CC BY
9
типа: 1-й тип — гипертрофический (ВИР >100 мс, Е/А <1, ВЗ Е >240 мс), 2-й тип — псевдонормальный (ВИР 70-100 мс, Е/А >1, ВЗ Е 150-240 мс), 3-й тип — рестриктивный (ВИР <70 мс, Е/А >2, ВЗ Е <150 мс) [18].
Диагноз ХСНсФВ выставляли в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардио-графии и Европейского общества кардиологов 2019 г., представленными в табл. 1, на основе суммирования баллов больших (2 балла) и малых (1 балл)
функциональных, структурных критериев [11].
биомаркерных
Этическая экспертиза
Исследование получило одобрение Комитета по биомедицинской этике при НИИ кардиологии (выписка из протокола № 139 от 18.11.2015). До включения в исследование все пациенты подписали форму информированного согласия.
Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов
Показатели РАГ+СД (n=36) РАГ (n=33) P
Возраст, годы, М±БР 61,4±6,4 58,6±5,6 0,070
Мужской пол, п (%) 14 (38,9%) 19 (58%) 0,095
ИМТ, кг/м2, М±БР 35,2±5,4 33,5±5,4 0,193
Продолжительность АГ, годы, М±БР 23,3±10,4 22,3±12,2 0,702
Продолжительность СД, годы, М±БР 8,6±5,9 - -
ИБС "" 23 (63,9) 13 (39,4) 0,036*
Периферический атеросклероз 34 (94,4) 23 (69,7) 0,008*
Дислипидемия 36 (100) n, % 31 (93,9) 0,225
Абдоминальное ожирение 30 (83,3) 25 (75,8) 0,315
ИСАГ (48,6) (23,3) 0,043*
ГЛЖ _ 32 (88,9) 28 (84,9) 0,443
ИММ ЛЖ, г/м2, М±БР 126,9±23,7 125,3±29 0,803
ФВ ЛЖ, %, М±БР 66,9±5,38 65,4±5,07 0,242
Офисное САД/ДАД, мм рт.ст., М±БР 172,1±17,3/89,8±16,4 165,5±19,7/95,9±11,7 0,143/0,083
Офисная ЧСС, уд/мин 71±10,5 69±9,7 0,414
САД/ДАД-24, мм рт.ст., М±БР 158,6±15,2/79,8±12,7 159,2±13,8/89,6±10,9 0,859/0,001*
Пульсовое АД-24, мм рт.ст., М±БР 78,5±12,2 69,1±12 0,003*
ИЬД1, %, М±БР 1с' ' 7,2±1,2 5,3±0,7 0,003*
Базальная гликемия, ммоль/л, М±БР 8,6±2,3 6,1±0,5 0,001*
рСКФ, мл/мин/1,73 м2, М±БР 70,8±22,2 76,6±13,6 0,195
Кол-во антигипертензивных препаратов, М±БР 4,5±1 • Бета-блокаторы 28 (77,8) • Блокаторы РААС п/ 35 (97,2) п, % • Диуретики 35 (97,2) • Антагонисты кальция 30 (83,3) 4,1±0,9 26 (78,8) 33 (100) 30 (90,1) 22 (66,7) 0,060 0,576 0,522 0,275 0,092
Терапия СД ИТ + метформин Монотерапия метформином Метформин + ПСМ Монотерапия ПСМ без метформина Диетотерапия
n (%)
14 (38) 10 (27,8) 7 (19,4) 7 (19,4) 2 (5,6)
Статины, n (%)
36 (100)
13 (39,4)
0,036*
Примечания: АГ — артериальная гипертензия; РАГ — резистентная АГ; ИМТ — индекс массы тела; СД — сахарный диабет; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ММ ЛЖ — масса миокарда левого желудочка; ИММ ЛЖ — индекс ММ ЛЖ; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; САД/ДАД — систолическое/диастолическое АД; ЧСС — частота сердечных сокращений, уд/мин — ударов в минуту; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система; ИТ — инсулинотерапия; ПСМ — препараты сульфонилмочевины; критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни, Хи-квадрат, точный критерий Фишера, * — статистически значимые различия.
и
Статистический анализ
Статистическую обработку проводили с использованием пакета программ STATISTICA ver. 10.0 for Windows. Согласие с нормальным законом распределения признаков проверяли критериями Шапиро-Вилка и Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении непрерывные переменные представляли в виде средней величины (M) и стандартного отклонения (SD): M±SD, при отсутствии нормального распределения — в виде медианы и 25-75% квартилей: Me [25; 75%]. Качественные значения выражались в абсолютных и относительных величинах (n (%)). Категориальные переменные выражали в абсолютных и относительных величинах (n (%)). Использовали стандартные методы описательной статистики, выявляли различия непрерывных переменных в независимых выборках (t-критерий, U-критерий Манна-Уитни). При анализе качественных данных применяли анализ таблиц сопряженности (хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера (для таблиц 2x2)). Для поиска возможных взаимосвязей — корреляционный анализ количественных признаков (параметрический корреляционный анализа Пирсона). Критическим уровнем значимости p для всех используемых процедур статистического анализа считали 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Объекты (участники) исследования
В исследование включены 36 больных РАГ в сочетании с СД2 (основная группа). Группу сравнения составили 33 пациента с РАГ без СД, сопоставимых по половозрастному составу, уровню систолического АД и антигипер-тензивной терапии. Как следует из табл. 2, пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по основным клиническим данным.
Вместе с тем, больные РАГ в сочетании с СД2 отличались от больных РАГ без СД более высокой частотой коронарного и периферического атеросклероза, а также изолированной систолической АГ (ИСАГ). Несмотря на тенденцию к использованию большего количества антигипертензивных препаратов пациентами группы РАГ+СД2 (р=0,06), показатели суточного профиля АД были сопоставимы, за исключением более низкого уровня диастолического АД (ДАД) и, соответственно, более высоких значений пульсового АД в сравнении с больными РАГ без СД. В обеих группах основу терапии составляли блокаторы ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), бета-блокаторы и диуретики.
