CC BY
205
УДК 615.032 DOI: 10.22141/2224-0721.14.1.2018.127096
Соколова Л.К.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Ингибиторы альфа-глюкозидазы в клинической практике. Вопросы и ответы
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(1):71-75. doi: 10.22141/2224-0721.14.1.2018.127096
Резюме. Статья посвящена применению препаратов класса ингибиторов альфа-глюкозидазы у пациентов с сахарным диабетом.
C2> '0 ® Практикуючому ендокринологу
/To Practicing Endocrinologists/
International journal of endocrinology
Самым распространенным хроническим заболеванием, наряду с артериальной гипертонией и ожирением, является сахарный диабет (СД) 2-го типа. Число лиц с нарушениями углеводного обмена и заболеваемость СД 2-го типа постоянно растут, что связано прежде всего с увеличением количества больных с ожирением, а также средней продолжительности жизни.
В настоящее время во всем мире признана необходимость индивидуального подхода к лечению пациентов с нарушениями углеводного обмена; приоритетной задачей при этом считается достижение оптимального соотношения эффективности и безопасности терапии.
В отсутствие достаточного эффекта от немедикаментозных мероприятий у пациентов с верифицированным СД 2-го типа, а также у лиц с нарушенной гликемией натощак и/или нарушенной толерантностью к глюкозе показано присоединение препаратов, влияющих на углеводный обмен.
Каков механизм действия препаратов класса ингибиторов а-глюкозидазы?
Препараты класса ингибиторов а-глюкозидазы являются гипогликемическими пероральными средствами, которые, угнетая кишечные альфа-глюкозидазы, снижают ферментативное превращение ди-, олиго- и полисахаридов в моносахариды, уменьшая тем самым всасывание глюкозы из кишечника и постпрандиальную гипергликемию. Они действуют в верхнем отделе тонкого кишечника, где обратимо блокируют альфа-глюкозидазы (глюко-
амилазу, сахаразу, мальтазу) и тем самым препятствуют ферментативному расщеплению поли- и олигосахаридов. Это предупреждает всасывание моносахаридов (глюкозы) и способствует снижению уровня сахара в крови, повышающегося после еды. Ингибирование альфа-глюкозидазы происходит по принципу конкуренции за активный центр фермента, расположенного на поверхности микроворсинок тонкого кишечника. Предотвращая повышение уровня гликемии после приема пищи, препараты этого класса достоверно снижают уровень инсулина в крови, что способствует улучшению качества метаболической компенсации, свидетельством чего является снижение уровня гликированного гемоглобина. Применения ингибиторов а-глюкозидазы в качестве единственного перорального антидиабетического средства достаточно для того, чтобы существенно уменьшить выраженность метаболических нарушений у больных СД 2-го типа, которые не компенсируются диетой.
Какие зарегистрированные в Украине препараты относятся к классу ингибиторов альфа-глюкозидазы?
Данный класс препаратов (ингибиторы а-глюкозидазы, A10BF) представляют:
— акарбоза (A10BF01);
— миглитол (A10BF02);
— воглибоза (A10BF03).
В настоящее время в Украине класс ингибиторов а-глюкозидазы представлен препаратом Воксид (производство «Кусум Фарм»), действующее вещество — воглибоза.
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Соколова Л.К., ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», ул. Вышгородская, 69, г. Киев, 04114, Украина; e-mail: [email protected]
For correspondence: L. Sokolova, State Institution "V.P Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine'; Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: [email protected]
Существует ли достаточная доказательная база, позволяющая использовать препараты класса ингибиторов альфа-глюкозидазы в клинической практике для лечения больных СД и/или лиц с дисглике-мией?
В исследовании Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) в течение 3 лет и 3 мес. изучали эффективность применения акарбозы (максимальная доза 100 мг 3 раза в день) [1]. По сравнению с плацебо риск развития СД-2 на фоне применения акарбозы снизился на 25 %.
На основании данных, полученных в исследованиях по профилактике СД у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, были сделаны выводы о том, что изменение образа жизни или применение препаратов (метформин, акарбоза) в сочетании с диетотерапией и увеличением физической активности приводят к снижению риска развития сахарного диабета на 31—58 % в течение 3—6 лет [2].
Эти исследования подтвердили также, что определяющим фактором в профилактике СД-2 является снижение массы тела. В случае применения ингибиторов а-глюкозидазы снижение массы тела достигается путем уменьшения всасывания углеводов в кишечнике.
