озабоченность по поводу одной из самых серьезных проблем общественного
здравоохранения не только в Казахстане, но и во всем мире. Хотя размер выборки в каждой группе составлял более 30 человек, увеличение числа участников могло повысить репрезентативность и значимость представленной структурированной программы немедикаментозного лечения. Дальнейшие исследования могут быть проведены с привлечением большего количества участников из разных областей Казахстана, сопоставлены дозы метформина, а также антигипертензивная и ли-пидснижающая терапии в экспериментальной и контрольной группах, разделение групп на европеоидную и азиатскую популяции. По результатам проведенного исследования очевидно требуются дальнейшее изучение и изыскание альтернативных путей повышения приверженности пациентов к изменению образа жизни, активному участию в управлении собственным заболеванием и долгосрочному соблюдению рекомендаций программы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Это первое исследование в Казахстане, в котором представлено влияние структурированной программы немедикаментозного лечения на пациентов с СД2. Программа охватывала аспекты диеты, самоконтроля и физической активности, что способствовало улучшению гликемического контроля и снижению МТ. Проспективное рандомизированное клиническое исследование показало, что через 6 мес оба медицинских показателя значительно снизились в группе вмешательства по сравнению с контрольной.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Исследование выполнено по инициативе авторов. Частично за счет средств гранта Министерства образования и науки РК «Разработка и внедрение системы повышения качества жизни граждан за счет профилактики заболеваний и оптимизации питания в зависимости от периода жизни» на 2018-2020 гг.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Ли В.В., Даленов Е.Д. — получение клинических данных, проведение занятий с пациентами в исследовании, составление текста рукописи; Ким С.В., Ким И.С. — существенный вклад в концепцию исследования, статистическая обработка результатов исследования и их интерпретация, редактирование текста рукописи; Тарджибаева С.К., Сливкина Н.В. — получение данных исследования: проведение занятий с пациентами, редактирование теста рукописи; Дзеранова Л.К., Базарова А.В. — концепция и дизайн исследования, интерпретация результатов исследования, редактирование и окончательное утверждение статьи.
Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
Благодарности. Авторы выражают благодарность главному врачу ГКП на ПХВ «Городская поликлиника №4» г. Астаны С.А. Шаймерденову, главному врачу ГКП на ПХВ «Городская поликлиника №5» г. Астаны А.Ж. Табулдиной за содействие в наборе пациентов для участия в исследовании, главному врачу медицинского центра «Центр профилактической медицины и продления жизни» Мухамеджанову А.Е. за предоставление помещений для проведения занятий с пациентами.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
10.
Marx N. Neue ESC-Leitlinie 2019 „Diabetes, Prädiabetes und
kardiovaskuläre Erkrankungen". Herz. 2019;44(8):684-687.
doi: https://doi.org/10.1007/s00059-019-04860-8
IDF Diabetes Atlas 9th edition 2019. EUROPE. [Internet]. EUROPE.
Available from: www.diabetesatlas.org [cited 20/11/2022]. 12.
Электронный национальный регистр сахарного диабета
республики Казахстан. [Elektronnyi natsional'nyi registr
sakharnogo diabeta respubliki Kazakhstan. (In Russ.)]. Доступно
по: https://www.eisz.kz/login7ReturnUrh%2F [ссылка активна
на 25.02.2022].
Johnson EL, Feldman H, Butts A, et al. Standards of Medical Care in
Diabetes — 2019 Abridged for Primary Care Providers. Clin Diabetes.
2019;37(1):11-34. doi: https://doi.org/10.2337/CD18-0105
Colosia A, Khan S, Palencia R. Prevalence of hypertension and obesity
in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies: 13.
a systematic literature review. Diabetes, Metab Syndr Obes Targets Ther.
September 2013:327. doi: https://doi.org/10.2147/DMS0.S51325
Wing RR, Lang W, Wadden TA, et al. Benefits of modest weight loss 14.
in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese
individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(7):1481-1486.
doi: https://doi.org/10.2337/DC10-2415
Baum A, Scarpa J, Bruzelius E, et al. Targeting weight loss 15.
interventions to reduce cardiovascular complications
of type 2 diabetes: a machine learning-based post-hoc
analysis of heterogeneous treatment effects in the Look
AHEAD trial. lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(10):808-815. 16.
doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30176-6
Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы
специализированной медицинской помощи больным
сахарным диабетом: Клинические рекомендации (Вып. 9) //
Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №S1. — С.1-144. [Dedov II, 17.
Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized
diabetes care. Diabetes Mellitus. 2019;22(S1):1-144. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1
Hamdy 0. Diabetes weight management in clinical practice- 18.
the why WAIT model. US Endocrinol. 2008;4(2):49-54.
doi: https://doi.org/10.17925/USE.2008.04.2.49
Motkova SI, Savelyeva LV., Rudina LM, et al. Multidisciplinary
lifestyle management approach in patients with type 2 diabetes 19.
mellitus in real clinical practice. Results of application "Life is
easy" programme in Russia. Diabetes Mellitus. 2019;22(2):1 15-126.
doi: https://doi.org/10.14341/DM10001-7670
Ли В.В., Базарова А.В., Даленов ЕД., Ким С.В. Влияние
нефармакологических методов лечения сахарного диабета 20.
2 типа на удовлетворенность лечением и психологическую
тревожность пациентов // Валеология:Здоровье, Болезнь,
Выздоровление. — 2020 — №3. — С. 72-75. [Li VV, Bazarova AV,
Dalenov ED, Kim SV. Influence of non-pharmacological methods of treatment of type 2 diabetes on satisfaction with therapy and psychological anxiety of patients. Valeology: Health — Illnes — recovery. 2020;3:72-75. (In Russ.)].
Клинический протокол диагностики и лечения «Сахарный диабет 2 типа» (одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от 2 июля 2020 г. протокол № 103). [Klinicheskii protokol diagnostiki i lecheniia «Sakharnyi diabet 2 tipa» (odobren Ob»edinennoi komissiei po kachestvu meditsinskikh uslug Ministerstva zdravookhraneniia Respubliki Kazakhstan ot 2 iiulia 2020 g. protokol № 103). (In Russ.)]. Доступно по: https://online.zakon.kz/ Document/?doc_id=34449785&pos=6;-108#pos=6;-108 [Ссылка активна на 03.03.2022].
Larose J, Sigal RJ, Khandwala F, et al. Associations between physical
fitness and HbA1c in type 2 diabetes mellitus. Diabetologia.
2011;54(1):93-102. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-010-1941-3
Ferrer-García JC, Sánchez López P, Pablos-Abella C, et al. Beneficios
de un programa ambulatorio de ejercicio físico en sujetos mayores
con diabetes mellitus tipo 2. EndocrinolNutr. 2011;58(8):387-394.
doi: https://doi.org/10.1016/J.END0NU.2011.05.010
Okada S, Hiuge A, Makino H, et al. Effect of exercise intervention
on endothelial function and incidence of cardiovascular
disease in patients with type 2 diabetes. J Atheroscler Thromb.
2010;17(8):828-833. doi: https://doi.org/10.5551/JAT.3798
Kahleova H, Matoulek M, Malinska H, et al. Vegetarian
diet improves insulin resistance and oxidative stress
markers more than conventional diet in subjects with
Type 2 diabetes. Diabet Med. 2011;28(5):549-559.
doi: https://doi.org/10.1111/J.1464-5491.2010.03209.X
Stenvers DJ, Schouten LJ, Jurgens J, et al. Breakfast replacement
with a low-glycaemic response liquid formula in patients with type
2 diabetes: a randomised clinical trial. Br J Nutr. 2014;112(4):504-512.
doi: https://doi.org/10.1017/S0007114514001123
Schauer PR, Mingrone G, Ikramuddin S, Wolfe B. Clinical Outcomes
of Metabolic Surgery: Efficacy of Glycemic Control, Weight Loss,
and Remission of Diabetes. Diabetes Care. 2016;39(6):902-911.
doi: https://doi.org/10.2337/DC16-0382
Steven S, Hollingsworth KG, Al-Mrabeh A, et al. Very Low-
Calorie Diet and 6 Months of Weight Stability in Type 2
Diabetes: Pathophysiological Changes in Responders
and Nonresponders. Diabetes Care. 2016;39(5):808-815.