МНУП 35-80 пг/мл
Толщина стенок ЛЖ >12 мм ОТС >0,42 ИММ ЛЖ >115/95 мл/м2 (м/ж) ИОЛП 29-34 мл/м2
Среднее Е/e' 9-14
39,4 33,3
I'
72757
100 100
81,2
15,2
28
91,7 - p=0,081
41,6
. 51,5
МНУП >80 пг/мл
ОТС >0,42
ИММ ЛЖ >149/122 мл/м2 (м/ж) ИОЛП >34 мл/м2
Среднее E/e' >15 Lateral e' <10 см/с Septal e' <7 см/с
36,4
55,6
p=0,110
100 100
27,3
38,9
75,6
15,2
36,1
88,9
p=0,045
p=0,110
90,9 97,2
84,9 91,7
20
40
60
80
100 %
Лабораторный
Морфологический
Функциональный
РАГ без СД РАГ+СД
Рисунок 1. Частота больших и малых критериев хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса у больных резистентной артериальной гипертензией с наличием и отсутствием сахарного диабета. Примечание: ИОЛП — индексированный объем левого предсердия (в систолу); ИММ ЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка; ОТС — относительная толщина стенки левого желудочка; МНУП — мозговой
натрийуретический пептид.
0
см/с
20 15 -10 -5 0
p=0,272
5,1 5,5
Sep e'
p=0,018*
6,2
7,3
p=0,049*
Г
14,6
12,5
Lat e'
Sep E/e'
p=0,006*
p=0,014*
Lat E/e' Среднее E/e'
РАГ+СД РАГбезСД
Рисунок 2. Показатели диастолической функции у больных резистентной артериальной гипертензией с наличием и отсутствием сахарного диабета. Примечания: Sep e' и Lat e' — ранняя диастолическая скорость септальной и латеральной створок фиброзного кольца митрального клапана, Е — скорость трансмитрального кровотока в фазу диастолического наполнения; t-критерий Стьюдента.* — статистически значимые различия.
Основные результаты исследования
Частота ХСНсФВ у больных РАГ с СД2 была значимо выше, чем у лиц без СД (32 (88,9%) и 23 (69,7%), p=0,045), что являлось следствием более высокой частоты такого большого функционального критерия, как среднее E/e'>15 (p=0,042) (рис. 1). Различия по частоте большого лабораторного критерия (МНУП >80 пг/мл), а также увеличения ИОЛП в категории больших и малых морфологических признаков имели характер тенденции. Частота других критериев ХСНсФВ была сопоставимой.
В соответствии с различиями по частоте среднего E/e' >15, у пациентов с РАГ и СД2 средние значения e' lat были существенно ниже, а показатели Sep E/e', Lat E/e' и E/e', напротив, выше, чем у больных РАГ без СД (рис. 2).
В целом ДД имела место у подавляющего большинства больных обеих групп (100% в группе с СД2 и 97% — в группе без СД). Тем не менее частота ДД 2-го типа в группе больных с СД была незначимо выше, чем у больных РАГ без СД (55,6% против 33,3%; p=0,065).
Принимая во внимание то, что в патофизиологии повышения миокардиальной жесткости существенную роль играет увеличение уровня альдостерона, а также дисбаланс в системе ММП и их ингибиторов, мы сравнили эти показатели у больных РАГ с наличием и отсутствием СД. Как видно из таблицы 3, существенных различий нейрогормонального профиля, уровня МНУП и маркеров фиброза выявлено не было, тем не менее уровень ТИМП-1 и соотношение ТИМП-1/ММП-2 у больных СД2 было незначимо выше, чем у пациентов с РАГ без СД (р=0,060). Кроме того, средние значения ФНО-а у больных РАГ с СД2 были существенно больше, чем в группе РАГ без СД, несмотря на сопоставимый уровень вчСРБ.
Учитывая патогенетическую связь нарушения диастолической функции с атеросклерозом коронарных и периферических артерий, частота которого у больных СД2 была существенно выше, чем у лиц без СД, мы сравнили показатели отношения Е/е' у лиц с подтвержденным атеросклерозом в зависимости от наличия и отсутствия СД. По результатам такого сравнения различия средних
Таблица 3. Показатели лабораторных тестов у больных резистентной артериальной гипертензией с наличием и отсутствием сахарного диабета
Показатели РАГ+СД2(n=36) РАГ(n=33) P
Альдостерон, пг/мл, M±SD 217,2±68,9 196±110,9 0,458
ТИМП-1, нг/мл, M±SD 560±226 427,6±261,1 0,083
ММП-9, нг/мл, M±SD 366,9±247,6 378,6±249,9 0,895
ММП-2, нг/мл, M±SD 260,3±75,8 266,8±59,5 0,752
™Mn-1/MMn-9, M±SD 2,1±1,8 1,3±0,9 0,121
Т^П^/ММ^^ M±SD 2,1±0,9 1,5±1,1 0,060*
МНУП, пг/мл, M±SD 95,1±56,8 71,9±54,6 0,245
вчСРБ, мг/л, M±SD 4,9±4 4,3±3 0,567
ФНО-а, пг/мл, Me [25%; 75%] 6,9 [2,0;7,8] 1,3 [0,9;1,6] 0,001*
Примечания: ТИМП-1 — тканевой ингибитор ММП 1-го типа ; ММП-9 — матриксные металлопротеиназы 9-го типа; ММП-2 — матриксные метал-лопротеиназы 2-го типа; МНУП — мозговой натрийуретический пептид; вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок; ФНО — фактор некроза опухоли; критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни, Хи-квадрат, точный критерий Фишера.* — статистически значимые различия.
Таблица 4. Корреляционные связи функциональных критериев хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса с клиническими и лабораторными данными у больных резистентной артериальной гипертензией с сахарным диабетом 2 типа
Клинико-лабораторные данные Показатели диастолической дисфункции
ДАД e' sept (R=-0,50; p=0,002)
АД ПАД ср. E/e' (R=0,35; p=0,037)
Вариабельность ПАД e' sept (R=- 0,38; p=0,026); ср. E/e' (R=0,42; p=0,012)
СД НЬД1С % 1С e' sept (R=-0,37; p=0,046)
Длительность СД, годы e' lat (R=-0,38; p=0,023); ср. E/e' (R=0,46; p=0,005)
Маркеры фиброза ТИМП-1 ТИМП-1/ММП-2 ср. E/e' (R=-0,46; p=0,031) ср. E/e ' (R=-0,46; p=0,028)
ММП-9 e' lat (R=0,52; p=0,007); e' sept (R=0,52; p=0,008); ср. E/e (R=-0,48; p=0,016)
Примечания: ДАД — диастолическое АД; ПАД — пульсовое артериальное давление (АД); СД — сахарный диабет; ММП-2/-9 — матриксные металлопротеиназы 2-го/9-го типов; ТИМП-1 — тканевой ингибитор ММП 1-го типа; корреляционный анализ Пирсона; НЬА1с — гликированный гемоглобин.
