CC BY
27
о Fl P ® Практикующему эндокринологу
/To Practicing Endocrinologists/
International journal of endocrinology
УДК 616.379-008.64:615.032.14
ПАНЬК1В В.1.
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!xípypni трансплантат! ендокринних opraHÍB i тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в
ЫПБПОР АЛЬФА-ГЛЮКОЗИДАЗИ ВОШБОЗ: HOBÍ МОЖЛИВОСТ ЛiКУВАННЯ Í ПРОФ^КТИКИ
ЦУКРОВОГО ДiАБЕТУ
До групи ÍHri6ÍTopÍB а-глюкозидази належать за-соби, яы конкурентно iнгiбують ферменти шлун-ково-кишкового тракту, що беруть участь у роз-щепленнi i всмоктуваннi вуглеводiв. У свiтi цей клас препарапв (A10BF) представлений акарбо-зою (A10BF01), мiглiтолом (A10BF02) i воглiбозом (A10BF03).
Як вiдомо, постпрандiальна гiперглiкемiя сприяе розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) та атеросклерозу, шдукуючи оксидативний стрес, окиснення лшопроте'шв низько! щшь-ностi, активацш тромбоцитiв та ендотелiальну дисфункцiю у хворих на цукровий дiабет (ЦД). Принцип дп ÍHri6ÍTopÍB а-глюкозидази, зокрема во^бозу, Грунтуеться на конкурентному шп-буванш фермент1в та уповыьненш вивыьнення глюкози 3Í складних вуглеводiв, що призводить до зменшення постпpандiальноi гшерглжемп. Тому зменшення постпрандiальноl гшерглшеми за до-помогою воглiбозу сприяе зниженню рiвня окси-дативного стресу та маркерiв запалення у хворих на ЦД (Satoh N. et al., 2006).
В одному з дослщжень було оцiнено ефект шп-бiторiв а-глюкозидази на активацiю тромбоцитiв у пащенпв iз ЦД 2-го типу. Рандомiзованим групам пацiентiв протягом 20 тижшв здiйснювали тера-пiю шпбгторами а-глюкозидази та плацебо. Пiсля восьми тижшв у пащенпв, якi приймали шпбгто-ри а-глюкозидази, спостерiгалося зниження рiвня 11-дегiдро-тромбоксану-Б2 у сечi (маркера актива-цп тромбоцитiв in vivo) на 40 %, а також зниження екскрецп 84зо-простагландину^2а (8-iзо-ПГF2а) (маркера перекисного окислення лшщв in vivo) на 33 % вщносно початкових показнишв порiвняно з пацiентами, яш отримували плацебо. Лiкування ш-пбгтором а-глюкозидази сприяло зменшенню рiв-ня постправддально! глюкози у плазмi (попередник 11-депдро-тромбоксану-Б2) та середньо! амплiтуди коливання рiвня глюкози (попередник 8-iзо-ПГF2а), що, у свою чергу, призвело до зниження оксидатив-ного стресу та активацп тромбоципв (Santilli F. et al., 2010).
В шшому дослiдженнi проведено оцшку здат-ностi воглiбозу знижувати маркери оксидативного стресу та розчинних адгезивних молекул шляхом покращення постправддального стану у хворих на ЦД 2-го типу з ожиршням. 30 хворих були рандо-мiзованi на двi групи, одна з яких протягом трьох тижшв дотримувалася дieти (контрольна група), а друга поеднувала дieту з прийомом воглiбозу (0,9 мг на день; група вогабозу). На початку дослщження в обох групах було вщзначено пiдвищення рiвня глюкози у плазмi шсля снiданку та обiду вiдносно по-казникiв до прийому (р < 0,01). Унаслiдок три-тижнево! терапп воглiбозом рiвень глюкози у плазмi до снiданку та шсля сшданку/общу був значно ниж-чим (р < 0,01), у той час як у контрольнш груш змш не спостерпалося (рис. 1) (За^И N. й а1., 2006). У пашенпв, якi отримували вогабоз, установлено зниження рiвнiв розчинних молекул мiжклiтин-но! адгезп-1 ^1САМ-1), екскрецп з сечею 84зо-
nrF,
8-пдрокси-2-дезоксигуанозину та BMicTy
С-реактивного бiлка (СРБ) у плазмi порiвняно з по-казниками пацieнтiв контрольно! групи (табл. 1).