Алгоритм назначения пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) согласно рекомендации IDF
Обычный подход
Альтернативный подход
Рисунок 1
Алгоритм контроля уровня глюкозы в крови — 2017
Лечение, направленное на модификацию образа жизни (включая потерю веса с помощью фармакотерапии)
Начальный уровень
А1С < 7,5 %
Монотерапия*
Метформин
GLP-1 RA
SGLT-2Í
DPP-4Í
TZD
AGi
SU/GLN
Если через 3 месяца целевой уровень не достигнут, перейти к двухкомпонентной терапии
Начальный уровень А1С > 7,5 %
Начальный уровень
А1С > 9 %
Двухкомпонентная терапия
GLP-1 RA
Г
SGLT-2Í
DPP-4i
Метформин
или другой I препарат
первой , Базальныи инсулин линии
TZD
+
L
Колесевелам
Бромокриптин короткого действия
AGi
I
SU/GLN
Если через 3 месяца целевой уровень не достигнут, перейти к трехкомпо- • нентной терапии
Трехкомпонентная терапия
GLP-1 RA
Г
Метформин
или другой препарат первой линии + препарат второй линии
SGLT-2Í
TZD
+
L
Базальный инсулин DPP-4i
Колесевелам
Бромокриптин короткого действия
AGi
!
1тонентная I Инсулин
терапия I Пр-
или
Трехкомпонентная терапия
другие препараты
SU/GLN
* Порядок приема лекарственных препаратов представляет собой предполагаемую иерархию использования: длина линии отражает силу рекомендации
Если через 3 месяца целевой уровень не достигнут, перейти к инсулино-терапии или усилить ее
Добавить инсулин или интенсифицировать его прием
См. алгоритм приема инсулина
Легенда
Незначительные побочные эффекты и/или возможная польза I Использовать с осторожностью
Прогрессирование заболевания
Рисунок 2
Примечания: А1С — гликированный гемоглобин; GLP-1 RA — агонисты рецептора глюкагоноподобного пеп-тида-1; SGLT-2i — ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы; DPP-4i — ингибитор дипепти-дилпептидазы-4; TZD — тиазолидиндион; AGi — ингибитор альфа-глюкозидазы; SU/GLN — производное сульфонилмочевины/глинид.
Класс ингибиторов альфа-глюкозидазы является одним из самых безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальный уровень глюкозы и инсу-линорезистентность. Исследование STOP-NIDDM наглядно продемонстрировало высокую эффективность акарбозы в предотвращении СД 2-го типа у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе. Главным итогом исследования STOP-NIDDM стало то, что у больных, находившихся на активном лечении акарбозой, относительный риск развития СД типа 2 был на 36 % меньше, чем в группе плацебо. Относительный риск развития новых случаев АГ на фоне активного лечения снизился на 34 %, инфаркта миокарда — на 91 %, а любого зафиксированного сердечно-сосудистого события — на 49 %. Таким образом, показано, что акарбоза позитивно воздействует на основные факторы сердечно-сосудистого риска — избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и АГ [1, 2].
Н.В. Пасечко и соавт. провели исследование влияния ингибиторов альфа-глюкозидазы на массу тела на основе показателей углеводного обмена. Результаты исследования показали, что воглибоз снижал уровень постпрандиальной гликемии, НЬ^, а также способствовал снижению веса [3, 4].
Японские исследователи (Kawamori R. et а1., 2009) изучали эффективность воглибоза с целью профилактики СД 2-го типа у 1780 человек с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании. Участники исследования были разделены на группы приема воглибоза (п = 897) в дозе 0,2 мг три раза в день или плацебо (п = 883). Лечение продолжалось вплоть до развития СД 2-го типа (первичная конечная точка) или нормо-гликемии (вторичная конечная точка), период наблюдения составил 3 года. Установлено, что лица с НТГ, которые получали воглибоз, имели низкий риск прогрессирования СД 2-го типа по сравнению с плацебо. Гораздо больше людей из группы воглибоза достигли состояния нормогликемии, чем в группе плацебо (599 из 897 против 454 из 881). Авторы пришли к выводу, что прием вогли-боза в дополнение к модификации образа жизни позволяет уменьшить риск развития СД 2-го типа у лиц с НТГ [5].
В работе И.В. Чернявской показано модифицирующее влияние воглибоза на показатели углеводного обмена у лиц с нарушением толерантности к глюкозе и высоким сердечно-сосудистым риском [6].