значений E/e' у больных с наличием и отсутствием СД сохранялись (15,3±4,7 и 11,9±3,4 соответственно; p=0,035). Кроме того, межгрупповые различия продолжали быть значимыми и в отношении ФНО-а (5,6 [2,4; 7,6] для больных с СД2 и 1,3 [1,0; 1,6] пг/мл для лиц без СД; p<0,001).
В дальнейшем мы проанализировали, насколько выявленные межгрупповые различия гемодинамиче-ских и лабораторных показателей могли определять большую степень нарушения диастолической функции. По результатам корреляционного анализа, представленного в табл. 4, гемодинамические и биохимические маркеры сосудистой жесткости, наряду с выраженностью и длительностью нарушений углеводного обмена, имели взаимосвязи с большинством функциональных критериев ХСНсФВ по данным тканевой допплерографии. Так, ухудшение состояния показателей трансмитрального кровотока в виде уменьшения скорости движения фиброзного кольца митрального клапана (e^) и увеличения среднего соотношения E/e' было напрямую взаимосвязано с уровнем HbA1c, длительностью СД2, значениями пульсового АД. Однако интересен тот факт, что связь ухудшения указанных показателей трансмитрального кровотока с уровнем ММП-9, ТИМП-1 и соотношением ТИМП-1/ММП-2 носила обратный характер.
Прямых взаимосвязей уровня ФНО-а с показателями трансмитрального кровотока выявлено не было. Тем не менее, согласно данным, представленным в табл. 5, повышение уровня этого показателя, наряду с увеличением
концентрации биомаркеров фиброза и ростом пульсового АД, ассоциировалось с псевдонормализацией диа-столической функции.
Таким образом, прогрессивное развитие ДД и ХСНсФВ у больных РАГ в сочетании с СД2 по сравнению с лицами без СД могло быть следствием более выраженных сосудистых изменений в виде атеросклероза и повышения жесткости, а также более высокой степени низкоинтенсивного воспаления и профибротической активности.
ОБСУЖДЕНИЕ
Представленная работа стала одной из первых, проанализировавших особенности ХСНсФВ и ее взаимосвязь с лабораторно-инструментальными и клиническими данными у селективной группы больных с РАГ в сочетании с СД2. Согласно полученным данным, распространенность ХСНсФВ у этой категории больных оказалась достаточно высокой и составила 89%. Частота ХСНсФВ у больных СД превышала таковую у лиц без СД, несмотря на сопоставимо высокую частоту ДД в обеих группах (100 и 97% соответственно). Наибольший вклад в такое различие вносили функциональные критерии в виде более выраженных нарушений трансмитрального кровотока, тогда как различия по структурным и биомаркерным критериям не достигали критериев значимости.
Частота повышения МНУП у больных обеих групп была небольшой, и уровень МНУП >80 пг/мл определялся
Таблица 5. Значимые отличия клинико-лабораторных показателей в зависимости от типа диастолической дисфункции среди больных резистентной артериальной гипертензией с сахарным диабетом 2 типа
Показатели ДД 1-го типа ДД 2-го типа P
Пульсовое АД-24, мм рт.ст. 74,1±13,5 83,2±11,1 0,034*
Вариабельность ПАД, мм рт.ст. 12±2,9 14,3±3,4 0,041*
ФНО-а, пг/мл 3,6±3,4 6,9±2,4 0,015*
ММП-2, нг/мл 210,8±48,9 318,3±90,1 0,002*
ТИМП-1/ММП-2 3,1±1,4 1,8±0,8 0,009*
Примечания: ПАД — пульсовое артериальное давление (АД); ММП-2 — матриксные металлопротеиназы 2-го типа; ТИМП-1 — тканевой ингибитор ММП 1-го типа; вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок; ФНО — фактор некроза опухоли; критерий Стьюдента.* — статистически значимые различия.
у чуть более половины больных СД2 и около трети больных без СД. Наши данные соответствуют результатам Ю.В. Мареева и соавт., согласно которым повышенный уровень МНУП у больных с ХСНсФВ определялся лишь в 45% случаев [19]. Ранее в работе Кес1с1у У.Ы.У. и соавт. было показано, что до 20% пациентов с инвазивно подтвержденной ХСНсФВ имеют нормальный уровень МНУП [9]. Таким образом, нормальный уровень этого пептида не исключает наличие ХСНсФВ, особенно при наличии ожирения [20], поскольку жировая ткань синтезирует рецепторы к НУП, после связывания с которыми НУП поглощается жировой клеткой и подвергается протеолизу [21]. В этой связи следует отметить, что в нашем исследовании ожирение присутствовало у подавляющего большинства пациентов.
Как известно, ДД развивается вследствие нарушения релаксации, снижения диастолической растяжимости и нарушения наполнения [12]. Нарушение релаксации может быть результатом любого процесса, который влияет на удаление кальция из цитозоля и разъединение актино-миозинового мостика, являющегося энергозатратным процессом, тогда как снижение растяжимости камеры ЛЖ может быть связано с изменениями в составе миокарда, включая интерстициальный фиброз, изменения фосфорилирования титина и увеличение содержания микротрубочек в кардиомиоцитах [12].
Причинами повышения частоты ХСНсФВ при СД могли быть более высокая встречаемость коронарного атеросклероза [1], изолированной систолической гипер-тензии и повышение пульсового АД, которое служит ге-модинамическим маркером сосудистой жесткости и тесно связано с диастолической функцией сердца [22].
В настоящее время одними из самых важных индикаторов ХСНсФВ являются повышение отношения Е/е' и увеличение объема левого предсердия, которые коррелируют с давлением наполнения левого желудочка [9]. Согласно нашим данным, повышение отношения Е/е' и снижение е', относящиеся к большим функциональным критериям ХСНсФВ, коррелировали с выраженностью и продолжительностью нарушений углеводного обмена, гемодинамическими и лабораторными маркерами сосудистой жесткости. Поскольку указанные показатели значимо отличались между двумя сравниваемыми группами больных с РАГ, возможно предположить, что именно эти факторы в значительной степени определяли повышение частоты ХСНсФВ у больных СД2.
