CC BY
259
Российский кардиологический журнал 2021;26(4):4436
doi:1015829/1560-4071-2021-4436 https://russjcardiol.elpub.ru
КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Фенотипические кластеры пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной и промежуточной фракцией выброса: новые данные и перспективы
Цыганкова О. В.1,2, Веретюк В. В.1
Проблемы хронической сердечной недостаточности (ХСН) ежегодно приобретают все большую актуальность в связи с возрастающим распространением сердечно-сосудистых заболеваний, результирующих её развитием, а также воздействием на миокард метаболических факторов, ожирения, лекарственных средств и эндокринных дисфункций. Выделение в синдроме ХСН инструментальных фенотипов с сохраненной, промежуточной и сниженной фракцией выброса (ФВ) позволяет ранжировать доказательную базу и определить группы пациентов с предпочтительными стратегиями медикаментозного вмешательства, направленными на достижение шести целей лечения пациентов с ХСН и, прежде всего, снижения смертности. Результаты исследований последних лет значимо расширили медикаментозный арсенал ведения ХСН с низкой ФВ, представленный на сегодня, по мнению John J. V McMurray, пятью столпами ("five alive"): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина-II, ингибитор ангиотензиновых рецепторов и неприлизина, бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. С другой стороны, исключительная разнородность групп пациентов, имеющих ХСН с сохраненной и промежуточной ФВ, с превалирующим сейчас мнением о необходимости единого терапевтического подхода к лечению пациентов с ХСН с промежуточной и низкой ФВ, отраженным в отечественных и международных рекомендациях, наряду с отсутствием доказанных модифицирующих прогноз лекарственных средств, диктуют необходимость выделения фенотипических кластеров пациентов для адресного подбора стратегии лечения, что и составило предмет интереса настоящего обзора литературы.
Ключевые слова: сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, сердечная недостаточность с промежуточной фракцией выброса, фенотип сердечной недостаточности, ожирение, обзор литературы.
Отношения и деятельность. Работа частично выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы № АААА-А17-117112850280-2.
Благодарности. Авторы выражают благодарность за консультативную помощь в написании статьи к.м.н., старшему научному сотруднику отдела клинической кардиологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России, Москва, Марееву Ю. В.
1ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Новосибирск; 2НИИ терапии и профилактической меди-
цины филиала ФГБНУ Федеральный исследовательский центр ИЦИГ СО РАН, Новосибирск, Россия.
Цыганкова О. В.* — д.м.н., профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ, с.н.с., ORCID: 0000-0003-02077063, Веретюк В. В. — ассистент кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ, ORCID: 0000-0002-1530-3106.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
АГ — артериальная гипертензия, АД — артериальное давление, АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов, АРНИ — ангиотензиновых рецепторов неприлизина ингибитор, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II, вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок, ДАД — диастолическое артериальное давление, ДИ — доверительный интервал, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИМТ — индекс массы тела, ИНГЛТ-2 — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, КМП — кардиомио-патия, ЛЖ — левый желудочек, ОР — отношение рисков, ОШ — отношение шансов, РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система, РКИ — рандомизированные контролируемые исследования, САД — систолическое артериальное давление, СД — сахарный диабет, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, СН — сердечная недостаточность, СОАС — синдром обструктив-ного апноэ во сне, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ФВ — фракция выброса, ФП — фибрилляция предсердий, ХБП — хроническая болезнь почек, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ХСНнФВ — хроническая сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса, ХСНпФВ — хроническая сердечная недостаточность с промежуточной фракцией выброса, ХСНсФВ — хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, 6МТХ — тест 6 минутной ходьбы, BNP — мозговой натрийуретический пептид, NT-proBNP — N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида, NYHA — New-York Heart Association/Нью-Йоркская Ассоциация Сердца.
Рукопись получена 31.03.2021
Рецензия получена 12.04.2021 ^СС^ТТИИ^^Н
Принята к публикации 16.04.2021 ^ ^щд^дщ
Для цитирования: Цыганкова О. В., Веретюк В. В. Фенотипические кластеры пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной и промежуточной фракцией выброса: новые данные и перспективы. Российский кардиологический журнал. 2021;26(4):4436. doi:10.15829/1560-4071-2021-4436
Phenotypic clusters in heart failure with preserved and mid-range ejection fraction: new data and perspectives
Tsygankova O. V.1,2, Veretyuk V. V.1
The problems of heart failure (HF) are becoming increasingly important every year due to the increasing spread of cardiovascular diseases resulting in its development, as well as the impact of metabolic factors, obesity, drugs and endocrine dysfunctions on the myocardium. Isolation of phenotypes with preserved, mid-ranged and reduced ejection fraction in HF allows ranking the evidence base and identifying groups of patients with preferred drug intervention strategies aimed at achieving the six goals of treating HF patients and, above all, reducing mortality. The results of recent studies have significantly expanded the list of tools for management of HF with reduced ejection fraction (EF), presented today, according to John J.V. McMurray,
by five pillars: angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin-II receptor blockers, angiotensin receptor antagonist/neprilysin inhibitor, beta-blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2). On the other hand, the exceptional heterogeneity of patients with HF with preserved and mid-range EF and a prevailing opinion on the need for a unified therapy for patients with HF with mid-range and reduced EF along with the absence of proven prognosis-modifying drugs, require the identifying phenotypic clusters of patients for targeted selection of a treatment strategy. This was the subject of interest in this literature review.
Keywords: heart failure with preserved ejection fraction, heart failure with mid-range ejection fraction, heart failure phenotype, obesity, literature review.
Relationships and Activities. The work was partially carried out according to the State Task within the framework of the budget theme No. AAAAA17-117112850280-2.
Acknowledgments. The authors are grateful for the advice in writing the article to the senior researcher of the Department of Clinical Cardiology of the National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine (Moscow) Yu. V. Ma-reev, MD.
Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk; institute of Internal and Preventive Medicine, branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Novosibirsk, Russia.
Tsygankova O. V.* ORCID: 0000-0003-0207-7063, Veretyuk V. V. ORCID: 0000-00021530-3106.
'Corresponding author: [email protected]
Received: 31.03.2021 Revision Received: 12.04.2021 Accepted: 16.04.2021
For citation: Tsygankova O. V., Veretyuk V. V. Phenotypic clusters in heart failure with preserved and mid-range ejection fraction: new data and perspectives. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(4):4436. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2021-4436
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сохраненной и промежуточной фракцией выброса (ФВ) (ХСНпФВ) левого желудочка (ЛЖ) составляет >50% среди всех пациентов с сердечной недостаточностью (СН) [1]. Распространенность этих двух фенотипов прогрессивно растет в связи с ростом заболеваемости артериальной гипертензией (АГ), ожирением и сопряженным с ним сахарным диабетом (СД) 2 типа, а также старением населения и действием других повреждающих факторов на миокард. Несмотря на больший удельный вес ХСНпФВ и ХСН с сохраненной ФВ (ХСНсФВ), доказанные терапевтические возможности ведения таких пациентов ограничены. Текущие рекомендации российского, европейского и американских сообществ по ХСН поддерживают лечение основных нозологий [2-4].
Результаты нескольких исследований с "классическими" препаратами и ангиотензиновых рецепторов неприлизина ингибитором (АРНИ) в протоколе PARAGON не продемонстрировали улучшения исходов у пациентов с ХСНсФВ и ХСНпФВ (р=0,059 для первичной конечной точки) при положительном влиянии на качество жизни, а многообещающий класс ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (ИНГЛТ-2) в настоящее время активно изучается у этой "неподдающейся" когорты пациентов с ХСН, причем публикация результатов ожидается уже в 20212022гг. Таким образом, имеющаяся неоднородность в эффективности терапевтических подходов у пациентов с различными вариантами ХСН послужила предпосылкой создания концепции клинико-инструмен-тальных фенотипических кластеров.