На 53-м конгрессе Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, который проходил 11—15 сентября 2017 года в Лиссабоне, были обнародованы результаты исследования АСЕ. Исследователи еще раз подчеркнули безопасность класса ингибиторов альфа-глюкозидазы у пациентов с СД 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском, а также подтвердили преимущества использования препаратов этого класса в профилактике сахарного диабета [7, 8].
Клинические и экспериментальные исследования, подтверждающие эффективность и безопасность использования этого класса препаратов у пациентов с нарушениями углеводного обмена — от нарушенной толерантности к глюкозе до клинически выраженного СД 2-го типа, описаны в публикациях профессора В.И. Панькива [9—13]. По всей видимости, данные этих исследований можно экстраполировать на весь класс ингибиторов аль-фа-глюкозидазы, поскольку у представителей этого класса общий механизм действия.
Включены ли препараты класса ингибиторов аль-фа-глюкозидазы в современные международные рекомендации по лечению больных СД?
Ингибиторы а-глюкозидазы присутствуют в современных алгоритмах лечения пациентов с СД 2-го типа всех наиболее влиятельных профессиональных ассоциаций, как зарубежных, так и украинских [14-16].
Согласно рекомендациям по ведению пациентов с СД 2-го типа показаниями к назначению ингибиторов альфа-глюкозидазы являются неудовлетворительный гликемический контроль на фоне диеты; неудача при лечении производными сульфонил-мочевины у пациентов с достаточным уровнем секреции инсулина; неудовлетворительный контроль при лечении метформином.
Согласно инструкции к применению препарата Воксид показаниями к назначению являются:
— сахарный диабет типа 2 (при неэффективности диетотерапии, курс которой должен составлять не менее 6 мес., недостаточной эффективности производных сульфонилмочевины на фоне низкокалорийной диеты);
— сахарный диабет типа 1 (в составе комбинированной терапии);
— профилактика сахарного диабета типа 2 (у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе в комбинации с диетой и физическими упражнениями).
В качестве монотерапии может быть рекомендован пациентам при непереносимости или наличии противопоказаний к препаратам первого ряда.
Какие противопоказания и побочные эффекты свойственны этому классу препаратов?
Противопоказаниями к применению ингибиторов альфа-глюкозидазы являются: диабетический кетоацидоз, цирроз печени, острые и хронические воспаления кишечника, патология ЖКТ с повышенным газообразованием, язвенный колит, кишечная непроходимость, грыжи больших размеров, беременность и кормление грудью.
Особенности применения ингибиторов альфа-глю-козидазы в клинике
Ингибиторы альфа-глюкозидазы показаны больным сахарным диабетом при неэффективности диеты и физических нагрузок с преобладанием гипергликемии после еды.
Воксид применяют внутрь перед каждым приемом пищи в дозе 0,2 мг 3 раза в день. При необходимости дозу можно увеличить до 0,3 мг 3 раза в день, но при этом тщательно контролировать состояние больного. Коррекцию дозы препарата рекомендуется производить с интервалом в 1—2 недели. Таблетки следует принимать не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, непосредственно перед едой.
Обычно первые 10—15 дней Воксид принимают по 0,2 мг 3 раза в день непосредственно перед или во время еды, затем дозу постепенно увеличивают с учетом переносимости. Подобная тактика назначения препарата позволяет предотвратить или уменьшить желудочно-кишечные симптомы, такие как метеоризм и диарея. При расстройствах кишечника, вызванных приемом препарата, необходимо строго соблюдать диету с ограничением углеводов и уменьшить его дозу.
Противопоказаниями к назначению Воксида являются заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания, язвы, дивертикулы, трещины, стенозы. Также препарат не следует назначать лицам моложе 18 лет, при беременности и лактации.
Пациентам пожилого возраста назначают начальную дозу 0,1 мг 3 раза в сутки. При необходимости дозу увеличивают до 0,2—0,3 мг 3 раза в день.
Несомненным преимуществом Воксида также является то, что он не вызывает гипогликемии при монотерапии. Во время лечения данным препаратом следует ограничить потребление углеводов. Вследствие нарушения диетических рекомендаций на фоне лечения могут возникнуть метеоризм и диарея, отражающие фармакологическое действие препарата. Воксид не всасывается и, соответственно, не оказывает системных эффектов.
Препарат можно комбинировать с другими са-хароснижающими средствами. При этом следует помнить, что он усиливает сахароснижающее действие других пероральных препаратов, что требует уменьшения их дозы. В противном случае может развиться гипогликемия, которую можно купировать только приемом чистой глюкозы, так как на фоне лечения Воксидом прием сложных углеводов будет неэффективным.