Профиброгенная роль гипергликемии достаточно хорошо изучена и опосредована влиянием инсулина на процессы коллагенообразования [23], действием продуктов гликирования и окислительного стресса на структуру стенки миокарда и сосудов [24]. Конечные продукты гликирования активируют сигнальные системы, участвующие в иммуновоспалительных реакциях, апоптозе, пролиферации и миграции клеток, а также усиливают связи молекул коллагена между собой, делая их устойчивыми к действию металлопротеиназ. Исходом этих процессов служит снижение растяжимости миокарда. Крайне важно и то, что при СД отмечается снижение энергетического обеспечения миокарда вследствие нарушения работы саркоплазматического ретикулума, а также микроцир-куляторных расстройств, что приводит к нарушению релаксации. Независимая от атерогенеза значимость
гипергликемии в отношении повышения миокардиаль-ной жесткости и нарушения процессов релаксации была подтверждена результатами сравнения соотношения Е/е' у лиц с атеросклерозом в зависимости от наличия и отсутствия СД.
Структурная прочность миокарда обеспечивается экстрацеллюлярным матриксом, который также служит резервуаром для цитокинов, факторов роста и иных белков [25]. Содержание коллагена в экстрацеллюлярном матриксе регулируется ММП и их тканевыми ингибиторами, синтезируемыми кардиомиоцитами, фибробласта-ми и макрофагами. В физиологических условиях система ММП уравновешивается их ингибиторами, однако при патологических состояниях это равновесие может смещаться в ту или иную сторону. Так, по данным Д.А. Лебедева и соавт., для больных СД с ХСНсФВ было характерно снижение антифибротических процессов в виде уменьшения продукции ММП-2 и -9 и повышения образования ТИМП-1 [26]. По результатам нашей работы, соотношение ТИМП-1/ММП-2 у больных РАГ с СД2 было статистически значимо выше, чем у лиц без СД, что также отражает уменьшение катаболизма компонентов внеклеточного матрикса и формирование биохимической основы для фиброза. Следует отметить, что повышение жесткости при РАГ зачастую носит адаптивный характер и направлено на повышение устойчивости стенок сердца и сосудов к длительной гемодинамической нагрузке. Однако со временем эти изменения ухудшают кровоснабжение органов-мишеней и могут сместить равновесие в сторону повышения продукции ММП. В связи с этим следует отметить обнаруженные нами более высокие значения ММП-2 у больных с ДД 2 типа, что может носить компенсаторный характер с целью подавления фиброге-неза. Вместе с тем взаимосвязи ММП с диастолической функцией у больных РАГ в сочетании с СД2 остаются малоизученными, и однозначная интерпретация полученных нами результатов достаточно сложна. Тем не менее в целом наши данные могут демонстрировать напряжение системы протеолитических ферментов как одного из адаптивных процессов, направленных на коррекцию повышенной миокардиальной жесткости. В выполненной нами ранее работе повышение уровня ММП-9 и уменьшение соотношения ТИМП-1/ММП-9 у больных РАГ, ассоциированной с СД2, сопровождалось улучшением внутрипочечного кровотока и фильтрационной функции почек, что согласуется с высказанным предположением и подтверждает адаптивный характер изменения уровня данных биомаркеров [27].
Прямой зависимости маркеров воспаления с показателями ДД нами выявлено не было. Вместе с тем уровень ФНО-а у больных РАГ с СД2 оказался существенно выше, чем у лиц без СД. Это различие может быть следствием активирующего влияния гипергликемии на активность низкоинтенсивного воспаления [23, 28], исходом которого служит фиброз. Следует отметить, что воспалительная концепция патогенеза ХСНсФВ в последние годы получает все больше подтверждений [29], а само воспаление рассматривается как новая терапевтическая мишень. В представленной работе «псевдонормализация» диастолической функции как показатель ее прогрессирующего ухудшения ассоциировалась не только с более высокими значениями пульсового АД и концентрации
ММП-2, но и с повышением уровня ФНО-а, что вполне соответствует этой концепции.
Ограничения исследования
Наше исследование было ограничено оценкой приверженности к лечению по данным опроса и небольшим количеством больных.
Предметом будущих работ могут стать исследования на большей выборке больных, сравнение клинического и биомаркерного профиля больных ХСНсФВ с различной степенью нарушений углеводного обмена. Представляется перспективной оценка влияния на течение ХСНсФВ противовоспалительной и иной таргетной терапии с воздействием на конечные продукты гликозилирования и маркеры фиброза. Кроме того, учитывая значимую роль симпатической гиперактивации в генезе РАГ и ХСН, в дальнейших исследованиях нуждается изучение возможностей эффективности эндоваскулярного симпатолитического лечения ХСНсФВ, показавшего свою антигипертензивную эффективность [30].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, ХСНсФВ встречается у подавляющего большинства больных РАГ в сочетании с СД2, а ее частота значимо превышает таковую у пациентов с РАГ без СД. Более прогрессивное развитие ХСНсФВ при СД2 определяется большей выраженностью ДД, в развитии которой существенная роль принадлежит не только метаболическим нарушениям, но и повышению активности хрониче-
ского субклинического воспаления, профибротическому состоянию и большей выраженности сосудистых изменений в виде атеросклероза и повышения артериальной жесткости.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 20-315-90068 и Гос. задания НИИК Томского НИМЦ, гос. регистрация: АААА-А15-115123110026-3 от 31.12.2015.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Манукян М.А. — сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; Фальковская А.Ю. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста; Мордовин В.Ф. — концепция и дизайн исследования, консультативная помощь, проверка критически важного интеллектуального содержания; Рябова Т.Р. — сбор и обработка материалов эхокардиографического исследования, проверка критически важного интеллектуального содержания; Зюбанова И.В. — сбор и обработка материалов, проверка критически важного интеллектуального содержания; Гусакова А.М. — сбор и обработка материалов лабораторных тестов, проверка критически важного интеллектуального содержания; Суслова Т.Е. — сбор и обработка материалов лабораторных тестов, проверка критически важного интеллектуального содержания. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., и др. Клинические рекомендации ОССН-РКО-РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение // Кардиология. — 2018. — Т. 58. — №6S. — С. 8-158. [Mareev VYu, Fomin IV, Ageev FT, et al. Russian Heart Failure Society, Russian Society of Cardiology. Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine Guidelines for Heart failure: chronic (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Kardiologiia. 2018;58(6):8-158. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18087/cardio. 2475
2. Shah KS, Xu H, Matsouaka RA, Bhatt DL, et al. Heart failure with preserved, borderline, and reduced ejection fraction: 5-year outcomes. J Am Coll Cardiol. 2017;70:2476-86.