Фенотипические кластеры пациентов с ХСНсФВ и ХСНпФВ
Разделяя взгляды на необходимость дифференциации пациентов с ХСН с сохраненной систолической функцией, Shah SJ, et al. 2015г при проспективном изучении 397 пациентов с ХСНсФВ на основании проведения иерархического кластерного анализа 67 непрерывных переменных выделили три феногруп-пы, которые существенно различались по клинико-
лабораторным и эхографическим показателям, а также по клиническим исходам:
1) более молодые пациенты с умеренной диа-столической дисфункцией и относительно нормальным уровнем мозгового натрийуретического пептида (BNP);
2) тучные пациенты с высокой распространенностью СД 2 типа и синдрома обструктивного апноэ во сне (СОАС), у которых наблюдается наихудшее расслабление ЛЖ;
3) пожилые пациенты с выраженной хронической болезнью почек (ХБП), электрическим и мио-кардиальным ремоделированием, легочной гипер-тензией и дисфункцией правого желудочка.
Вторая и третья группы характеризовались более высоким риском госпитализаций и смерти [5]. Характеристика прогностических данных для указанных феногрупп ХСНсФВ схематично представлена на рисунке 1.
Пациенты с ХСНпФВ, т.е. имеющие ФВ ЛЖ 4049%, находятся в группе большего риска будущих сердечно-сосудистых событий по сравнению с теми, кто не имеет систолической дисфункции [6]. Фактически данный фенотип следует рассматривать как "переходное звено" с потенциалом развития как в сторону улучшения функции ЛЖ, так и в сторону ее ухудшения. Однако в зависимости от клинического сценария развития ХСН, снижение ФВ до промежуточной зоны — 40-49% может развиться и со старта, например, после перенесенного острого инфаркта миокарда. В ретроспективном когортном исследовании медицинских карт, проведенном Brann A, et al. (2020), тестировалась гипотеза, изменяется ли риск клинических событий у 448 пациентов с ХСНпФВ в течение 3 лет наблюдения в зависимости от того, улучшилась или ухудшилась у них ФВ ЛЖ в течение года до развития ХСНпФВ. Большинство участников были мужчинами — 278 (62,1%), средний возраст (SD) составил 67,4 (9,7) лет. Были выделены три группы в соответствии с динамикой ФВ ЛЖ:
1) увеличение ФВ ЛЖ от исходной, составившей <40%, было отмечено у 35% пациентов. Они были
Клинико-лабораторные характеристики
ЭКГ, ЭхоКГ и инвазивные H гемодинамические характеристики H
Группа 1: более молодые пациенты с умеренной диастолической дисфункцией, относительно нормальный уровень BNP
И
fltl
Группа 2: тучные пациенты с АГ, высокой распространенностью диабета и СОАС, у которых наблюдается наихудшее расслабление ЛЖ
Группа 3: пожилые пациенты с выраженной ХБП, электрическим и миокардиальным ремоделированием, легочной гипертензией и дисфункцией правого желудочка
Фенотипы СНсФВ |
Сердечно-сосудистая смертность и госпитализации
О
ОР 1,0 (референсная группа)
ОР 2,4, 95% ДИ 1,4-3,9
ОР 2,8, 95% ДИ 1,6-4,8
Рис. 1. Фенотипические кластеры пациентов с ХСНсФВ по Shah (адаптировано по [5]).
Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ДИ — доверительный интервал, ЛЖ — левый желудочек, ОР — отношение рисков, СОАС — синдром обструк-тивного апноэ сна, ХБП — хроническая болезнь почек, ЭКГ — электрокардиография, ЭхоКГ — эхокардиография, BNP — мозговой натрийуретический пептид.
Кластер 3. Снижение ФВ
Средний возраст: 71 год Мужской пол: 56,3% Менее выраженные симптомы
Т риск смерти и госпитализаций
%
ш
Кластер 1.
1 ц Возрастание ФВ
1 И 1 Средний возраст: 64 г
П 1 Мужской пол: 63,7%
Смертность или госпитализация от всех причин
Кластер 1: ОР 1,0 (референсная группа)
Кластер 2: ОР 0,83, 95% ДИ 0,54-1,26, p=0,37
Кластер 3: ОР 1,35, 95% ДИ 1,20-1,82, p=0,04
Кластер 2. Стабильная ФВ
Средний возраст: 66,6 лет Мужской пол: 75%
Рис. 2. Кластеры пациентов с ХСНпФВ (адаптировано по А. Вгапп [7]).
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков, ФВ — фракция выброса.
моложе, чем в остальных группах, чаще страдали ХБП, ожидаемо имели более выраженные симптомы ХСН (КУНА Ш-ТУ) при включении в исследование;
2) стабильная ФВ ЛЖ с сохранением в промежуточных значениях 40-50%, что отмечалось лишь у 15% наблюдаемых пациентов;
3) ухудшение со снижением ФВ от исходной, составившей >50% — у 50%. В этой группе было больше женщин, чем в других (43,7%), у 19,6% в анамнезе химиотерапевтическое лечение. Характеристики указанных кластеров представлены на рисунке 2.
Между кластерами не отмечалось статистически значимых различий по лабораторным показателям. Пациенты из первой группы чаще получали медикаментозную терапию ХСН в соответствии с клиническими рекомендациями (бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР), блокаторы кальциевых каналов), им чаще устанавливали имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, чем пациентам других групп.
По сравнению с пациентами, у которых ФВ ЛЖ улучшилась (кластер 1), пациенты, у которых ФВ ЛЖ ухудшилась (кластер 3), имели более высокий риск общей смертности и госпитализации по всем причинам (отношение рисков (ОР) 1,34; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,10-1,82; р=0,03), а также смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и госпитализации по поводу ХСН (ОР 1,71; 95% ДИ 1,08-2,50; р=0,02), и эти различия сохранялись после многофакторного анализа. В то же время результаты существенно не различались между пациентами, у которых ФВ ЛЖ улучшилась, и у тех, у которых она оставалась стабильной. Авторы делают вывод, что при разработке стратегии ведения пациентов с ХСНпФВ следует учитывать динамику ФВ ЛЖ от предыдущих измерений [7].
Данная позиция нашла отражение и в позиции экспертов Американской коллегии кардиологов (АСС), которые выделили в отдельную группу пациентов с ХСН с "восстановленной" ФВ, подпадающих под следующие критерии: 1) документально подтвержденное снижение ФВ ЛЖ <40% исходно при использовании двухмерной эхокардиографии с оценкой деформации; 2) абсолютное улучшение ФВ ЛЖ на 10% и более; 3) ФВ ЛЖ >40% при повторном измерении [8]. Подчеркивается, что терапия ХСН в этой ситуации должна быть продолжена в соответствии с действующими клиническими рекомендациями в связи с высоким риском рецидива ХСН с низкой ФВ (ХСНнФВ), который составил 36-44%, согласно исследованию ТКЕБ-ИР по прекращению фармакотерапии у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (КМП) и восстановленной ФВ [9]. Аналогичный взгляд закреплен в российских клинических рекомендациях 2020г по лечению ХСН [2, 10].
Мы наблюдали процесс "восстановления" ФВ ЛЖ с 42% до 51% у коморбидной пациентки с ХСНпФВ и СД 2 спустя 3 мес. терапии в рамках терапевтической стратегии комплексной кардио-ренометаболи-ческой протекции, включающей, наряду с бета-адре-
ноблокаторами и АМКР, АРНИ и ИНГЛТ-2, что послужило стимулом к сохранению приверженности подобранной терапии для пациентки, а также мотивом для тиражирования подобной практики у мульти-дисциплинарной команды лечащих врачей [11].