doi: https://doi.org/10.2337/DC15-1942
Rothberg AE, McEwen LN, Kraftson AT, et al. Very-
low-energy diet for type 2 diabetes: an underutilized
therapy? J Diabetes Complications. 2014;28(4):506-510.
doi: https://doi.org/10.1016/J.JDIACOMP.2014.03.014
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Ли Виктория Валерьевна, PhD докторант [Viktoriya V. Li, PhD student]; адрес: Республика
Казахстан, 010010, Астана, ул. Оленты, д. 11 [address: 11 Olenty street, 010010 Astana, Kazakhstan];
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7582-490X; Researcher ID: AET-0524-2022; e-mail: liviktoriya0509@gmail.com
Даленов Ерболат Дербисалиевич, д.м.н., профессор [Yerbolat D. Dalenov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7009-583X; e-mail: dalenov.e@amu.kz
Дзеранова Лариса Константиновна, д.м.н, главный научный сотрудник [Larisa K. Dzeranova, MD, PhD, chief research associate]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0327-4619; e-mail: dzeranovalk@yandex.ru Ким Светлана Валентиновна, к.м.н., доцент [Svetlana V. Kim, PhD, Associate Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0145-9150; Researcher ID: AAH-1692-2022; Scopus Author ID 57428997700; eLibrary SPIN: 8830-4181; e-mail: kurmangalieva.kim@mail.ru
Базарова Анна Викентьевна, к.м.н., доцент [Anna V. Bazarova, PhD, Associate Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6518-7174; e-mail: bazarova.a@gmail.com Тарджибаева Сауле Кенесбековна, к.м.н., доцент [Saule K. Tardjibayeva, PhD, Associate Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4150-7997; eLibrary SPIN: 8715-3774; e-mail: sauletard@gmail.com Сливкина Наталья Владимировна, д.м.н., профессор [Nataliya V. Slivkina, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8165-0114; e-mail: cardio_slivkina@mail.ru
Ким Ирина Сергеевна, PhD докторант [Irina S. Kim, PhD student]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0304-3156; Researcher ID: AAH-1715-2022; Scopus Author ID: 57217194142; e-mail: irina.kim.90@mail.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Ли В.В., Даленов Е.Д., Дзеранова Л.К., Ким С.В., Базарова Д.В., Тарджибаева С.К., Сливкина Н.В., Ким И.С. Влияние структурированной программы нефармакологического лечения на уровень гликированного гемоглобина и массу тела у больных сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №6. — С. 523-534. doi: https://doi.org/10.14341/DM12882
TO CITE THIS ARTICLE:
Li VV, Dalenov YD, Dzeranova LK, Kim SV, Bazarova AV, Tarjibayeva SK, Slivkina NV, Kim IS. The effect of a structured non-pharmacological treatment of type 2 diabetes on glycated hemoglobin and body weight: a randomized controlled trial. Diabetes Mellitus. 2022;25(6):523-534. doi: https://doi.org/10.14341/DM12882
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПЕРЕКРЕСТКИ
© О.В. Цыганкова1,2, Н.Е. Евдокимова1*, В.В. Веретюк2, Л.Д. Латынцева1, А.С. Аметов3
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической терапии — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск
2Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск
3Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва
Инсулинорезистентность, являющаяся фундаментальным патогенетическим фактором предиабета, тесно связана с абдоминальным ожирением, с одной стороны, и развитием сердечно-сосудистых заболеваний, хронической сердечной недостаточности (ХСН), — с другой. Патогенетическая роль инсулинорезистентности многогранна и заключается в акселерации атеросклероза, формировании гипертрофии миокарда левого желудочка, в том числе через механизмы, не зависящие от артериального давления, а также развитии его диастолической дисфункции. Последняя является отправной точкой для старта ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ).