doi: https://doi.org/10.1016/jjacc.2017.08.074
3. Dunlay SM, Roger VL, Redfield MM. Epidemiology of heart failure with preserved ejection fraction. Nat Rev Cardiol. 2017;14(10):591-602. doi: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2017.65
4. Rimoldi SF, Messerli FH, Bangalore S, Scherrer U. Resistant hypertension: what the cardiologist needs to know. Eur Heart J. 2015;36(40): 2686-2695. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv392
5. Кобалава ЖД., Ешниязов Н.Б., Медовщиков В.В., Хасанова Э.Р. Сахарный диабет 2-го типа и сердечная недостаточность: инновационные возможности управления прогнозом // Кардиология. — 2019. — Т. 59. — №4. — С. 76-87. [Kobalava ZhD, Yeshniyazov NB, Medovchshikov VV, Khasanova ER. Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure: Innovative Possibilities for Management of Prognosis. Kardiologiia. 2019;59(4):76-87. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18087/cardio.2019.4.10253
6. Johansson I, Dahlstrom U, Edner M, et al. Type 2 diabetes and heart failure: Characteristics and prognosis in preserved, mid-range and reduced ventricular function. Diab VascDis Res. 2018;15(6):494-503. doi: https://doi.org/10.1177/1479164118794619
7. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. — 2018. — Т. 21. — №3. — С. 144-159. [Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, Zheleznyakova AA, Isakov MA. Diabetes mellitus in Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of glycaemic control and structure of hypoglycaemic therapy according to the Federal Diabetes Register, status 2017. Diabetes Mellitus. 2018;21(3):144-159. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.14341/DM9686
8. Гаврюшина С.В., Агеев Ф.Т. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка: эпидемиология, «портрет» больного, клиника, диагностика // Кардиология. — 2018. — Т. 58. — №4S. — С. 55-64. [Gavryushina SV, Ageev FT. Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: epidemiology, patient «portrait», clinic and diagnostics. Kardiologiia. 2018;58(S4):55-64. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18087/cardio.2467.
9. Reddy YNV, Carter RE, Obokata, et al. A simple, evidence-based approach to help guide diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation. 2018;138:861-870. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.118.034646.
10. Драпкина О.М., Джиоева О.Н. Современные эхокардиографические критерии сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса: не только диастолическая дисфункция // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2020. — Т. 19. — №2. — С. 66-74. [Drapkina OM, Dzhioeva
ON. Modern echocardiographic criteria for heart failure with preserved ejection fraction: not only diastolic dysfunction. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(2):66-74. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2454.
11. Pieske B, Tschope C, Boer RA, et al. How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2019;40:3297-3317. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz641
12. Nadruz W, Shah AM, Solomon SD. Diastolic Dysfunction and Hypertension. Surg Clin North Am. 2017;101(1):7-17. doi: https: //doi.org/10.1016/j.mcna.2016.08.013.
13. Murarka S, Movahed MR. Diabetic cardiomyopathy. J Card Fail. 2010;16:971-9.
14. Kosmala W, Marwick TH. Asymptomatic Left Ventricular Diastolic Dysfunction: Predicting Progression to Symptomatic Heart Failure. JACCCardiovasc Imaging. 2018;13(1 Pt 2):215-227.
doi: https://doi.org/10.1016/jjcmg.2018.10.039
15. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. [Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3786. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3-3786
16. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(3): 233-271. doi: https://doi.org/10.1093/ehjci/jev014.
17. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016; 17(12):1321-1360. doi: https://doi.org/10.1093/ehjci/jew082
18. Naqvi TZ. Diastolic function assessment incorporating new techniques in Doppler echocardiography. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(2):81-99. PMID: 12776017.
19. Мареев Ю.В., Гарганеева А.А., Тукиш О.В., и др. Сложности
в диагностике сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса в реальной клинической практике: диссонанс между клиникой, эхокардиографическими изменениями, величиной натрийуретических пептидов и шкалой H2FPEF. Кардиология. 2019;59(12S):37-45. [Mareev YuV, Garganeeva AA, Tukish OV, et al. Difficulties in diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction in clinical practice: dissonance between echocardiography, NTproBNP and H2HFPEF score. Kardiologiia. 2019;59(12S):37-45. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18087/cardio.n695
20. Buckley LF, Canada JM, Del Buono MG, et al. Low NT-proBNP levels in overweight and obese patients do not rule out a diagnosis
of heart failure with preserved ejection fraction. ESC Hear Fail. 2018;5(2):372-378. doi: https://doi.org/10.1002/ehf2.12235
21. Pivovarova O, Gogebakan O, Kloting N, et al. Insulin up-regulates natriuretic peptide clearance receptor expression in the subcutaneous fat depot in obese subjects: a missing link between CVD risk and obesity? J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):E731-9.
22. Kaess BM, Rong J, Larson MG, et al. Relations of central hemodynamics and aortic stiffness with left ventricular structure and function: the Framingham Heart Study. J Am Heart Assoc. 2016;4:e002693. doi: https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002693
23. Салухов В.В., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б., Кадин Д.В. Снижение кардиоваскулярного риска у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа: обзор основных стратегий и клинических исследований // Сахарный диабет. — 2018. — Т. 21. — №3. — С. 193-205. [Salukhov VV, Khalimov YS, Shustov SB, Kadin DV. Decrease of cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes: review of the common strategies and clinical studies. Diabetes Mellitus. 2018;21(3):193-205 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM9570
24. Шевцова А.И. Конечные продукты гликирования и их рецепторы при сердечно-сосудистых заболеваниях / Журнал Гродненского государственного медицинского университета. — 2019. — Т. 17. — №1. — С. 11-16. [Shevtsova AI, Tkachenko VA. Advanced glycation end products and their receptors in cardiovascular diseases. Journal of
the Grodno State Medical University. 2019;17(1):11-16. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.25298/2221-8785-2019-17-1-1 1-106.