Отже, во^боз дов1в свою здатшсть зменшу-вати частоту виникнення оксидативного стресу та б1САМ-1, а також знижувати постпрандiальну п-перглжемто у хворих на ЦД 2-го типу з ожиршням.
Одним з основних i найефективнiших завдань боротьби з ЦД е зниження надмiрноl маси тша. Вь домо, що побiчним ефектом певних груп цукрозни-жувальних препаратiв (похiднi сульфонiлсечовини та ш.) е збiльшення маси тша. Во^боз ефективно покращуе глiкемiчний контроль та сприяе зменшенню рiвня глжованого гемоглобiну (НЬА1с) в серед-ньому на 2 % без побiчного впливу на збiльшення маси тыа.
К. Такаш1 й а1. (2002) провели дослiдження з метою порiвняльноl оцiнки ефективностi дieти та дь ети, поеднано! iз застосуванням воглiбозу або гль буриду, стосовно впливу на абдомшальне ожиршня
© Паньюв В.1., 2013
© «М1жнародний ен,докрииолог1чиий журнал», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
Рисунок 1. Добов'1 показники гл!кемИ в контрольн1й rpyni та rpyni прийому вогл'бозу
Примтки: ДС — до снщанку; ПС — тсля снщанку, ДО — до об'щу; ПО — тсля об'щу; ДВ — до Be4epi; * — p < 0,05; ** — p < 0,01 вщносно початковихзначень.
Таблиця 1. Зм1ни р1вн1в оксидативного стресу та адгезивних молекул до i тсля досл'1дження
в контрольнй грут та грyпi вогл!бозу
Контрольна група Група Borni6o3y
До дослщження Пiсля дослiдження До дослiдження Пiсля дослiдження
СРБ, мг/л 2,31 ± 0,42 2,13 ± 0,75 2,50 ± 0,56 1,62 ± 0,35*
sICAM-1, нг/мл 219,0 ± 18,4 214,0 ± 19,0 231,0 ± 16,3 213,0 ± 15,8**
8-i30-nrF2o,, пг/мл 257,0 ± 30,5 253,0 ± 42,4 271,0 ± 36,1 168,0 ± 34,5**
8-OHдГ, нг/мл 11,00 ± 1,24 10,70 ± 2,19 12,50 ± 2,22 9,12 ± 1,91**
Примтки: * — p < 0,05 вщносно початкових значень; ** — p < 0,01 вщносно початкових значень; sICAM-1 — розчиннiмолекули мiжклiтинноi адгезп 1; 8-iso-PGF2a — 8-iзо-простагландин-F2a; 8-ОНдГ-8-г'щрокси-2-дезоксигуанозин.
та метаболiчнi порушення у 36 пащенив i3 вперше дiагностованим ЦД 2-го типу вГком 50,8 ± 8,6 року, шдекс маси тгла (1МТ) — 24,5 ± 3,5 кг/м2. Протягом трьох мюящв учасники дослГдження дотримувалися дiети (n = 15; 30 ккал/кг на день), крiм дiети при-ймали воглГбоз (n = 12) або глГбурид (n = 9).