Следует также помнить о том, что эффективность ингбиторов а-глюкозидазы значительно снижается при совместном применении с антацидами, сорбентами, а также ферментами, улучшающими процесс пищеварения.
Особенностью сахароснижающих препаратов этого класса является их эффективность при употреблении большого количества сложных углеводов. Если в питании пациента преобладают простые углеводы, то лечение ингибиторами альфа-глюко-зидазы не дает значимого положительного эффекта. Указанный механизм действия делает препараты этой группы наиболее эффективными при нормальной гликемии натощак и резком подъеме после
приема пищи. Также эти препараты не увеличивают массу тела, что является дополнительным преимуществом при лечении пациентов с избыточной массой тела и/или ожирением.
Важным терапевтическим эффектом Воксида является снижение постпрандиальной гиперинсу-линемии и уровня триглицеридов в крови. Значение этого факта велико, поскольку насыщенные триглицеридами липопротеины у больных СД 2-го типа усугубляют инсулинорезистентность и являются независимым фактором риска развития атеросклероза. Преимуществом препарата является отсутствие гипогликемических реакций, что особенно важно у пациентов пожилого возраста.
Мы имеем опыт применения Воксида у пациентов с СД 2-го типа, находящихся, как правило, на комбинированной сахароснижающей терапии. Согласно нашим данным, препарат способствует снижению постпрандиальной гликемии, уровня триглицеридов, хорошо переносится пациентами, имеет незначительное количество побочных эффектов.
Для примера представлен клинический случай
Пациент К.Т., 46 лет, предприниматель, СД 2-го типа в течение 5 лет. На момент осмотра уровень гликемии натощак 6,9 ммоль/л, гликемия постпрандиальная 13,7 ммоль/л, гликированный гемоглобин 7,9 %, индекс массы тела — 32,2 кг/м2.
АД 130/80 мм рт.ст., показатели липидограм-мы: ОХС 4,2 ммоль/л, ЛПНП 2,1 ммоль/л, ЛПВП 1,0 ммоль/л, ТГ 2,1 ммоль/л.
Сахароснижающая терапия не носила систематического характера, представляя собой смену одних таблетированных препаратов другими. В течение последних двух месяцев пациент по рекомендации врача получал метформин по 1000 мг 2 раза в сутки. Из особенностей образа жизни следует отметить непредсказуемый график работы, нерегулярный обильный прием пищи, интенсивную двигательную активность 2 раза в неделю (тренажерный зал). Изменить привычный образ жизни пациент отказался, аргументируя это особенностями его работы. Исходя из того, что пациент нуждался в усилении сахароснижающей терапии, а также с учетом его пожеланий снизить вес и иметь максимально упрощенную схему лечения была предложена комбинация метформина с ингибиторами альфа-глюкозидазы (Воксид 0,2 мг перед приемом пищи).
Назначение Воксида не может существенно повлиять на привычный образ жизни, не требует дополнительных измерений уровня гликемии и не сопряжено с риском развития тяжелых гипо-гликемий.
Незначительное снижение уровня гликемии натощак было отмечено в течение первой недели. Наиболее показательным было снижение постпрандиальной гликемии. В течение первых двух недель показатели снизились в среднем на 2 ммоль/л и составляли 8,3—9,8 ммоль/л. Показатель НЬА1с снизился на 1,2 % и составил через 3
74
МЕПаГС^У endokrinologlcnij zurnal, ^ 2224-0721 (рпп^, ^ 2307-1427 (online)
Мэ1. 14, N0. 1, 2018
месяца 6,7 %, что соответствует целевому уровню, принятому как стандартами лечения в нашей стране, так и международными стандартами. Динамика снижения массы тела за 6-месячный период наблюдения составила 5,4 кг (108 кг исходно, через 6 месяцев — 102,6 кг), что составляет более 5 % от исходного веса.
Отмечена положительная динамика липидограм-мы, уровень триглицеридов составил 1,7 ммоль/л, что, по нашему мнению, связано со снижением как всасывания углеводов, так и веса пациента.
Больной отмечал снижение аппетита, отсутствие каких-либо неприятных ощущений со стороны желудочно-кишечного тракта, увеличение работоспособности, отсутствие явлений гипогликемии.