25. Гриценко О.В., Чумакова Г.А., Шевляков И.В., и др. Внеклеточный матрикс сердца и его изменения при фиброзе миокарда // Кардиология. — 2020. — Т. 60. — № 6. — С. 107-112. [Gritsenko OV, Chumakova GA, Shevlyakov IV, Veselovskaya
NG. Extracellular matrix of the heart and its changes in myocardial fibrosis. Kardiologiia. 2020;60(6):107-112. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18087/cardio.2020.6.n773
26. Лебедев Д.А., Лясникова Е.А., Васильева A.A., и др. Молекулярный биомаркерный профиль хронической сердечной недостаточности с промежуточной и сохраненной фракцией выброса левого желудочка на фоне сахарного диабета
2 типа // Российский кардиологический журнал. — 2020. — №10. — С. 70-78. [Lebedev DA, Lyasnikova EA, Vasilyeva AA, et al. Molecular biomarker profile of heart failure with mid-range and preserved ejection fraction in patients with type 2 diabetes. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(10):70-78. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3967
27. Фальковская А.Ю., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е., и др. Система матриксных металлопротеиназ у больных резистентной артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа: связь с состоянием почечного кровотока
и функцией почек // Артериальная гипертензия. — 2019. — Т. 25. — №1. — С. 34-45. [Falkovskaya AYu, Mordovin VF, Pekarskiy SE, et al. Matrix metalloproteinases in patients with resistant hypertension and type 2 diabetes mellitus: relation with renal blood flow and kidney function. Arterial'naya Gipertenziya = Arterial Hypertension. 2019;25(1):34-45. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2019-25-1-34-45.
28. Yuan T, Yang T, Chen H, et al. New insights into oxidative stress and inflammation during diabetes mellitus-accelerated atherosclerosis. Redox biology. 2019;20:247-260. doi: https://doi.org/10.1016Zj.redox.2018.09.025
29. Mocan M, Mocan Hognogi LD, Anton FP, et al. Biomarkers of inflammation in left ventricular diastolic dysfunction. Dis Markers. 2019. Article ID 7583690. doi: https://doi.org/10.1155/2019/7583690.
30. Зюбанова И.В., Мордовин В.Ф., Фальковская А.Ю., Пекарский С.Е. Изменения показателей суточного мониторирования артериального давления под влиянием ренальной денервации в течение 12-месячного наблюдения // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). — 2015. — Т. 30. — №3. —
С. 41-44 [Zyubanova IV, Mordovin VF, Falkovskaja AY, Pekarsky SE. Changes in ambulatory blood pressure monitoring data after renal Denervation: 12-month follow-up. The Siberian Medical Journal (Tomsk). 2015;30(3):41-44. (In Russ.)].
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Манукян Мушег Айкович, аспирант [Musheg A. Manukyan, Graduate student]; адрес: 634012, Томск, ул. Киевская, д. 111а [address: 111а, Kievskaya st., 634012 Tomsk, Russian Federation];
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3577-1895; eLibrary SPIN: 3993-1733; e-mail: manukyan.muscheg@yandex.ru
Фальковская Алла Юрьевна, к.м.н. [Alla Yu. Falkovskaya, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5638-3034; eLibrary SPIN: 1418-2726; e-mail: alla@cardio-tomsk.ru
Мордовин Виктор Федорович, д.м.н., профессор [Victor F. Mordovin, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2238-4573; eLibrary SPIN: 4948-0425; e-mail: mordovin@cardio-tomsk.ru Рябова Тамара Ростиславовна, к.м.н. [Tamara R. Ryabova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8573-5695; eLibrary SPIN: 2742-1245; e-mail: rtr@cardio-tomsk.ru
Зюбанова Ирина Владимировна, к.м.н. [Irina V. Zyubanova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6995-9875; eLibrary SPIN: 9032-8376; e-mail: ziv@cardio-tomsk.ru
Гусакова Анна Михайловна, к.ф.н. [Anna M. Gusakova, MD, PhD in Pharmaceutical Sciences]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3147-3025; eLibrary SPIN: 6513-2800; e-mail: anna@cardio-tomsk.ru Суслова Татьяна Евгеньевна, к.м.н. [Tatyana E. Suslova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9645-6720; eLibrary SPIN: 6513-2800; e-mail: tes@cardio-tomsk.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Манукян М.А., Фальковская А.Ю., Мордовин В.Ф., Рябова Т.Р., Зюбанова И.В., Гусакова А.М., Суслова Т.Е. Особенности хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных резистентной артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №4. — С. 304-314. doi: https://doi.org/10.14341/DM12732
TO CITE THIS ARTICLE:
Manukyan MA, Falkovskaya AYu, Mordovin VF, Ryabova TR, Zyubanova IV, Gusakova AM, Suslova TE. Features of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in diabetic patients with resistant hypertension. Diabetes Mellitus. 2021;24(4):304-314. doi: https://doi.org/10.14341/DM12732
РЕТРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНАЛОГОВ ИНСУЛИНА ПРОДЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ДЕТЕМИР И ДЕГЛУДЕК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ДЛЯ ПРЕОДОЛЕНИЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ГЛИКЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ФЕНОМЕНАМИ «УТРЕННЕЙ И ВЕЧЕРНЕЙ ЗАРИ»
© А.В. Витебская1*, E^. Шрёдер12, А.В. Попович1, EA Писарева1
1Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Москва
2ГБУ «Морозовская ДКБ ДЗМ», Москва
ОБОСНОВАНИЕ. Детям с сахарным диабетом 1 типа (СД1) требуется больше инсулина в поздние вечерние часы (феномен «вечерней зари» (ФВЗ)), а подросткам — в ранние утренние часы (феномен «утренней зари» (ФУЗ)), что является причиной вариабельности гликемии. Современные аналоги инсулина пролонгированного действия позволяют добиваться удовлетворительного гликемического контроля.
ЦЕЛЬ. Изучение особенностей инсулинотерапии у детей и подростков с СД1 с использованием аналогов инсулина детемир и деглудек для преодоления вариабельности гликемии, обусловленной ФУЗ и ФВЗ, в различные возрастные периоды.
МЕТОДЫ. Проанализированы медицинские карты 200 пациентов, госпитализированных в 2013-2019 гг., применявших детемир, средний возраст которых составил 9,0 года (5,4; 13,0), с СД1 средней длительностью 1,3 года (0,5; 3,0); а также медицинские карты 50 пациентов, переведенных на деглудек, в 2018-2019 гг. в среднем возрасте 12,0 года (10,5; 14,5) со средней длительностью СД1 3,0 года (1,5; 6,0). До перевода на деглудек пациенты были на интенсифицированной инсулинотерапии с применением гларгина (22), детемира (26) или на помповой инсулинотерапии (2); у 16 (32%) были клинические проявления ФУЗ, у 5 (10%) — ФВЗ.