Пiсля лГкування показники зменшення маси тiла були аналопчними в усiх трьох групах (група дiети: 2,7 ± 2,8 кг; група дiети та воглГбозу: 2,6 ± 2,2 кг; група дiети та глiбуриду: 3,1 ± 2,4 кг). Зменшення вюцерально! жирово! тканини (ВЖТ) у групах було таким: 25,8 ± 20,7% (група дiети), 30,7 ± 12,5 % (група дiети та воглГбозу) та 30,2 ± 20,1 % (група дiети та глiбуриду). Вщповщно, показники зменшення маси шдшшрно! жирово! тканини (ПЖТ) дорiвнювали 17,2 ± 24,0 % у групi дiети, 16,3 ± 19,6 % — у груш дь ети та воглГбозу, 19,3 ± 16,9 % — у груш дiети та rai-буриду. Водночас спiввiдношення ВЖТ/ПЖТ було значно нижчим у груш дiети та воглГбозу порГвня-но з аналопчним показником до терапп. Крiм того, терапiя воглiбозом сприяла покращенню чутливостi до iнсулiну у хворих на ЦД 2-го типу.
Товщина комплексу iнтима-медiа каротидно! артерГ! (Т1М) належить до показникiв атероскле-ротично! судинно! патологи. Т1М каротидно! арте-
ри перебувае у прямому взаемозв'язку з основними чинниками ризику ССЗ. 1нпбггори а-глюкозидази довели свою ефектившсть вщносно контролю потовщення Т1М каротидно! артерГ! у хворих на ЦД. За даними метааналiзу рандомiзованих контрольованих дослiджень, терапiя iнгiбiторами а-глюкозидази сприяе значному зменшенню що-рГчного приросту Т1М каротидно! артерГ!, а також суттевому уповшьненню потовщення Т1М каротидно! артерГ! в оаб Гз порушеною толерантнiстю до глюкози (ПТГ). КрГм того, терашя шпбиорами а-глюкозидази вГрогГдно збшьшуе рГвень холестерину лшопроте!шв високо! щшьносп (ЛПВЩ) та зменшуе шсулшову резистентшсть, рГвень HbA1c, триглщервддв та дГастолГчного артерГального тиску (Geng D.F. et al., 2011).
Воглiбоз як шпбгтор а-глюкозидази зменшуе piBHi маркер1в оксидативного стресу та потовщення Т1М каротидно!" артерп. Воглiбоз запобiгае подаль-шiй абсорбцп олiгосахаридiв у кишечнику та запо-бiгае постпрандiальному збыьшенню р1вня глюкози в кровь
У вГдкритому рандомГзованому проспективному дослщженш було встановлено ефектившсть три-валого застосування воглГбозу на показники по-
36
Международный эндокринологический журнал, ISSN 2224-0721
№ 7(55) • 2013
товщення Т1М каротидно! артерГ! у хворих на ЦД 2-го типу (Yamasaki Y. et al., 2005). ВоглГбоз у дозГ 0,4—0,6 мг/добу було включено до схеми лшування 53 Гз 103 хворих на ЦД 2-го типу, яы перебували на монотерапГ! дГетою, а також застосовували препара-ти сульфоншсечовини або шсулш. За учасниками дослГдження спостериали протягом трьох рошв для оцшки середньо! та максимально! Т1М каротидно! артерГ!. Протягом цього перюду вимГрювалися по-казники Т1М каротидно! артерГ! пГд впливом вогль бозу та без такого разом з шшими кшшчним показ-никами (HbA1c, лшГдний профшь, 1МТ та ш.).
За результатами дослГдження, включення вогль бозу до терапГ! запобГгало збшьшенню показнишв середньо! та максимально! Т1М каротидно! артерГ!. ЗгГдно з даними мультиварГантного регресивного аналГзу, прийом воглГбозу призводить до незалежного зменшення розвитку показнишв середньо! Т1М каротидно! артерГ! на 0,069 мм/рш (p < 0,0001). КрГм того, воглГбоз значною мГрою знижуе рГвень HbA1c, загального холестерину та триглщервддв. Також вш призводить до пГдвищення концентрацГ! холестерину ЛПВЩ. У пашенпв, як не отримували воглГбоз, установлено вГрогГдне збшьшення показнишв середньо! та максимально! Т1М каротидно! артерГ!. Отже, воглiбоз призводить до зменшення Т1М та може розглядатися i як антиатеросклеротичний препарат для хворих на ЦД 2-го типу.