Согласно данным, полученным Полуниной Е. А. и др. (2019), при обследовании 345 пациентов с ХСН и различной ФВ ЛЖ для группы пациентов с сохраненной ФВ было отмечено преобладание лиц женского пола, пациентов с АГ, в т.ч. в сочетании со стенокардией напряжения, наличие в анамнезе преимущественно не-Р инфаркта миокарда и фибрилляции предсердий (ФП) [12]. Авторы выделяют следующие фенотипы ХСН на основании 48 гендерно-анамне-стических, клинических, инструментальных данных, оценки маркеров фиброза миокарда, эндотелиаль-ной дисфункции, воспаления (значения представлены в виде медианы (5-го и 95-го процентилей)):
1. фиброзно-ригидный (16,8%) — ФВ 63% (5965%), чаще женщины (73%), лабораторные маркеры (в т.ч. натрийуретические пептиды типа С и В, эндо-телин-1, галектин-3, матриксная металлопротеиназа I типа и ее тканевой ингибитор, неоптерин, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) и общая супероксиддисмутаза всех трех типов, продукты глубокого окисления белков) свидетельствуют о низкой интенсивности распада интерстициального коллагена при выраженной интенсивности интерстици-ального фиброза, низкой системной воспалительной активации и низком уровне оксидативного стресса; имеется диастолическая дисфункция I типа;
2. фиброзно-воспалительный (31,6%) — ФВ 52% (48-58%), преимущественно женщины (69%), лабораторные маркеры отражают низкую интенсивность распада интерстициального коллагена при выраженной степени интерстициального фиброза и значительной системной воспалительной активации, умеренный оксидативный стресс; у большинства пациентов отмечается диастолическая дисфункция II типа;
3. воспалительно-деструктивный (41,2%) — ФВ 45% (39-47%) с примерно равным соотношением мужчин и женщин, лабораторные маркеры иллюстрируют высокую интенсивность распада интер-стициального коллагена при умеренной интенсивности интерстициального фиброза, выраженной системной воспалительной активации и оксидативном стрессе;
4. дилатационно-дезадаптивный (10,4%) — ФВ 31% (25-36%).
По результатам многофакторного анализа было установлено, что значительный вклад в фенотипи-ческое деление пациентов с ХСН вносят такие показатели, как ФВ ЛЖ, возраст пациентов, выраженность клинических проявлений ХСН, наличие АГ и стенокардии, показатели ремоделирования миокарда, а также маркеры фиброза. Были разработа-
Ремоделирование левого желудочка
Систолическая функция
Диастолическая функция
Кластер 1:
Мужчины с сохранной систолической и диастолической функцией
Фенотипы СН у пациентов с СД 2 на основе кластерного анализа
Сердечно-сосудистая смертность и госпитализации
Кластер 1: ОР 1,0 (референсная группа)
Кластер 2:
Женщины с ожирением, артериальной гипертензией и диастолической дисфункцией
Кластер 3:
Мужчины с гипертрофией и дилатацией левого желудочка
Кластер 2: ОР 2,37, 95% ДИ 1,15-4,88
Кластер 3: ОР 2,19, 95% ДИ 1,00-4,82
Рис. 3. Клинико-эхографические кластеры пациентов с СД 2 типа и ХСНсФВ (адаптировано по 1_. Егпапс1е [18]).
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, СН — сердечная недостаточность, СД — сахарный диабет, ОР — отношение рисков.
ны алгоритмы для определения трехлетнего риска прогрессирования ХСН для каждого из фенотипов. Принадлежность к четвертому — дилатационно-дез-адаптивному фенотипу, уже являлась показателем неблагоприятного прогноза [12].
Дискуссия о роли ХСНпФВ продолжилась и в рамках онлайн-формата Европейского конгресса кардиологов в августе 2020г, где ряд экспертов (Frank Ruschitzka, Burkert Pieske) высказались в пользу концепции "новой нормы" ФВ ЛЖ, которая, по их мнению, должна составлять >60% [13]. Это предположение основывалось на данных исследований CHARM (кандесартан у пациентов с ХСН, включая ХСНсФВ) [14], TOPCAT (спиронолактон в лечении пациентов с ХСНсФВ) [15], а также PARAGON-HF (у пациентов с ХСН и ФВ >45%) [16], где единственный на сегодня представитель класса АРНИ — валсартан+сакубитрил, показал преимущество над традиционным блокатором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) — эналаприлом 20 мг/сут., в снижении первичной конечной точки (сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций в связи с ХСН) при ФВ до 57% включительно, особенно у женщин.
Фенотипы ХСНсФВ у пациентов с ожирением и СД 2 типа
Распространенность СД 2 типа при наличии ХСН как со сниженной, так и с сохраненной ФВ, значительно выше, чем в общей популяции, что объясня-
ется высоким риском развития инсулинорезистент-ности и нарушений углеводного обмена у таких пациентов [17]. К примеру, в уже процитированном выше исследовании РАЯАООК-НР, где изучалось влияние АРНИ на течение ХСН с ФВ ЛЖ >45%, индекс массы тела (ИМТ) участников составлял 30,2±4,9 кг/м2, при этом доля пациентов с СД 2 типа достигла 43% [16]. Учитывая антигипергликемиче-ские эффекты АРНИ [11], а также результаты исследований АРНИ и ИНГЛТ-2 у пациентов с СД 2 типа и ХСНнФВ [17], кажутся оправданными надежды медицинской общественности на благоприятное влияние ИНГЛТ-2 (в т.ч. в сочетании с АРНИ) на клиническое течение и прогноз у пациентов с ХСНпФВ и ХСНсФВ в продолжающихся в настоящее время исследованиях. Однако группы пациентов с СД 2 типа и ХСН также отличаются неоднородностью, что может оказать влияние на общий результат.
Так, заслуживает внимания работа Бгпапёе Ь, й а1. (2017), где проанализированы данные когортных исследований (период наблюдения составил 40-87 мес.) 842 пациентов с СД 2 типа без явных симптомов и анамнеза ССЗ и ХСН с ФВ ЛЖ >50%. Было выделено три клинико-эхокардиографических кластера:
1) мужчины с сохранной систолической и диастолической функцией, ФВ 68,1±5,8%, средний возраст 55,7±9,0 лет,
2) пожилые женщины с ожирением, АГ и диасто-лической дисфункцией, ФВ 66,1±6,1%, средний возраст 60,0±8,9 лет,
3) мужчины с гипертрофией ЛЖ, несколько меньшей ФВ 61,8+5,7%, невыраженной дилатацией ЛЖ и левого предсердия, средний возраст 56,3+8,3 лет.
В сравнении с более молодыми пациентами с нормальной геометрией и функцией ЛЖ, в кластерах 2 и 3 был отмечен более высокий риск сердечно-сосудистой госпитализации и смерти, причем кривые кардиоваскулярных событий для указанных фенотипов совпадали, несмотря на лучшие показатели ФВ ЛЖ у пациенток кластера 2 по сравнению с пациентами кластера 3 (рис. 3) [18].