По сравнению с пациентами с ХСН со сниженной фракцией выброса наличие ХСНсФВ определяет большую частоту госпитализаций не в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности, а из-за сопутствующих заболеваний, таких как дестабилизация течения артериальной гипертензии, декомпенсация сахарного диабета 2 типа, курация которых в целом оказывает большее влияние с точки зрения улучшения прогноза. Таким образом, у пациентов с предиабетом и ХСНсФВ коррекция инсулинорезистентности как первопричины и триггера кардиометаболических нарушений потенциально может улучшить не только показатели инсулин-глюкозного гомеостаза, но и параметры диастолической функции миокарда. Данный литературный обзор посвящен накопленному опыту применения метформина как «стратегического» антидиабетического препарата при ХСНсФВ и рассмотрению потенциально новых точек его приложения в роли протектора сердечно-сосудистой системы.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инсулинорезистентность; сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса; предиабет; абдоминальное ожирение; метформин
INSULIN RESISTANCE AND HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION. PATHOGENETIC AND THERAPEUTIC CROSSROADS
© Oksana V. Tsygankova1,2, Natalia E. Evdokimova1*, Varvara V. Veretyuk2, Lyudmila D. Latyntseva1, Aleksander S. Ametov3
'Research of Internal and Preventive Medicine, Branch of the Institute
of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia
2Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia
3Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, Russia
Insulin resistance, which is a fundamental pathogenetic factor of prediabetes, is closely associated with abdominal obesity on the one hand and the development of cardiovascular diseases, heart failure (HF), on the other. The pathogenetic role of insulin resistance is multifaceted and consists in the acceleration of atherosclerosis, the formation of left ventricular myocardial hypertrophy, including through mechanisms that do not depend on blood pressure, as well as the development of its diastolic dysfunction. The latter is the starting point for starting HF with preserved ejection fraction (HFpEF). Compared with patients with HF with reduced ejection fraction, the presence of HFpEF determines a higher frequency of hospitalizations not due to decompensation of heart failure, but due to concomitant diseases, such as destabilization of the course of arterial hypertension, decompensation of type 2 diabetes mellitus, curation of which, in general, has a greater impact in terms of improving prognosis. Thus, in patients with prediabetes and HFpEF, the correction of insulin resistance as the underlying cause and trigger of cardiometabolic disorders can potentially improve not only insulin-glucose homeostasis, but also the parameters of myocardial diastolic function. This literature review is devoted to the accumulated experience of using metformin as a «strategic» antidiabetic drug in HFpEF and considering potential new points of its application as a protector of the cardiovascular system.
KEYWORDS: insulin resistance; heart failure with preserved ejection fraction; prediabetes; abdominal obesity; metformin
© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 22.05.2022. Accepted: 11.11.2022_BY NC ND
ВВЕДЕНИЕ
Проблемы хронической сердечной недостаточности (ХСН) приобретают все большую значимость в связи с возрастающим распространением сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), результирующих ее развитием, а также воздействием на миокард различных метаболических факторов, ожирения, эндокринных дисфункций, вклад которых нарастает лавинообразно, а также цитотоксических лекарственных препаратов, промышленных поллютантов. Выделение в актуальных клинических рекомендациях в рамках ХСН инструментальных фенотипов с сохраненной, умеренно сниженной и низкой фракцией выброса (ФВ) позволяет ранжировать доказательную базу и выделить группы пациентов с предпочтительными стратегиями медикаментозного вмешательства, направленными на достижение 6 целей лечения пациентов с ХСН и, прежде всего, снижение общей смертности [1]. В структуре ХСН все больший интерес в последние годы уделяется изучению ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) левого желудочка (ЛЖ), что обусловлено как широкой распространенностью, так и трудностями диагностики этого состояния. Риск смерти у пациентов с ХСНсФВ возрастает с увеличением бремени сопутствующих заболеваний [2]. Отдельного внимания заслуживает тот факт, что, в отличие от ХСН со сниженной ФВ ЛЖ (ХСНнФВ), при которой общепринятые алгоритмы лечения могут значительно улучшить прогноз, при ХСНсФВ этого не наблюдается, возможно, в связи с недостаточно изученными звеньями патогенеза данного процесса и гетерогенностью пациентов [3, 4].