Як вГдомо, акарбоза була першим доступним ш-пбГтором а-глюкозидази в лшуванш ЦД. Головним недолгом акарбози е висока частота порушень функцш шлунково-кишкового тракту, включаючи метеоризм, здуття живота та дГарею, що зменшуе прихильшсть пащента до лшування (Kumar R.V., Sinha V.R., 2012) i змушуе дати вГдповГдь стосовно безпеки ше! групи препарапв.
Vichayanrat A. et al. (2002) провГв рандомГзова-не перехресне вГдкрите порГвняльне дослГдження з метою оцшки ефективност та безпеки воглГбозу та акарбози при лшуванш ЦД 2-го типу в 30 пащенпв на тлГ дГетотерапГ!. Через 4 та 8 тижшв шсля початку лшування використання дослГджуваних препаратГв не показало вГрогГдного зменшення рГвня глюкози натще. У той же час рГвень постправддально! глше-мГ! був вГрогГдно нижчим шсля терапГ! воглГбозом та акарбозою через 4 та 8 тижшв. Зменшення по-казника постправддально! глшемГ! було пов'язане зГ значним зниженням Гмунореактивного шсулшу та HbA1c у плазмГ шсля 4 та 8 тижшв прийому воглГбозу та акарбози.
У даному дослГдженш побГчш реакцГ! з боку шлунково-кишкового тракту, зокрема метеоризм та здуття живота, у бшьшосп випадшв були спричине-ш застосуванням акарбози (p < 0,05; рис. 2).
КрГм того, у дослГдженш було встановлено вГро-гГдне зниження маси тша (на 0,9 та 0,8 кг) шсля 8 тижшв лшування воглГбозом та акарбозою вГдповГд-но. За результатами дослГдження, несприятливГ по-бГчш симптоми спостерГгалися у 3,3 % пашенпв, яы
100 п
х 90" 80-
L 70-
■и | 60 -
— л«
40-
7 Я .
1!
к ®
30
х о и с "5" и С
2010-
56,7
10
р < 0,05
16,7
Вогтибоз
Акарбоз
I Метеоризм □ Здуття живота
Рисунок 2. Поб'чн реакцП', викликан вогл'бозом та акарбозою
отримували вогабоз, та у 43,4% пащенпв, яш прий-мали акарбозу. Отже, вотбоз у дозi 0,2 мг призво-див до розвитку меншо! кiлькостi побiчних реакц1й з боку шлунково-кишкового тракту.
Ураховуючи гетерогеннiсть ЦД 2-го типу, пов'язану з дисфункшею P-клiтин, шсулшорезис-тентнiстю у периферичних тканинах та печшш, шд-вищеними рiвнями вшьних жирних кислот та проза-пальних медiаторiв, запiзнiлу дiагностику, багатьом пашентам не вдаеться досягти належного глiкемiч-ного контролю. Як наслiдок, усе бшьше хворих на ЦД 2-го типу потребують терапГ! двома або бшьше антигiперглiкемiзуючими препаратами для досяг-нення та пiдтримання цiльового рiвня глiкемГ!. При цьому слiд враховувати можливий вплив одного з комбшованих препаратiв на пiдвищення моторики шлунково-кишкового тракту й порушення абсорбцГ! шших препаратiв.