Выделение "тучного фенотипа" пациента с ХСНсФВ (кластер 2) является клинически значимым и требует особого подхода, учитывая большие величины объема плазмы, встречаемости концентрического ремоде-лирования ЛЖ, дилатацию правого желудочка и его дисфункцию, увеличение толщины эпикардиально-го жира, а также больший общий эпикардиальный объем сердца в сочетании с парадоксально более низким уровнем N-терминального фрагмента BNP (NT-proBNP) [19]. Это согласуется с данными о том, что при ожирении снижается уровень натрийурети-ческого пептида, приводя к потере опосредованной им вазодилатации, меньшему противодействию активации РААС и меньшей способности к натрий-урезу [20]. Напротив, у пациентов с ХСНсФВ и ФП отмечаются более высокие уровни NT-proBNP, которые имеют меньшее негативное прогностическое значение, чем у пациентов с ХСНсФВ и синусовым ритмом [21].
В исследовании RELAX, посвященном эффектам подавления фосфодиэстеразы 5 типа при ХСНсФВ (n=216, период наблюдения 24 нед., силденафил 50 мг 3 раза/сут. получали 113 пациентов, плацебо — 103 пациента), были выделены кластеры с нормальной массой тела (ИМТ <30 кг/м2) и с ожирением (ИМТ >35 кг/м2). Пациенты с ИМТ 30-35 кг/м2 (ожирение 1 степени по оценке Всемирной организации здравоохранения) рассматривались как представители "промежуточного фенотипа" [22]. Тучные пациенты с ХСНсФВ были почти на 10 лет моложе лиц без ожирения, но с более выраженными клиническими проявлениями заболевания (отеки, ортопноэ, ниже толерантность к физической нагрузке, хуже качество жизни), а также с более значимыми признаками ре-моделирования миокарда (гипертрофия и дилатация ЛЖ, дилатация левого предсердия) и показателями системного воспаления (повышение уровня вчСРБ, мочевой кислоты). Несмотря на более высокий функциональный класс ХСН у лиц с ожирением, у них не отмечалось более выраженного повышения эндоте-лина и альдостерона плазмы как эффекторов нейро-гуморальной активации. Как уже обсуждалось ранее, уровень NT-proBNP в "тучном" кластере был достоверно ниже: 481 пг/мл (176-1183) vs 825 пг/мл (3801679) в кластере ХСНсФВ без ожирения, что может
приводить к ошибкам в диагностике и ведении данного фенотипа пациентов с ХСН [22].
"Старые" классы препаратов в лечении пациентов
с ХСНсФВ и ХСНпФВ с позиций фенотипического подхода на примере спиронолактона
Несмотря на значимый вклад фиброзных изменений миокарда в патогенез ХСНпФВ и ХСНсФВ, гипотеза о том, что антифибротический эффект АМКР спиронолактона позволит повлиять на первичные конечные точки у пациентов с ХСНсФВ в исследовании TOPCAT потерпела фиаско [15]. Основной проблемой этого исследования, по мнению экспертов, стал дизайн, допускающий включение пациентов с симптомами ХСН и госпитализацией по поводу ХСН в течение последних 12 мес. без определения NT-proBNP, причем доля таких пациентов в странах американского континента составила 55%, а в России и Грузии — 89% [23]. Тем не менее, субанализ данного исследования в зависимости от пола продемонстрировал достоверное снижение смертности от всех причин у женщин с ХСНсФВ, получавших спиронолактон (отношение шансов (ОШ) 0,66, р=0,01) [24].
Кроме того, надо учитывать данные о возможных различиях в приверженности к приему препарата в разных регионах, принимавших участие в исследовании: концентрация канренона (активный метаболит спиронолактона) не определялась в 30% образцов крови участников исследования из России и в 3% образцов из Северной Америки, хранившихся в биобанке [25]. Это может быть еще одной причиной улучшения прогноза на фоне приема спиро-нолактона у включенных пациентов из Северной и Южной Америки (снижение комбинированной первичной конечной точки, сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу СН) по сравнению с участниками из России и Грузии [23].
Интересно, что в Американских рекомендациях по лечению СН (обновление от 2017г) АМКР рекомендованы в дополнение к терапии бета-адренобло-каторами, иАПФ/БРА, диуретиками и, возможно, АРНИ, для снижения риска госпитализаций у пациентов с ФВ >45%, повышением BNP или госпитализацией по поводу декомпенсации ХСН в течение ближайшего года, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >30 мл/мин, уровнем креатинина <2,5 мг/дл, калия <5 мЭкв/л [4]. Cohen JB, et al. (2020) на основании данных исследования TOPCAT выделили три клинические феногруппы, из которых только одна — феногруппа 3 — продемонстрировала положительное влияние спиронолактона на снижение риска госпитализации по поводу ХСН, причем результаты не претерпели существенных отличий после исключения участников из Восточной Европы. Отличительными чертами данной феногруппы явились более выражен-
Группа 1:
• Нормальная геометрия ЛЖ
• Низкая артериальная жесткость
• Низкие натрийуретические пептиды
• Маркеры ХОБЛ (не истинная ХСНсФВ?)
• Низкая частота событий
• Преимущественно в России/Грузии
Риск первичной Эффективность Спиронолактона конечной точки: по сравнению с плацебо
ОР 1,0
p=0,826
Группа 2:
• Концентрическое ремоделирование ЛЖ
• Выраженная жесткость артерий
• Увеличение ЛП и наличие ФП
• Высокие натрийуретические пептиды
• Активация врожденного иммунитета
• Высокий риск первичной конечной точки
ОР 2Д7, p=0,744
95% ДИ 1,76-2,68
Группа 3:
• Ожирение/диабет
• Воспаление (ТФНО-а)
• Метаболические нарушения, повреждение/дисфункция печени и почек
• Высокий ренин
• Максимальный риск первичной конечной точки
• Эффективность спиронолактона в лечении ХСНсФВ
ОР 3,44,
95% ДИ 2,79-4,24
p=0,016
Рис. 4. Характеристика клинических феногрупп пациентов с ХСНсФВ в исследовании TOPCAT (адаптировано по J. B. Cohen [26]).
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ЛЖ — левый желудочек, ОР — отношение рисков, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ФП — фибрилляция предсердий, ФНО — фактор некроза опухоли, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ХСНсФВ — хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.
ные функциональные нарушения ЛЖ, более высокая распространенность ожирения, СД 2 типа, ХБП, наличие концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ, высокий уровень ренина, биомаркеров воспаления и фиброза печени [26]. Кроме того, в указанной фено-типической группе пациенты имели наибольший риск развития первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, внезапная смерть, госпитализация по поводу СН) (рис. 4).
Еще один аргумент в пользу существования различных фенотипических кластеров в лечении ХСН с сохраненной сократительной функцией ЛЖ — негативные результаты двойного слепого плацебо-кон-тролируемого исследования IMPRESS-AF, где в течение 24 мес. изучалось влияние спиронолактона на толерантность к физической нагрузке у 250 пациентов с ХСНсФВ и постоянной формой ФП [27]. В данном исследовании не было выявлено различий между группами в динамике теста 6 минутной ходьбы (6МТХ), соотношении трансмитрального потока E/e' или качестве жизни, в то же время расчетная СКФ снизилась на 6 мл/мин в группе спиронолактона по сравнению с <1 мл/мин в контрольной группе (95% ДИ 2,8-9,3; р<0,001), систолическое артериальное давление (САД) снизилось на 7,2 мм рт.ст. в группе спиронолактона по сравнению с контролем (95% ДИ 2,2-12,3; р=0,005). Обращает на себя внимание характеристика участников исследования —
большую часть составляли белые пожилые мужчины (средний возраст 72 года, мужчин 75-78%) с постоянной формой ФП, контролируемым артериальным давлением (АД) и ФВ ЛЖ >55%, [27], т.е. данная выборка существенно отличалась от выделенной из когорты пациентов исследования ТОРСАТ феногруп-пы 3, что может в определенной степени объяснить неудачу спиронолактона в 1МРКБ88-АР [26].