Роль сопутствующей патологии при ХСНсФВ, в частности, нарушений углеводного обмена (НУО), абдоминального ожирения, в последние годы широко обсуждается с позиций выделения особого фенотипа ХСН у таких пациентов [1]. Действительно, инсулинорезистентность, являющаяся ключевым патогенетическим драйвером предиабета, тесно связана с абдоминальным ожирением, с одной стороны, и коррелирует с развитием ХСН, прежде всего с ХСНсФВ, — с другой [5]. Метформин как классический инсулинсенситайзер может назначаться на протяжении всего континуума дисгликемии, выполняя плейотропную роль кардиоваскулярного протектора. В то же время, несмотря на обилие данных нерандомизированных, наблюдательных протоколов, регистров, в досье препарата отсутствуют рандомизированные пла-цебо-контролируемые исследования, изучающие его эффекты у пациентов с предиабетом и ХСНсФВ. Освещению накопленного пула данных по данной проблематике, а также нерешенных, острых вопросов кардиометаболи-ческих патогенетических перекрестков инсулинорези-стентности и ХСН и посвящен настоящий обзор.
РОЛЬ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ
ВЫБРОСА
Пациенты с ХСН являются уязвимой группой в плане развития НУО: сахарного диабета 2 типа (СД2) и предиабета [6]. Так, по разным источникам, СД2 встречается у пациентов с ХСН в 12-46% случаев [7, 8]. В ходе исследования РАКАРЮМ-НР среди 8399 больных с ХСНнФВ 11-IV функ-
циональных классов (NYHA) распространенность латентных НУО оказалась весьма значительной, составив 38%: впервые выявленный предиабет — 25% и СД2 de novo — 13% [9]. Аналогичным образом, высокая распространенность предиабета была продемонстрирована у пациентов с ХСНнФВ в исследовании S.V. Arnold и соавт. (2019), что также было связано с худшими кардиологическими исходами по сравнению с теми, кто имел нормогликемию [10]. Стоит отметить, что о распространенности НУО среди больных ХСНсФВ известно гораздо меньше. Результаты исследования PARAGON-HF, опубликованные в 2021 г., позволили изучить частоту встречаемости СД2 и предиабета в большой многонациональной когорте пациентов с ХСНсФВ [11]. Из 4796 обследованных 2388 (49,8%) страдали СД2, у 334 (14% «диабетической» когорты) диагноз был установлен впервые. Кроме того, 874 пациента (18% общего количества) составили лица с предиабетом. Только 1534 (32,2%) имели нормальный уровень гликированно-го гемоглобина. Известно, что наличие НУО увеличивает риск смерти и госпитализаций в связи с декомпенсацией течения ХСН как при ХСНнФВ, так и при ХСНсФВ [12]. Помимо этого, верна и обратная зависимость — предиабет или СД2 эскалируют риски развития ХСН [13].
Наличие НУО ассоциировано с высокой распространенностью таких значимых факторов риска ХСН, как артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) [14]. У половины пациентов с СД2 в возрасте старше 40 лет возникает по меньшей мере одно ССЗ [15]. Вместе с тем уже с этапа недиабетической гипергликемии фиксируются структурные изменения миокарда [12, 16]. Таким образом, НУО и ХСН — два хронических сопутствующих взаимоотягчающих состояния, которые не могут рассматриваться как две отдельные сущности, обсуждаемые изолированно. Наблюдаемая коморбидность НУО и ХСН может быть объяснена посредством нескольких механизмов. НУО влияют на метаболизм глюкозы и жирных кислот в миокарде [17], что ведет к накоплению триглицеридов в кардиомиоцитах и, через механизмы липотоксичности, — к ухудшению сократимости [18, 19], увеличивается внутриклеточная концентрация кальция [20], ускоряется развитие коронарного атеросклероза [21], микрососудистой дисфункции [22, 23], нейрогормональной дисрегуляции [17, 22], увеличивается сердечный фиброз [12]. Множественное сочетание этих патофизиологических аномалий увеличивает риск развития сердечной дисфункции и добавляет нагрузку на уже обремененный миокард. В то же время пациенты с ХСН характеризуются нарушенным метаболизмом глюкозы и высокими показателями резистентности к инсулину, что еще более увеличивает риск развития несостоятельности миокарда [18]. В связи с этим ключевая роль в континууме ХСН и НУО многими авторами отдается инсулинорезистентности [12, 18, 22].