РЕЗУЛЬТАТЫ. У 67 из 108 (62%) детей в возрасте 1-9 лет было выявлено перераспределение доз детемира на дневное время; у 58 из 92 (63%) в возрасте 10-17 лет — на ночное. В группе пациентов, переведенных на деглудек, отмечено снижение уровня ИЬД1с с 8,7% (7,8; 9,9) до 8,0% (7,4; 9,0) (р<0,001); гликемии натощак с 9,8 ммоль/л (7,4; 11,7) до 7,7 ммоль/л (6,4; 8,6) (р<0,001); вариабельности гликемии в течение дня с 35,2% (31,6; 40,9) до 23,5% (19,7; 28,6) (р<0,001); суточной дозы инсулина с 0,98 Ед/кг/сут (0,82; 1,14) до 0,87 Ед/кг/сут (0,75; 1,07) (р=0,002). В подгруппах пациентов с ФУЗ и ФВЗ отмечено снижение гликемии натощак (с 11,5 ммоль/л (9,8; 13,8) до 7,5 ммоль/л (6,6; 9,1; р<0,001) и гликемии в поздние вечерние часы (с 11,0 ммоль/л (10,2; 11,2) до 8,0 ммоль/л (6,7; 9,5; р=0,03) соответственно. Достигнутые показатели гликемического контроля не различались между подгруппами пациентов, исходно использовавших детемир или гларгин.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Достижение компенсации углеводного обмена при СД1 может быть затруднено в связи с ФУЗ и ФВЗ. Перевод на деглудек обеспечивал улучшение гликемического контроля и уменьшение вариабельности гликемии, обусловленной ФУЗ и ФВЗ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 1 типа; дети; подростки; гликемия; гипергликемия; инсулин длительного действия
RETROSPECTIVE TRIAL OF LONG ACTING ANALOGUES DETEMIR AND DEGLUDEC USAGE IN CHILDREN AND ADOLESCENTS TO OVERCOME GLUCOSE VARIABILITY CAUSED BY DAWN PHENOMENON AND REVERSE DAWN PHENOMENON
© Alisa V. Vitebskaya1*, Ekaterina V. Shreder1,2, Anastasiya V. Popovich1, Elena Д. Pisareva1
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia 2Morozov Children's Municipal Clinical Hospital, Moscow, Russia
BACKGRAUND: Children with type 1 diabetes mellitus (T1DM) need more insulin late in the evening (reverse dawn phenomenon (RDP)), and adolescents need more insulin yearly in the morning (dawn phenomenon (DP)); these cause blood glucose variability. Modern long acting insulin analogues allow to achieve satisfactory glycemic control.
AIMS: To study the characteristics of insulin therapy in children and adolescents with T1DM using insulin analogues detemir and degludec to overcome blood glucose variability caused by DP and RDP in different age periods.
© Endocrinology Research Centre, 2021_Received: 15.05.2020. Accepted: 13.07.2021_BY NC ND
MATERIALS AND METHODS: We analyzed medical documents of 200 patients using detemir, admitted to pediatric endocrinology department in 2013-2019, at mean age 9.0 years (5.4; 13.0), with T1DM for 1.3 years (0.5; 3.0); and medical documents of 50 patients switched to degludec in 2018-2019 at mean age 12.0 years (10.5; 14.5) with T1DM for 3.0 years (1.5; 6.0). Before degludec they were on intensive insulin therapy with glargine (22), detemir (26), or insulin pump (2); 16 patients (32%) presented with clinical characteristics of DP, and 5 (10%) — RDP.
RESULTS: 67 children of 108 (62%) aged 1-9 years had redistribution of detemir doses to daytime; 58 adolescents of 92 (63%) aged 10-17 лет — to nighttime. Patients switched to degludec demonstrated decrease in HbA1c from 8.7% (7.8; 9.9) to 8.0% (7.4; 9.0) (р<0.001); fasting blood glucose from 9.8 mmol/l (7.4; 11.7) to 7.7 mmol/l (6.4; 8.6) (р<0.001); within-day variability from 35.2% (31.6; 40.9) to 23.5% (19.7; 28.6) (р<0.001); daily insulin dose from 0.98 U/kg/day (0.82; 1.14) to 0.87 U/kg/day (0.75; 1.07) (р=0.002). Sub-groups of patients with DP and RDP demonstrated decrease in fasting blood glucose (from 11.5 mmol/l (9.8; 13.8) to 7.5 mmol/l (6.6; 9.1) (р<0.001)), and late evening blood glucose (from 11.0 mmol/l (10.2; 11.2) to 8.0 mmol/l (6.7; 9.5) (р= 0.03)) correspondently. Achieved levels of glycemic control did not differ between sub-groups of patients initially using glargine or detemir.
CONCLUSIONS: Compensation of T1DM may be complicated due to DP and RDP. Switching to degludec allowed to achieve better glycemic control and lowering of blood glucose variability caused by DP and DRP.
KEYWORDS: type 1 diabetes mellitus; children; adolescents; blood glucose; hyperglycemia; long acting insulin
Основным критерием компенсации сахарного диабета 1 типа (СД1) традиционно считается показатель гликированного гемоглобина (НЬД1с), отражающий средние значения гликемии за предшествующие анализу 3 мес [1]. Однако в последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о важности вариабельности гликемии как одного из показателей компенсации углеводного обмена [1-3].
Для пациентов с СД1 характерна различная потребность в инсулине — относительно небольшая в детском возрасте и достигающая максимума в период полового созревания [1]. Кроме этого, потребность в инсулине значительно колеблется в течение суток, и ее пики фиксируются в различное время днем и ночью, что также зависит от возраста пациента [4, 5]. Пики потребности в инсулине получили название феноменов «утренней зари» (ФУЗ) и «вечерней зари» (ФВЗ) [5-7]. При подборе схем инсулинотерапии для достижения оптимальной компенсации заболевания необходимо учитывать данные феномены [7-9]. Современные аналоги инсулина пролонгированного действия позволяют добиваться удовлетворительного гликемического контроля, обеспечивая снижение вариабельности гликемии [10].
ЦЕЛЬ
Изучение особенностей инсулинотерапии у детей и подростков с СД1 с использованием аналогов инсулина детемир и деглудек для преодоления вариабельности гликемии, обусловленной ФУЗ и ФВЗ, в различные возрастные периоды.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Обсервационное одноцентровое ретроспективное сплошное неконтролируемое исследование.
Критерии соответствия
Критерии включения
• Истории болезни пациентов (1-18 лет) с СД1 на инсулинотерапии с использованием инсулина продлен-
ного действия детемир или переведенных в условиях стационара на инсулин сверхдлительного действия деглудек.
