CC BY
45
Огляд
Review
УДК 616.921.5-07-084 DOI: 10.22141/2312-413x8.3-42020212655
Сорокман Т.В., Попелюк Н.О., Остапчук В.Г.
ВДНЗ Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет», м. Черн1вц1, Украна
Актуальна 1нфектологш
1нфекщя Helicobacter pylori та вггамш D
Резюме. В оглядi nроаналiзовано роль втамту D в паmогенезi Helicobacterpylori-асоцшованих за-хворювань шлунково-кишкового тракту та його вплив на ycnix ерадикацшно1 терапи. Наведет су-част дат про мехатзм взаемодй мiж втамтом D, Helicobacter pylori та iмунною системою. Ключовi слова: Helicobacter pylori; втамт D; iмунна система
На сьогодш першочергове значения у форму-ванш запально-деструктивних захворювань гастро-дуоденально! дшянки небезпщставно надаеться специфiчному шфекцшному агенту — хелжобак-теру пiлорi (Helicobacter pylori (H.pylori)) [1]. Даний мжрооргашзм вважаеться найбшьш поширеною персистуючою бактерiальиою iифекцiею (шфжо-ваиiсть сягае 60 % населення земно! кулi) [2—5]. Згiдио з даними рiзиих дослiдиикiв, iифiковаиiсть дитячого населення становить вщ 35—40 до 60—70 % [6, 7]. Така висока коитамiиацiя свщчить про те, що найближчим часом буде спостертатися подальший рiст H.pylori-асощйованих захворювань, передуам гастродуодеиiтiв i виразково! хвороби. На сьогодш H.pylori мае мюце у 52—55 % дггей iз хрошчним гастритом i гастродуодеиiтом, а при ерозивно-вираз-кових процесах !х число збiльшуеться до 82—98 % [8]. Роль шфекцп H.pylori у розвитку запалення слизово! оболонки верхшх вщдшв шлунково-кишкового тракту розглядалася в рамках просто! парадигми зараження, оскiльки знищення бактери виявилося передбачуваним результатом антибютикотерапп. Рiзиi схеми антихелжобактерно! терат! перевищу-ють ефективиiсть ерадикащ! in vitro бшьше за 90 %. H.pylori чутливий до багатьох антибютиюв. Однак в оргаиiзмi людини досягти такого ерадикацшного ефекту не вдаеться. У загальному клiиiчиому досвiдi бiльш реалютична ефективиiсть становить 60—70 %, при цьому недосягнення ерадикащ! H.pylori слизово! не можна просто пояснити тiльки закоиомiр-
ностями антибiотикорезистентностi [9, 10]. Пул па-цieнтiв i3 стiйкою iнфекцieю через невдалу тератю збiльшуeться, i це стае важливою медичною проблемою. Тобто уявлення про H.pylori-асоцтоват захворювання в такому випадку е надто спроще-ним. На сьогодш достеменно вщомо, що важливу роль у розвитку захворювань оргашв травлення, в тому чи^ асоцiйованих з H.pylori, вiдiграють по-рушення iмунноi системи, що забезпечують захист органiзму й участь у процес регенераци уражених тканин [11, 12]. Колошзащя шлунково-кишково-го тракту H.pylori не завжди призводить до розвитку патолопчного процесу. Вщповщь органiзму на H.pylori залежить вщ стану iмунiтету людини, як уродженого, так i адаптивного, кiлькостi рецепторiв на поверхнi шлунка, що сприяють адгезп мжроор-ганiзму, вiрулентностi H.pylori тощо [13]. Бiльшiсть авторiв визначають, що стан захисних механiзмiв слщ розглядати як фактор, що визначае ре^зацго патогенних властивостей H.pylori [14—16]. Його па-тогеннiсть у цьому випадку обмежуеться активнiстю мiсцевого iмунiтету [17]. Модуляц^ експресп генiв, що шдуковаш H.pylori-iнфекцiею, пов'язана з акти-вацiею образрозпiзнавальних рецепторiв (pattern-recognition receptors — PRR), насамперед Toll-подiбних (Toll-like receptor — TLR) i NOD-подiбних (Nod-like receptor — NLR, NLR/NOD), а також сиг-нальних шляхiв, що призводять до активаци фак-торiв транскрипцп (насамперед ядерного фактора транскрипцп кВ (nuclear factor kappa-light-chain-
© «Актуальна шфектологи» / «Актуальная инфектологая» / «Actual Infectology» («Aktual'naa infektologia»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020
Для кореспонденци: Сорокман Тамта Василiвна, доктор медичних наук, професор, кафедра педiатрíí та медичноТ генетики, Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвц, 58002, УкраТна; е-mail: t.sorokman@gmail.com
For correspondence: Tamila V. Sorokman, MD, PhD, Professor, Department of pediatrics and medical genetics, Bukovinian State Medical University, Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: t.sorokman@gmail.com
enhancer of activated В cells — NF-кВ). Глжопроте-1н sCD14 — солютабна форма CD14, лок^зована у плазмi, що забезпечуе взаeмодiю H.pylori з ештелю-цитами слизово'1 оболонки шлунка. NT-proBNP та sCD14 також е штегральними складовими вродже-но'1 Гмунно'1 вщповщ на iнфекцiю H.pylori. Лшопо-люахариди (lipopolysaccharide — LPS) — структурш компоненти зовшшньо'1 мембрани грамнегативних бактерш — е одними з найвпливовших патогенасо-цiйованих молекулярних структур мiкроорганiзмiв (pathogenassociated molecular patterns — PAMP), у тому числГ H.pylori [18—20].