Возможности применения АМКР у пациентов с ХСНпФВ и ХСНсФВ заслуживают более пристального анализа и дальнейшего изучения в тех феноти-пических кластерах, где предполагается их наибольшая эффективность — пациенты женского пола, с избыточной массой тела или ожирением, метаболическими нарушениями (СД 2 типа, неалкогольная жировая болезнь печени и ХБП), более выраженными симптомами ХСН, ремоделированием ЛЖ с концентрической гипертрофией, биомаркерами системного воспаления и фиброза.
Новые классы препаратов в лечении ХСНпФВ
и ХСНсФВ с позиций фенотипического подхода
Последнее десятилетие можно справедливо назвать прорывным в лечении ХСНнФВ благодаря появлению новых групп препаратов с принципиально различными механизмами действия: АРНИ и ИНГЛТ-2. Их вклад в уменьшение числа случаев общей и сердечно-сосудистой смертности, а также го-
спитализаций по поводу ХСН, наряду с улучшением качества жизни пациентов, бесспорен. Кумулятивный эффект относительного снижения риска смерти от всех причин при терапии АРНИ в сочетании с бета-адрено-блокатором, АМКР и ИНГЛТ-2 составляет 73% [28]. Однако результаты использования АРНИ в лечении пациентов с ХСНпФВ и ХСНсФВ не столь обнадеживающие: исследование PARAGON-HF продемонстрировало преимущества валсартана+сакубитрила по сравнению с валсартаном лишь в двух подгруппах пациентов — у женщин и у пациентов с ФВ 45-57%, в то же время оказав значимое положительное влияние на качество жизни [16].
В исследовании PARALLAX применение валсартана+сакубитрила по 200 мг 2 раза/сут. в течение 24 нед. привело к снижению NT-proBNP, уменьшению госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН и замедлению темпов снижения СКФ, но не улучшило функциональный статус пациентов с ФВ >40% по сравнению с индивидуализированной блокадой РААС препаратами эналаприл 20 мг 2 раза/сут., либо вал-сартан 160 мг 2 раза/сут. [29]. Тем не менее, эти данные послужили достаточным основанием для Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) расширить показания к применению валсартана+сакубитрила у пациентов с ХСН в декабре 2020г, убрав указания на ФВ ЛЖ [30].
Кроме того, единственный на сегодня представитель класса АРНИ по данным метаанализа 9 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 6765 пациентов с АГ 1-2 степени продемонстрировал более высокую эффективность,
ХСНсФВ с АК; %
13,9%
rttfi с" 11
П1
i
V
>
ХСНсФВ без АК; 86,1%
Рис. 5. Морфологические кластеры ХСНсФВ (адаптировано по Virginia S. Hahn [38]).
Сокращения: АК — амилоидная кардиомиопатия, ХСНсФВ — хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.
чем БРА (олмесартан 20 мг или 40 мг, валсартан до 320 мг/сут.), в снижении АД и частоте достижения контроля АД (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,14-1,35) при сопоставимом уровне переносимости и безопасности [31], что было подтверждено и в последующих метаанализах с участием 6064 пациентов [32]. В многоцентровом открытом исследовании Kario K, et al. (n=32, период наблюдения 8 нед.) у пациентов с тяжелой АГ (определялась как САД >180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД (ДАД) >110 мм рт.ст.) валсартан+сакубитрил также проявил высокую эффективность в качестве гипотензивного препарата: снижение офисного САД/ДАД на 35,3/22,1 мм рт.ст. и пульсового давления на 13,2±12,6 мм рт.ст. к концу периода исследования, достижение контроля АД (определялось как офисное САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст.) у 40% пациентов [33].
Результаты двойного слепого РКИ, посвященного сравнению эффектов валсартана+сакубитрила и ол-месартана на ремоделирование ЛЖ (n=114, период наблюдения 52 нед.), свидетельствуют о более выраженном эффекте АРНИ на индекс массы миокарда ЛЖ по сравнению с олмесартаном (-6,36 г/м2 vs -2,32 г/м2; р=0,039), который сохранялся после поправки на САД [34]. Соответственно, валсартан+сакубитрил способен оказывать значимый положительный эффект на морфологический субстрат развития ХСН, что может явиться дополнительным преимуществом при его использовании по показанию "эссенциаль-ная артериальная гипертензия", зарегистрированному в Минздраве России в феврале 2021г, у пациентов с АГ и ХСНсФВ.
В последнее время возрастает количество публикаций, посвященных значительному вкладу амилоидной КМП в патогенез ХСНсФВ, что может объяснить неоднородность эффектов различных лекарственных средств, в т.ч. АРНИ, при ведении данного фенотипа ХСН. Так, хотя петлевые диуретики самостоятельно или в сочетании с АМКР являются основой лечения ХСН при амилоидной КМП, бе-та-адреноблокаторы, иАПФ/БРА и дигоксин могут быть опасными [35], а кальциевые блокаторы противопоказаны [36]. Кроме того, при подтверждении диагноза используется специфическая терапия: при AL-амилоидной КМП (при избыточной экспрессии легких цепей клонального иммуноглобулина) — химиотерапия (бортезомиб, циклофосфамид и дек-саметазон) и/или трансплантация аутологичных стволовых клеток; при транстиретиновой КМП — тафамидис, способный снизить риск смерти и госпитализации [37].
Учитывая вышесказанное, привлекает внимание работа Hahn VS, et al. (2020), которые оценили эндо-миокардиальную биопсию 108 пациентов с ХСНсФВ и в 14% случаев документировали амилоидоз миокарда (рис. 5) [38], что согласуется с более ранни-
ми публикациями других авторов [39, 40]. Интерес представляют и гистологические находки указанного исследования: фиброз миокарда обнаружен у 93% пациентов (в 66% случаев — легкий или очаговый, в 17% — умеренный, в 10% — выраженный), лишь у 7% обследованных он отсутствовал; гипертрофия миокарда выявлена у 88% пациентов (45% — невыраженная, 40% — умеренная, 3% — тяжелая) [38].
У пациентов без амилоидоза моноцитарная инфильтрация миокарда была более выраженной и положительно коррелировала с возрастом и поражением почек. Также для этой подгруппы была характерна АГ, значительно чаще встречались СД 2 типа (58,1%), СОАС (47,3%), хроническая обструктив-ная болезнь легких (ХОБЛ) (35,5%). В подгруппе с амилоидозом миокарда СД 2 типа отмечался только у 26,7%, СОАС у 13,3%, ХОБЛ у 6,7%, у данных пациентов не было выявлено умеренной или выраженной гипертрофии, а уровни маркеров повреждения миокарда (NT-proBNP, тропонин I), напротив, были достоверно выше. В половине случаев амилоидная КМП не являлась предварительным клиническим диагнозом, что позволяет сделать вывод о существенной частоте недостаточной диагностики данного состояния [38].
В отношении перспектив использования в терапии ХСНпФВ и ХСНсФВ препаратов из группы ИНГЛТ-2, стремительно вошедших в практику не только эндокринологов, но и нефрологов и кардиологов, эксперты выражают сдержанный оптимизм. Он обусловлен теми механизмами действия ИНГЛТ-2, которые потенциально могут улучшить исходы у пациентов с ХСНсФВ: прежде всего снижение воспаления, фиброза миокарда и степени гипертрофии миокарда ЛЖ, а также улучшение контроля гликемии, повышение метаболизма кетонов, снижение веса, блокада натрий-водородного транспортера с уменьшением количества внутриклеточного натрия, уменьшение объема интерстициальной жидкости, снижение АД, уменьшение периферического сопротивления сосудов и т.д. [41]. В субанализе DECLARE-TIMI 58 дапаглифлозин у пациентов с СД 2 типа и ХСН с ФВ >45% снижал госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,62-0,94), но без снижения сердечно-сосудистой и общей смертности [42].