У мультицентровому дослiдженнi N. Saito е! а1. (1998) ощнювали вплив воглiбозу на глiкемiчний контроль у 86 хворих на ЦД 2-го типу. Протягом 24 тижшв дослГдження пашентам було призначе-но пероральний прийом 0,6 мг во^бозу тричi на день до !ж, при цьому без припинення вживан-ня звичного препарату сульфоншсечовини. У цих пашенпв установлено вiрогiдне зниження рiвнiв глiкемi! натще, постпрандiально! глшемГ! та НЬА1с вiдносно початкових показнишв (р < 0,05) практично на вах етапах лiкування. 1стотного впливу терапi! на змiну маси тша пашенпв не вщзначе-но. У 65 % хворих покращився контроль глюкози у кров^ у 92,9 % пашенпв терапiя не спричинила жодних побiчних реакцiй. ДослГдження довело, що комбшування воглiбозу та препарапв сульфо-нiлсечовини е ефективним у хворих на ЦД 2-го типу.
В шшому дослГдженш було встановлено здат-шсть воглiбозу впливати на фармакокшетику гль бенкламiду та рiвень глюкози плазми натще шсля прийому габенкламщу. У подвiйне слше перехресне дослiдження було включено 12 здорових чоловшв, якi отримали одноразову дозу 1,75 мг габенкламь
ду на восьмий день тривалого застосування плацебо (порiвняння) або 5 мг вогабозу Tpmi на день (контроль). За результатами дослшження, сшввш-ношення «концентращя — час» для гибенкламщу у випадку його поеднаного застосування з воглiбозом було аналопчним для плацебо. Крiм того, знижен-ня рiвня глюкози плазми натще пiсля прийому rai-бенкламшу залишилося незмiнним пiсля включення плацебо або вогабозу до схеми терапп. Це доводить, що воглiбоз не взаемодiе з глiбенкламiдом на фар-макокiнетичному рiвнi. Також дослiдження дозво-ляе зробити висновок щодо добро! переносимост та безпеки клiнiчного застосування вогабозу та rai-бенкламiду (Kleist P. et al., 1997).
Ще в одному дослiдженнi спостерiгали за ефек-тивнiстю iнгiбiтору а-глюкозидази у 36 пащен-тiв iз ЦД 2-го (середня тривалють захворювання 8,8 ± 0,9 року). Усi хворi на тлi дiети приймали або препарат сульфоншсечовини, або комбiнацiю суль-фонiлсечовини з метформiном. Цi пащенти протя-гом шести мiсяцiв додатково отримували iнгiбiтор а-глюкозидази. За результатами дослшження, включення iнгiбiтора а-глюкозидази до схему лшування едета + препарат сульфоншсечовини» або едета + + препарат сульфоншсечовини + метформш» при-зводить до суттевого покращення глiкемiчного контролю (Vannasaeng S. et al., 1995).
M. Abe et al. (2007) провели вшкрите рандомь зоване дослшження за участю 31 хворого на ЦД на гемодiалiзi з нестабшьним глiкемiчним контролем. Хворих було рандомiзовано на групи комбшовано! терапп пiоглiтазоном (фiксована доза 30 мг) i вогль бозом та монотерапп воглiбозом (контрольна гру-па). Зпдно з результатами цього дослшження, 30 мг шоглггазону на день е ефективними у пащенпв на гемодiалiзi з ожирiнням та без нього. Комбшащя пiоглiтазону та вогабозу сприяе досягненню належ-ного глiкемiчного контролю у таких хворих на ЦД 2-го типу.
Вданачимо також можливкть використання во-гл1бозу для профыактики виникнення ЦД 2-го типу в ос1б i3 ПТГ. Японсьы дослiдники (Kawamori R. et al., 2009) вивчали ефектившсть воглiбозу з метою профшактики ЦД 2-го типу в 1780 оаб iз ПТГ у бага-тоцентровому рандомiзованому подвшному слiпому дослiдженнi.
Учасники дослiдження були розподшеш на групи прийому вогабозу (n = 897) в дозi 0,2 мг тричi на день або плацебо (n = 883). Лшування тривало аж до розвитку ЦД 2-го типу (первинна кшцева точка) або нормоглшемп (вторинна кшцева точка), або при-наймнi 3 роки.