Данный клинический случай демонстрирует сахароснижающий потенциал комбинированной терапии метформином и ингибиторами альфа-глю-козидазы. Дополнительным преимуществом комбинации метформина и Воксида для этого пациента стало то, что существенное снижение гликемии не сопровождалось развитием гипогликемических эпизодов. Немаловажно отметить также, что наряду со снижением уровня НЬА1с уменьшилась масса тела более чем на 5 % от исходного показателя и снизился уровень триглицеридов, что в целом улучшает прогноз пациента в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Конфликт интересов. Не заявлен.
References
1. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trail Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet. 2002 Jun 15;359(9323):2072-7. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08905-5.
2. Chiasson JL. Acarbose for the prevention of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in subjects with impaired glucose tolerance: the Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) Trial. Endocr Pract. 2006 Jan-Feb;12Suppl 1:25-30. doi: 10.4158/EP.12.S1.25.
3. Pasiechko NV, Loy NYa, Mazur LP, Savchenko IP. The efficiency of using a-glucosidase inhibitors in patients with diabetes mellitus type 2 and obesity. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2015;2(66):75-78. doi: 10.22141/2224-0721.2.66.2015.75444. (in Ukrainian).
4. Pasiechko NV, Naumova LV, Skrypnyk NV, Svystun II, Golyk IV. The efficiency of using Siofor in patients with obesity and hyperinsulinism on the stage of prediabetes. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2012;2(42):83-86. (in Ukrainian).
Соколова Л.К.
ДУ «Нститут ендокринологИ та обмну речовин ÍM В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Ки1в, Украна
1нпб^ори альфа-глюкозидази в кл^чнм практицк Питання та в^повш
Резюме. Стаття присвячена застосуванню препаратав класу ÍHrióÍTopÍB альфа-глюкозидази в пащенпв Í3 цукро-вим дiабетом.
5. Kawamori R, Tajima N, Iwamoto Y, Kashiwagi A, Shima-moto K Kaku K; Voglibose Ph-3 Study Group. Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance. Lancet. 2009 May 9;373(9675):1607-14. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60222-1.
6. Cherniavska IV. Profile of cardiovascular risk factors in ischemic heart disease in patients with normal and impaired carbohydrate metabolism. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2016;3(75):27-31. doi: 10.22141/2224-0721.3.75.2016.76627. (in Ukrainian).
7. Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, van de Lisdonk EH, Rutten GE, van Weel C. Alpha-glucosidase inhibitors for patients with type 2 diabetes: results from a Cochrane systematic review and me-ta-analysis. Diabetes Care. 2005;28(1):154-163. PMID: 15616251.
8. Holman RR. Acarbose Cardiovasular Evaluation (ACE): primary results. In: Proceeding of the 53rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. 2017 Sep 11-15; Lisbon, Portugal.
9. Pankiv VI. Impact of voglibose on metabolic control indicators in patients with diabetes mellitus type 1. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2015;1(65):33-7. doi: 10.22141/22240721.1.65.2015.75889. (in Ukrainian).
10. Pankiv VI. Preventive and therapeutic effect of vo-glibose in management of diabetes mellitus. Miznarodnij endokrinologicnijzurnal. 2014;5(61):83-87. doi: 10.22141/22240721.5.61.2014.76860. (in Ukrainian).
11. Pankiv VI. New therapeutic possibilities of type 2 diabetes mellitus management: experience of voglibose application. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2014;6(62):51-54. doi: 10.22141/2224-0721.6.62.2014.76937. (in Ukrainian).
12. Pankiv VI, Cherniavska IV. Choice of method for type 2 diabetes mellitus prevention: as pathogenetic approach using voglibose. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2014;7(63):45-49. doi: 10.22141/2224-0721.7.63.2014.77127. (in Ukrainian).
13. Pankiv VI. Inhibitor of a-glucosidase voglibose: new possibilities of treatment and prevention of diabetes mellitus. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2013;7(55):35-38. doi: 10.22141/2224-0721.7.55.2013.84676(in Ukrainian).
14. Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. Diabetes Care. 2017 Jan;40(Suppl 1):S4-S5. doi: 10.2337/dc17-S003.
15. International Diabetes Federation Guideline Development Group. Global guideline for type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Apr;104(1):1-52. doi: 10.1016/j.di-abres.2012.10.001.
16. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm - 2017 executive summary. Endocr Pract. 2017Feb;23(2):207-238. doi: 10.4158/EP161682.CS.
Получено 10.12.2017 ■
L.K. Sokolova
State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Alpha-glucosidase inhibitors in clinical practice. Questions and answers
Summary. The article deals with the use of a class of alpha-glucosidase inhibitors in patients with diabetes mellitus.