Важный механизм, посредством которого гипергликемия может способствовать развитию ХСН, связан с повышенной выработкой конечных продуктов глики-рования (рис. 1) [12]. Подвергшиеся гликированию белки и углеводы взаимодействуют со специфическими рецепторами конечных продуктов гликирования и активируют их, запуская выработку активных форм кислорода, которые, в свою очередь, вызывают воспаление как в миокарде, так и в микроциркуляторном русле, инициируя
Западная диета
Липогенез
Липолиз ф
ф Na+ ф HO
Симпатическая активация
Ожирение I
\ Я % (У
Сердечная недостаточность
Рестрикция ЛЖ, ХСНсФВ
Эндотелиальная дисфункция, микроангиопатия k
Инсулинорезистентность
Гиперсекреция инсулина
Диабет
Недостаточность
поджелудочной
железы
Секреция инсулина Ф
Гипергликемия
Макроангиопатия, инфаркт миокарда
Некроз миоцитов, Ф Связывание Ca2
Дилатация ЛЖ, ХСНнФВ
Рисунок 1. Порочный круг между нарушениями углеводного обмена и хронической сердечной недостаточностью
(адаптировано по Е. ВгаипшаИ [12]).
Примечание: РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система; ЛЖ — левый желудочек; ХСНсФВ — хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса; ХСНнФВ — хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса;
КПГ — конечные продукты гликирования.
и поддерживая процессы эндотелиальной дисфункции. Самоподдерживающиеся процессы окислительного стресса и воспаления приводят к апоптозу кардиомиоци-тов [17], дисфункции митохондрий, в результате чего снижается выработка аденозинтрифосфата, выполняющего основную энергетическую роль в клетке, снижается поглощение кальция саркоплазматическим ретикулумом, что уменьшает силу сокращения сердца, то есть формируется и закрепляется отрицательный инотропный эффект [21]. Высокие концентрации конечных продуктов гликирова-ния приводят и к органическим изменениям — развивается интерстициальный фиброз миокарда. Все эти факторы в совокупности определяют высокие риски развития ХСНсФВ [17]. С другой стороны, патогенез ХСНсФВ тесно связан и с классическими путями развития ХСН — активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводящей к задержке ионов натрия и воды, а также симпатической нервной системы, стимулирующей липолиз, что в сочетании с диетой «по западному образцу» и ожирением приводит к инсулинорезистентности или усугубляет уже имеющуюся, тем самым замыкая порочный круг [12].
Важно понимать, что механизмы формирования эндотелиальной дисфункции (сосудистое ремодели-рование, накопление висцеральной (в т.ч. периваску-лярной) жировой ткани, гипергликемия) начинают ре-ализовываться задолго до развития СД2, уже на стадии инсулинорезистентности и предиабета [9, 16]. Ряд авторов описывают инсулинорезистентность как автономный, независимый от ранее установленных фактор риска развития ХСН [24, 25]. Все это дает возможность рассматривать снижение чувствительности к инсулину как патогенетическую мишень в лечении пациентов с НУО и ХСНсФВ.
ВИСЦЕРАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ КАК ОСНОВНОЕ ЗВЕНО В ЦЕПИ РАЗВИТИЯ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА
В последние 10 лет появилось множество публикаций, свидетельствующих о том, что ожирение является важным причинным фактором развития ХСНсФВ, увеличивая эти риски более чем на 50%, поскольку оно привносит дополнительные патофизиологические механизмы, которые не наблюдаются у пациентов с ХСНсФВ и нормальным весом (рис. 2) [26, 27].
При ХСНсФВ, когда систолическая функция сохранена, но растяжимость сердца нарушена из-за воспаления и/или фиброза, задержка натрия и увеличение объема плазмы приводят к переполнению сердца кровью, а не к его дилата-ции [28]. У пациентов с висцеральным ожирением высокие концентрации адипокинов усиливают передачу сигналов через лептиновые рецепторы, что и способствует ретенции натрия за счет прямого действия на почечные канальцы, увеличения активности ренальных симпатических нервов и стимуляции выработки альдостерона, вызывая тем самым гиперактивность неприлизина на фоне потери уравновешивающих эффектов натрийуретических пептидов (рис. 3) [28-30]. Эти сложные нейрогуморальные взаимодействия приводят к увеличению объема плазмы, а также к неблагоприятному ремоделированию желудочков и фиброзу сердца [31]. В свою очередь, повышенная активность альдостерона и неприлизина, ассоциированная с ожирением, способствует адипогенезу и дисфункции адипоцитов, замыкая петлю положительной обратной связи [32].