Установлено, що особи з ПТГ, яы отримували вогабоз, мали низький ризик прогресування до ЦД 2-го типу порiвняно з плацебо. Набагато бшьше людей iз групи воглiбозу досягнули стану нормоглше-мп, нiж iз групи плацебо (599 з 897 проти 454 iз 881; p < 0,0001). 810 (90 %) iз 897 осiб iз групи воглiбозу вшзначали побiчнi ефекти порiвняно з 750 (85 %) iз
881 в rpyni плацебо. Автори дiйшли висновку, що призначення вогабозу на доповнення до модифша-цп' способу життя дае змогу зменшити ризик розвитку ЦД 2-го типу в оаб iз ПТГ.
Слiд шдкреслити, що побiчнi ефекти з боку шлунково-кишкового тракту е фiзiологiчними (метеоризм i здуття живота) i зникають через 2—3 мюящ прийому препарапв iнгiбiторiв альфа-глю-козидази. Зазвичай вони спостер^аються при по-рушеннi режиму харчування (надмiрному спо-живаннi вуглеводiв). Тому можна вважати, що во^боз е своерiдним засобом контролю для пащ-ента з ЦД. Наявшсть метеоризму — це нiби лакму-совий папiрець, що вказуе на погршносп в дiетi. При правильному дотриманш дiетичного режиму побiчнi явища не розвиваються.
Список лператури
1. Abe M., Kikuchi F., Kaizu K. et al. Combination therapy of pioglitazone with voglibose improves glycemic control safely and rapidly in Japanese type 2-diabetic patients on hemodialysis // Clin. Nephrol. - 2007. - 68(5). - 287-94.
2. Geng D.F., Jin D.M., Wu W. et al. Effect ofalpha-glucosidase inhibitors on the progression of carotid intima-media thickness: a meta- analysis of randomized controlled trials//Atherosclerosis. — 2011. - 218(1). - 214-219.
3. Kumar R.V., Sinha V.R. Newer insights into the drug delivery approaches of a-glucosidase inhibitors // Expert. Opin. Drug Deliv. - 2012. - 9(4). - 403-16.
4. Saito N., Sakai H, Suzuki S. et al. Effect of an alpha-glucosidase inhibitor (voglibose), in combination with sulphonylureas, on glycaemic control in type 2 diabetes patients // J. Int. Med. Res. - 1998. - 26(5). - 219-32.
5. Santilli F, Formoso G, Sbraccia P. et al. Postprandial hyperglycemia is a determinant of platelet activation in early type 2 diabetes mellitus // J. Thromb. Haemost. — 2010. — 8(4). — 828-37.
6. Satoh N, Shimatsu A., Yamada K. et al. An alpha-glucosidase inhibitor, voglibose, reduces oxidative stress markers and soluble intercellular adhesion molecule 1 in obese type 2 diabetic patients // Metabolism. — 2006. — 55(6). — 786-93.
7. Takami K, Takeda N, Nakashima K. et al. Effects of dietary treatment alone or diet with voglibose or glyburide on abdominal adipose tissue and metabolic abnormalities in patients with newly diagnosed type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2002. — 25(4). — 658-62.
8. Vannasaeng S, Ploybutr S., Nitiyanant W. et al. Effects of alpha-glucosidase inhibitor (acarbose) combined with sulfonylurea or sulfonylurea and metformin in treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Med. Assoc. Thai. — 1995. — 78(11). - 578-85.
9. Vichayanrat A., Ploybutr S., Tunlakit M. et al. Efficacy and safety of voglibose in comparison with acarbose in type 2 diabetic patients//Diabetes Res. Clin. Pract. — 2002. — 55(2). — 99-103.
10. Yamasaki Y., Katakami N, Hayaishi-Okano R. et al. Alpha-Glucosidase inhibitor reduces the progression of carotid intima-media thickness // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2005. — 67(3). - 204-10.
Отримано 25.09.13 D
38
Международный эндокринологический журнал, iSSN 2224-0721
№ 7(55) • 2013