В то же время, учитывая выявленное при субанализе EMPEROR-REDUCED с эмпаглифлозином отсутствие влияния на первичную конечную точку у пациентов с ХСН и ФВ 31-40% (ОР 0,99; 95% ДИ 0,76-1,31) и пограничную значимость при оценке первичной конечной точки в DAPA-HF на терапии дапаглифлозином у пациентов с систолической дисфункцией и ФВ более медианы (ФВ >31%) (ОР 0,81; 95% ДИ 0,65-0,99), оптимистичные прогнозы экспертов весьма осторожны [43, 44].
Тем не менее, поскольку снижение функции почек, с одной стороны, связано с ухудшением прогноза у пациентов с ССЗ [45], а с другой — может лимитировать возможности лекарственной терапии, в т.ч. полноценную блокаду РААС и назначение АМКР, то замедление прогрессирования ХБП может являться одной из целей назначения ИНГЛТ-2 у пациентов с ХСН. Нефропротекция продемонстрирована для дапаглифлозина (снижение композитной первичной конечной точки на 46% в DAPA-CKD [46]), кана-глифлозина (снижение первичной конечной точки на 30% в CREDENCE [47]), в настоящее время продолжается исследование EMPA-KIDNEY для эмпа-глифлозина [48].
Важно, что наряду с доказанной нефропротекци-ей, в исследовании DAPA-CKD у пациентов с ХБП с или без СД 2 типа приём дапаглифлозина был связан со снижением сердечно-сосудистой смертности или частоты госпитализаций по поводу ХСН на 29% на фоне терапии максимально переносимыми дозами блокаторов РААС, которые принимали 97% пациентов (ОР 0,71; 95% ДИ 0,55-0,92, р=0,0089) [49]. Отдельно необходимо отметить тот факт, что в исследовании DAPA-HF у пациентов с ХСНнФВ без имеющегося при включении СД 2 типа на фоне приема дапаглифлозина было показано снижение числа новых случаев СД на 32% по сравнению с плацебо [50]. Возможно, профилактика развития СД станет еще одним преимуществом ИНГЛТ-2 в лечении уязвимой в плане развития углеводных нарушений когорты пациентов с ХСН и требует дальнейшего изучения.
Эртуглифлозин пока не имеет специально спланированных исследований в когортах пациентов с ХБП или ХСН, однако у пациентов с СД 2 типа и атеросклеротическими ССЗ в исследовании VERTIS CV он продемонстрировал снижение риска госпитализаций по поводу ХСН (ОР 0,7; 95% ДИ 0,56-0,87, р=0,001), причем на данный эффект не влияли ни анамнез ХСН (р=0,40), ни ФВ ЛЖ до исследования (р=0,15) [51].
Вдохновляющим выглядит эффект сотаглифло-зина у пациентов с СД 2 типа и госпитализацией по поводу декомпенсации ХСН (многоцентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование SOLOIST-WHF, n=1222, период наблюдения в среднем 9 мес.), где стационарное назначение препарата сопровождалось снижением риска сердечно-сосудистой смерти и ХСН на 33% (ОР 0,67; 95% ДИ 0,52-0,85, р<0,001). У 21% пациентов отмечалась ХСНсФВ, и в этой подгруппе снижение риска также было достоверным (ОР 0,48; 95% ДИ 0,27-0,86) [52].
Новые данные о терапевтических эффектах ИНГЛТ-2 у пациентов с ХСНсФВ ожидаются по результатам продолжающихся в настоящее время исследований: CHIEF-HF (функциональный ста-
тус — опросник KCCQ, канаглифлозин), DELIVER (сердечно-сосудистые исходы, дапаглифлозин), DETERMINE-Preserved (функциональный статус — KCCQ и 6МТХ, дапаглифлозин), EMPEROR-Preserved (сердечно-сосудистые исходы, эмпагли-флозин), EMPERIAL-Preserved (функциональный статус — 6МТХ, эмпаглифлозин) [53]. Тем не менее, в настоящее время, в соответствии с Российскими "Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом" (2019г), объединёнными рекомендациями Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению Сахарного Диабета (ADA и EASD, 2019г), рекомендациями Американской диабетической ассоциации (ADA, 2020г), препараты из класса ИНГЛТ-2 рекомендованы к назначению в дополнение к мет-формину у пациентов с СД 2 типа и наличием ХСН, независимо от ФВ ЛЖ [54-56].
Новые молекулы для лечения ХСН — омекам-тив мекарбил (исследование GALACTIC-HF) и ве-рицигуат (исследование VICTORIA) не оказывают влияния на смертность у пациентов с ХСНнФВ, а верицигуат не улучшает клинический статус и качество жизни пациентов с ХСНсФВ (исследование VITALITY-HFрEF), что исключает их из обоймы перспективных средств для терапии ХСНпФВ и ХСНсФВ.
Заключение
ХСНсФВ клинически представляет собой многогранный синдром, инициированный множеством сопутствующих заболеваний и медиаторов воспаления с экстракардиальными проявлениями и нарушением функции сердца [57]. У пациентов с ХСНсФВ ежегодная смертность от всех причин составляет 5% по сравнению с 8% при ХСНпФВ и 11% при ХСНнФВ, а пятилетняя смертность — 17%, 20% и 31%, соответственно. Представляется очень важным, что пациенты с ХСНсФВ только в 38% случаев умирают от сердечно-сосудистой патологии, на сопутствующие заболевания приходится 62% смертей, в т.ч. онкологические заболевания — 17%, респираторные заболевания — 7%, сепсис — 4%, патология почек — 6% [58]. В этой связи необходима персонализация подхода с выделением клинико-инструментальных фенотипов (кластеров) ХСНсФВ, где определенная медикаментозная стратегия может быть максимально эффективна.
Накопленная в настоящее время информация, в т.ч. представленная в данном обзоре, позволяет предположить, что при ХСНсФВ и ХСНпФВ в кластере без ожирения, метаболических нарушений и значимой гипертрофии миокарда ЛЖ необходимо активно исключать амилоидную КМП; в прогностически неблагоприятном кластере, характеризующимся ожирением, СД 2 типа, неалкогольной жи-
ровой болезнью печени, ХБП, ремоделированием ЛЖ, высокими уровнями биомаркеров системного воспаления, возможно, более перспективно применение АМКР, а также ИНГЛТ-2 в связи с их множественным плейотропизмом и, возможно, препаратов с противовоспалительными эффектами.
Логично упомянуть здесь о пилотном исследовании ВИАЯТ, в котором применение ингибитора интерлейкина-1 анакинра у пациентов с ХСНсФВ привело не только к достоверному снижению уровня вчСРБ, но и к статистически значимому улучшению пикового потребления кислорода и переносимости аэробной нагрузки [59]. В исследовании БИАКГ2 также было отмечено достоверное снижение уровня вчСРБ и КТ-ргоВКР по сравнению с плацебо, но без улучшения пикового потребления кислорода, что может быть связано с недостаточной мощностью исследования (31 участник) или с дополнительным влиянием ожирения (96%) на кардиореспираторные показатели, не зависящие от функции сердца [60].