• Наличие данных о схемах и дозах инсулинотерапии на момент поступления в стационар и выписки из стационара.
• В случае перевода в условиях стационара на использование инсулина сверхдлительного действия деглудек — наличие результата исследования НЬД1с и не менее 5 суточных профилей гликемии (не менее 9 измерений в сутки) до и аналогичные показатели после перевода на деглудек.
Критерии невключения
Отсутствие данных о дозах инсулина, отсутствие результатов исследования НЬД1с, необходимого количества гликемических профилей до и после перевода на деглудек.
Условия проведения
Все данные получены из медицинской документации (медицинских карт) пациентов, находившихся на госпитализации в детском эндокринологическом отделении Университетской детской клинической больницы Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова».
Продолжительность исследования
С августа 2019 г. по февраль 2020 г. проведен ретроспективный анализ данных, полученных из медицинских карт пациентов, применявших детемир, госпитализированных в 2013-2019 гг., и медицинских карт пациентов, переведенных на деглудек в период госпитализации в 2018-2019 гг.
Описание медицинского вмешательства
При изучении медицинских карт пациентов на терапии аналогом инсулина продленного действия детемир анализировались: возраст, пол, длительность заболевания, суммарная суточная доза инсулина, утренняя и вечерняя дозы детемира и время их введения, потребность в дополнительных инъекциях инсулина
ультракороткого действия в ранние утренние и поздние вечерние часы.
При изучении медицинских карт пациентов, переведенных на аналог инсулина сверхдлительного действия деглудек, анализировались: возраст, пол, длительность заболевания, причина перевода на деглудек; показатели НЬА1с, суммарная суточная доза инсулина, потребность в дополнительном введении инсулина ультракороткого действия в раннее утреннее и позднее вечернее время, 5-10 гликемических профилей с не менее чем 9 значениями гликемии до и после перевода на деглудек.
Основные исходы исследования
• Выявление особенностей потребности в аналоге инсулина продленного действия детемир в разное время суток и схем инсулинотерапии, типичных для ФУЗ и ФВЗ, в зависимости от возраста и длительности СД1.
• Оценка изменения уровня НЬА1с и вариабельности гликемии после перевода на аналог инсулина сверхдлительного действия деглудек.
Дополнительные исходы исследования
• Выявление доли пациентов, использующих для преодоления ФУЗ и ФВЗ дополнительные инъекции ультракороткого инсулина на фоне терапии аналогом инсулина продленного действия детемир.
• Выявление доли пациентов, избавившихся от клинических проявлений ФУЗ и ФВЗ после перевода на инсулин сверхдлительного действия деглудек (отсутствие клинически значимого подъема гликемии и потребности в дополнительных инъекциях аналогов инсулина ультракороткого действия).
Анализ в подгруппах
Для выявления особенностей потребности в инсулине пролонгированного действия в разное время суток пациенты, получавшие детемир, были разделены на подгруппы в зависимости от возраста (1-9 лет и 10-17 лет) и количества инъекций детемира в сутки (1 или 2 введения).
Для оценки влияния аналога инсулина деглудек на ФУЗ и ФВЗ были выделены подгруппы пациентов с клиническими проявлениями (значимый подъем гликемии, потребность в дополнительных инъекциях инсулина ультракороткого действия) соответствующих феноменов до перевода на деглудек. Результаты перевода на деглудек анализировались также в подгруппах пациентов, исходно применявших детемир или гларгин.
Методы регистрации исходов
В подгруппах пациентов, применявших детемир, оценивались суточные дозы инсулина; процент пациентов, вводивших большую дозу детемира утром или вечером (больше утром / равная доза утром и вечером / меньше утром); процент пациентов, выполнявших вечернюю инъекцию детемира раньше (18-19 ч) или позже (22-23 ч); процент пациентов, использовавших дополнительные инъекции ультракороткого инсулина в поздние вечерние и ранние утренние часы.
В подгруппах пациентов, переведенных на деглудек, сравнивались до и после перевода на деглудек показатели НЬА1с, коэффициенты вариации гликемии (по данным 9-точечных гликемических профилей за 5-10 дней),
суточная доза инсулина, показатели средней гликемии натощак и перед сном.
Этическая экспертиза
Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России 17.07.2019 (протокол №10-19).
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.
Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка данных проведена в программе RStudio (Version 1.1.463 — © 2009-2018 RStudio, Inc.) с использованием пакета R версии 3.5.3. Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение номинальных данных проводилось при помощи критерия х2 Пирсона. Нормальность распределения оценивали по тесту Шапиро-Уилка, гомогенность дисперсии — по тесту Бартлетта. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывались при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Сравнение групп проводили с использованием U-критерия Манна-Уитни. Для проверки различий между двумя сравниваемыми парными выборками применялся W-критерий Уилкоксона. С целью изучения связи между явлениями, представленными количественными данными, распределение которых отличалось от нормального, использовался расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Объекты (участники) исследования
Пациенты, применявшие детемир
Проанализированы медицинские карты 200 стационарных пациентов (94 мальчика, 106 девочек), госпитализированных в детское эндокринологическое отделение в период 2013-2019 гг. в возрасте от 1,0 до 17,5 года (Ме 9,0 (5,4; 13,0)) с длительностью СД1 от 0 до 11,5 года (Ме 1,3 (0,5; 3,0)). Все пациенты были на интенсифицированной инсулинотерапии в суточной дозе от 0,07 до 1,62 Ед/кг/сут (Ме 0,77 (0,53; 0,93)), детемир составлял от 10 до 86% (Ме 49 (38; 56)) от суточной дозы инсулина.
Пациенты, переведенные на деглудек
Проанализированы медицинские карты 50 пациентов (16 мальчиков, 34 девочки), переведенных на терапию аналогом инсулина сверхдлительного действия деглудек, в период нахождения в детском эндокринологическом отделении в 2018-2019 гг. в возрасте от 5,0 до 17,9 года (Ме 12,0 (10,5; 14,5)) с СД1 длительностью от 0,5 до 13,0 года (Ме 3,0 (1,5; 6,0)). До перевода на деглудек все пациенты находились на интенсифицированной инсулинотерапии с применением аналогов инсулина пролонгированного действия гларгин (22 пациента), детемир (26 детей) или на помповой инсулинотерапии (2 пациента). В качестве показаний для перевода на деглудек указывались ФУЗ, ФВЗ, вариабельность гликемии в течение дня, желание отказаться от помповой инсулинотерапии.