Привлекают внимание сообщения о создании инновационных форм гибридных молекул-полиа-гонистов инкретиновых рецепторов, которые претендуют на роль новых эффективных инструментов в борьбе с СД, ожирением и метаболической дис-регуляцией, являющихся значимыми факторами риска развития ХСНсФВ [61]. Перспектива АРНИ в лечении пациентов с ХСН без систолической дисфункции, возможно, кроется в их назначении женщинам с ФВ 45-57%, что требует подтверждения в специально спланированном исследовании, а также назначении валсартана+сакубитрила при сочетании АГ и ХСНсФВ, согласно недавно одобренному в Российской Федерации показанию "эссенциальная артериальная гипертензия" для доз 200 и 400 мг в режиме 1 раз/сут.
Все более увеличивающаяся в долгосрочной перспективе распространенность ХСНсФВ и ХСНпФВ формирует насущную потребность в поиске эффективных препаратов, направленных не только на твёрдые конечные точки, но и на улучшение качества жизни, снижение связанных с заболеванием финансовых затрат, а также снижение риска развития значимых сопутствующих заболеваний, включая СД 2 типа и ХБП.
Благодарности. Авторы выражают благодарность за консультативную помощь в написании статьи к.м.н., старшему научному сотруднику отдела клинической кардиологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России, Москва, Марееву Ю. В.
Отношения и деятельность. Работа частично выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы № АААА-А17-117112850280-2.
Литература/References
1. Fomin IV. Chronic heart failure in Russian Federation: What do we know and what to do. Russ J Cardiol. 2016;(8):7-13. (In Russ.). Фомин И.В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать. Российский кардиологический журнал. 2016;(8):7-13. doi:1015829/1560-4071-2016-8-7-13.
2. Mareev VYu, Fomin IV, Ageev FT, et al. Russian Heart Failure Society, Russian Society of Cardiology, Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine Guidelines for Heart failure: chronic (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Kardiologiia. 2018;58(6S):8-158. (In Russ.) Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф. Т. и др. Клинические рекомендации ОССН — РКО — РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение. Кардиология. 2018;58(6S):8-158. doi:10.18087/cardio.2475.
3. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-200. doi:101093/eurheartj/ehw128.
4. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of Amer. Circulation. 2017;136(6):e137-e161. doi:10.1161/CIR.0000000000000509.
5. Shah SJ, Katz DH, Selvaraj S, et al. Phenomapping for novel classification of heart failure with presen/ed ejection fraction. Circulation. 2015;131(3):269-79. doi:101161/ CIRCULATIÜNAHA1I14.010637.
6. Chioncel Ü, Lainscak M, Seferovic PM, et al. Epidemiology and one-year outcomes in patients with chronic heart failure and preserved, mid-range and reduced ejection fraction: an analysis of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail. 2017;19(12):1574-85. doi:10.1002/ejhf.813.
7. Brann A, Janvanishstaporn S, Janvanishstaporn S, et al. Association of Prior Left Ventricular Ejection Fraction with Clinical Üutcomes in Patients with Heart Failure with Mid-range Ejection Fraction. JAMA Cardiol. 2020;7411:1-9. doi:10.1001/jamacardio.2020.2081.
8. Wilcox JE, Fang JC, Margulies KB, et al. Heart Failure With Recovered Left Ventricular Ejection Fraction: JACC Scientific Expert Panel. J Am Coll Cardiol. 2020;76(6):719-34. doi:10.1016/j.jacc.2020.05.075.
9. Halliday BP, Wassall R, Lota AS, et al. Withdrawal of pharmacological treatment for heart failure in patients with recovered dilated cardiomyopathy (TRED-HF): an open-label, pilot, randomised trial. Lancet. 2019;393(10166):61-73. doi:101016/S0140-6736(18)32484-X.
10. Russian Society of Cardiology (RSC). 2020 Clinical practice guidelines for Chronic heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4083. (In Russ.) Российское кардиологическое общество. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4083. doi:10.15829/1560-4071-2020-4083.
11. Tsygankova ÜV, Veretyuk VV, Mareev VYu. Modification of the of the cardiometabolic profile using combined therapy of the angiotensin receptor-neprilysin inhibitor and empagliflozin in comorbid patients with Chronic Heart Failure and type 2 Diabetes Mellitus. Kardiologiia. 2020;60(5):146-52. (In Russ.) Цыганкова О. В., Веретюк В. В., Мареев В. Ю. Возможности положительной модификации кардиометаболического профиля при совместном назначении ангиотензиновых рецепторов-неприлизина ингибитора и эмпаглифлозина у коморбидных пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа. Кардиология. 2020;60(5):146-52. doi:10.18087/cardio.2020.5.n840.
12. Polunina EA, Voronina LP, Popov EA, et al. Prognostic algorithms for the progression of chronic heart failure depending on the clinical phenotype. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019;18(3):41-7. (In Russ.) Полунина Е. А., Воронина Л. П., Попов Е. А. и др. Прогностические алгоритмы прогрессирования хронической сердечной недостаточности в зависимости от клинического фенотипа. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(3):41-7. doi:10.15829/1728-8800-2019-3-41-47.
13. Pieske B, Ruschitzka F. Controversies in Heart Failure: Classification by Ejection Fraction Should Be Maintained. In: ESC Congress 2020. https://esc365.escardio. org/Congress/ESC-CÜNGRESS-2020-The-Digital-Experience/Controversies-in-Heart-Failure-Classification-by-Ejection-Fraction-Should-B/31155-controversies-in-heart-failure-classification-by-ejection-fraction-should-be-maintained. (29 August 2020).
14. Lund LH, Claggett B, Liu J, et al. Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM: characteristics, outcomes and effect of candesartan across the entire ejection fraction spectrum. Eur J Heart Fail. 2018;20(8):1230-9. doi:1011002/ejhf11149.
15. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014;370(15):1383-92. doi:10.1056/NEJMoa1313731.
16. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(17):1609-20. doi:101056/ NEJMoa1908655.
17. Seferovic PM, Petrie MC, Filippatos GS, et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2018;20(5):853-72. doi:10.1002/ejhf.1170.
18. Ernande L, Audureau E, Jellis CL, et al. Clinical Implications of Echocardiographic Phenotypes of Patients With Diabetes Mellitus. J Am Coll Cardiol. 2017;70(14):1704-16. doi:10.1016/j.jacc.2017.07.792.
19. Obokata M, Reddy YNV, Pislaru SV, et al. Evidence Supporting the Existence of a Distinct Obese Phenotype of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2017;136(1):6-19. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026807.
20. Horwich TB, Fonarow GC, Clark AL. Obesity and the Obesity Paradox in Heart Failure. Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(2):151-6. doi:101l016/j.pcad.2018.05.005.
21. Kristensen SL, Mogensen UM, Jhund PS, et al. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Levels for Risk Prediction in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction According to Atrial Fibrillation Status. Circ Hear Fail. 2019;12(3):1-10. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.005766.
22. Reddy YNV, Lewis GD, Shah SJ, et al. Characterization of the Obese Phenotype of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A RELAX Trial Ancillary Study. Mayo Clin Proc. 2019;94(7):1199-209. doi:1011016/j.mayocp.201811.037.
23. Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, et al. Regional variation in patients and outcomes in the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist (TOPCAT) trial. Circulation. 2015;131(1):34-42. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.114.013255.
24. Merrill M, Sweitzer NK, Lindenfeld JA, et al. Sex Differences in Outcomes and Responses to Spironolactone in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Secondary Analysis of TOPCAT Trial. JACC Hear Fail. 2019;7(3):228-38. doi:10.1016/j.jchf.2019.01.003.
25. De Denus S, O'Meara E, Desai AS, et al. Spironolactone Metabolites in TOPCAT — New Insights into Regional Variation. N Engl J Med. 2017;376(17):1690-2. doi:101056/ nejmc1612601.
26. Cohen JB, Schrauben SJ, Zhao L, et al. Clinical Phenogroups in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Detailed Phenotypes, Prognosis, and Response to Spi-ronolactone. JACC Hear Fail. 2020;8(3):172-84. doi:101016/j.jchf.2019.09.009.
27. Shantsila E, Shahid F, Sun Y, et al. Spironolactone in Atrial Fibrillation With Preserved Cardiac Fraction: The IMPRESS-AF Trial. J Am Heart Assoc. 2020;9:e016239. doi:10.1161/ JAHA119.016239.
28. Fonarow GC, Hernandez AF, Solomon SD, et al. Potential mortality reduction with optimal implementation of angiotensin receptor neprilysin inhibitor therapy in heart failure. JAMA Cardiol. 2016;1(6):714-7. doi:10.1001/jamacardio.2016.1724.
29. Pieske B. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition Compared with Individualized Medical Therapy for Comorbidities in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: The PARALLAX Trial. https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/PIESKE. (30 Aug 2020).
30. FDA. FDA Briefing Document: Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting, December 15, 2020: NDA 207620: Sacubitril/Valsartan.; 2020. https://www.fda. gov/media/144377/download. (15 Dec 2020).
31. Geng Q, Yan R, Wang Z, et al. Effects of LCZ696 (Sacubitril/Valsartan) on Blood Pressure in Patients with Hypertension: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Cardiol. 2020;145(9):589-98. doi:101159/000507327.
32. Li Q, Li L, Wang F, et al. Effect and safety of lcz696 in the treatment of hypertension: A meta-Analysis of 9 rct studies. Med (United States). 2019;98(28). doi:10.1097/ MD.0000000000016093.
33. Kario K, Tamaki Y, Okino N, et al. LCZ696, a First-in-Class Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor: The First Clinical Experience in Patients With Severe Hypertension. J Clin Hypertens. 2016;18(4):308-14. doi:1011111/jch112667.
34. Schmieder RE, Wagner F, Mayr M, et al. The effect of sacubitril/valsartan compared to olmesartan on cardiovascular remodelling in subjects with essential hypertension: The results of a randomized, double-blind, active-controlled study. Eur Heart J. 2017;38(44):3308-17. doi:10.1093/eurheartj/ehx525.
35. Ritts AJ, Cornell RF, Swiger K, et al. Current Concepts of Cardiac Amyloidosis: Diagnosis, Clinical Management, and the Need for Collaboration. Heart Fail Clin. 2017;13(2):409-16. doi:10.1016/j.hfc.2016.12.003.
36. Pollak A, Falk RH. Left ventricular systolic dysfunction precipitated by verapamil in cardiac amyloidosis. Chest. 1993;104(2):618-20. doi:10.1378/chest.104.2.618.
37. Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, et al. Addressing common questions encountered in the diagnosis and management of cardiac amyloidosis. Circulation. 2017;135(14):1357-77. doi:1011161/CIRCULATIONAHA1116.024438.
38. Hahn VS, Yanek LR, Vaishnav J, et al. Endomyocardial Biopsy Characterization of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Prevalence of Cardiac Amyloidosis. JACC Hear Fail. 2020;8(9):712-24. doi:10.1016/j.jchf.2020.04.007.
39. Mohammed SF, Mirzoyev SA, Edwards WD, et al. Left ventricular amyloid deposition in patients with heart failure and preserved ejection fraction. JACC Hear Fail. 2014;2(2):113-22. doi:10.1016/j.jchf.2013.11.004.
40. González-López E, Gallego-Delgado M, Guzzo-Merello G, et al. Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J. 2015;36(38):2585-94. doi:101093/eurheartj/ehv338.
41. Seferovic PM, Fragasso G, Petrie M, et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in heart failure: beyond glycaemic control. The position paper of the Heart Failure
Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2020;22(9):1495-503. doi:10.1002/ejhf.1954.
42. Kato ET, Silverman MG, Mosenzon O, et al. Effect of Dapagliflozin on Heart Failure and Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation. 2019;139(22):2528-36. doi:101161/ CIRCULATIONAHA119.040130.
43. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflo-zin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413-24. doi:101056/nejmoa2022190.
44. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381 (21 ):1995-2008. doi:101056/ nejmoa1911303.
45. Damman K, Testani JM. The kidney in heart failure: An update. Eur Heart J. 2015;36(23):1437-44. doi:101093/eurheartj/ehv010.
46. Heerspink HJL, Stefânsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46. doi:101056/nejmoa2024816.
47. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-306. doi:101056/nejmoa1811744.
48. Herrington WG, Preiss D, Haynes R, et al. The potential for improving cardio-renal outcomes by sodium-glucose co-transporter-2 inhibition in people with chronic kidney disease: A rationale for the EMPA-KIDNEY study. Clin Kidney J. 2018;11(6):749-61. doi:101093/ckj/sfy090.
49. Heerspink HJL. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease. ESC Congress 2020. https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/DAPA. (30 Aug 2020).
50. Inzucchi SE, Docherty K, Kober L, et al. 271-OR: ADA Presidents' Select Abstract: Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Diabetes: A Prespecified Exploratory Analysis from DAPA-HF. Diabetes. 2020;69(Supplement 1):271-OR. doi:10.2337/db20-271-or.
51. Cosentino F, Cannon CP, Cherney DZII, et al. Efficacy of Ertugliflozin on Heart Failure-Related Events in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Results of the VERTIS CV Trial. Circulation. 2020;142:2205-15. doi:101H61/circulationaha/l20.050255.
52. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. N Engl J Med. 2021;384:117-28. doi:101056/NEJMoa2030183.
53. Cowie MR, Fisher M. SGLT2 inhibitors: mechanisms of cardiovascular benefit beyond glycaemic control. Nat Rev Cardiol. 2020;17:761-72. doi:10.1038/s41569-020-0406-8.
54. Standards of Specialized Diabetes Care. Diabetes Mellitus. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu. 2019;22(S1):1-212. (In Russ.) Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, 9-й выпуск. Под редакцией И. И. Дедова, М.В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. Сахарный диабет. 2019;22(S1 ):1-212. doi:1014341/DM221S1.
55. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of diabetes (EASD). Diabetologia. 2020;63(8):1667. doi:101007/s00125-020-05151-2.
56. American Diabetes Association. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes — 2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl 1):S98-S110. doi:10.2337/dc20-S009.
57. Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, et al. Phenotype-specific treatment of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation. 2016;134(1):73-90. doi:101161/ CIRCULATIÜNAHA1I16.021884.
58. Vergaro G, Ghionzoli N, Innocenti L, et al. Noncardiac Versus Cardiac Mortality in Heart Failure With Preserved, Midrange, and Reduced Ejection Fraction. J Am Heart Assoc. 2019;8(20). doi:1011161/JAHA1119.013441.
59. Van Tassell BW, Arena R, Biondi-Zoccai G, et al. Effects of interleukin-1 blockade with anakinra on aerobic exercise capacity in patients with heart failure and preserved ejection fraction (from the D-HART pilot study). Am J Cardiol. 2014;113(2):321-7. doi:101016/j. amjcard.2013.08.047.
60. Van Tassell BW, Trankle CR, Canada JM, et al. IL-1 Blockade in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circ Heart Fail. 2018; 11 (8):e005036. doi:101161/ CIRCHEARTFAILURE118.005036.
61. Tsygankova ÜV, Veretyuk VV, Ametov AS. Incretins Today: Multiple Effects And Therapeutic Potential. Diabetes Mellitus. 2019;22(1):70-8. (In Russ.) Цыганкова О. В., Веретюк В. В., Аметов А. С. Инкретины сегодня: множественные эффекты и терапевтический потенциал. Сахарный диабет. 2019;22(1):70-8. doi:1014341/dm9841.