Перюд ремгсп супроводжуеться зменшенням ступеня сенсибiлiзацГ1 iмунокомпетентних кль тин до тканин слизово'1 оболонки. Якщо елiмiна-ци H.pylori не виникае, то це призводить до стшко'1 функцюнально'1 неповноцiнностi лiмфоцитiв iз по-рушенням 1х метаболiзму, що в подальшому спри-яе бiльш частому рецидивуванню захворювання та скороченню часу ремюи. Таким чином, можливо припустити, що патогенна дiя H.pylori, що виявля-еться лише за умови недостатносп мiсцевого захис-ту, е своерщним маркером iмунодефiцитного стану [21]. Встановлено, що при хрошчних ерозiях шлунка адекватна iмунна вiдповiдь визначаеться лише у 13,5 % хворих [22]. В ештелп, що вистилае кра'1 еро-зiй, порушуеться синтез секреторного IgA, в той час як кшьюсть IgG-продукуючих клiтин збшьшуеться. У разi гiперпродукцГ1 IgG рецептори Т-супресорiв, що здатнi регулювати мюцеву гуморальну Гмун-ну вiдповiдь, заблоковаш iмунними комплексами. Фiксацiя iмунних комплекав порушуе тканинний метаболiзм, пiдвищуючи дистрофiчнi процеси у слизовiй оболонцi i гальмуючи регенерацiю [23]. Пошкоджена в дшянщ виразкового дефекту тканина набувае властивостей автоантигену, що е джере-лом автоагреси. Тому деякi дослщники розглядають виразкову хворобу як автоiмунне захворювання [24]. Знання iмунних механiзмiв слизових, що об-межують iнфекцiю, форми H.pylori визначае законо-мiрнiсть клшчного захворювання та ефективнiсть ерадикацп. На думку деяких вчених [25], провщним мехашзмом запалення слизово'1 оболонки у дггей з H.pylori-асоцтованими хронiчними гастродуоде-нальними захворюваннями е рецепторнезалежна активац1я фактора транскрипцп NF-кВ, а рецеп-торзалежнi механiзми бшьшою мiрою зумовлюють
продукцiю NT-proBNP. З огляду на особливостi розвитку запального процесу слизово1 оболонки при iнфiкуваннi H.pylori (а саме на рецепторнеза-лежну активацiю фактора транскрипцп NF-кВ), автори вважають, що проведення ерадикацшно'1 терапи необхiдно поеднувати з призначенням пре-паратiв, якi пригнiчують активнiсть молекулярних компоненпв NF-кВ-залежних механiзмiв запалення. Рекогнiцiя патогенних мiкроорганiзмiв, у тому числГ i в травному тракп, зумовлена сукупнiстю рГз-номанiтних солютабних, мембранних i цитоплаз-матичних рецепторiв розпiзнавання образiв (PRR). PRR розтзнають унiкальнi, що не мають аналопв у макроорганiзмi, консервативнi молекулярнi струк-тури — патогенасоцiйованi молекулярнi структу-ри (pathogenassociated molecular patterns — РАМР). Найбшьш вщомими РАМР для H.pylori е лшополюа-хариди (LPS) — структурш компоненти зовшшньо'1 мембрани H.pylori. Bri види PRR мають здатшсть розпiзнавати РАМР незалежно вщ стадй життево-го циклу шфекцшних агентiв i експресуватися кль тинами макрооргашзму незалежно вщ механiзмiв Гмунно'1 пам'ятi [18—20]. При взаемоди шфекцшних агенпв iз РАМР PRR активуеться i розвиваеться за-хисна запальна реакцiя. Biдомо, що активацiя Гмуно-компетентних клiтин е кальцiйзалежним процесом [26]. Недостатшсть або дефiцит холекальциферолу в органiзмi розглядаеться як предиктор розвитку багатьох хронiчних захворювань, а також шфекцш Iмунорегуляторнi ефекти недостатносп вiтамiну D3 проявляються у виглядi посилення прозапального вектора вроджених та адаптивних iмунних реакцiй. Причому вплив вггамшу D3 на вказанi процеси мае дозозалежний ефект. За вщсутносп або дефiциту вiтамiну D3 в органiзмi вщбуваеться затримка до-зрiвання лiмфоцитiв на стадй лiмфобластiв, вщ чого значно страждають процеси Гмунно'1 вiдповiдi на антигеннi подразники [27]. Пдтвердженням зна-чущостi вiтамiну D3 в iмуннiй регуляцп е результати численних експериментальних i клiнiчних досль джень, що демонструють зв'язок мiж низькими рГв-нями вiтамiну D3 i пiдвищеною сприйнятливiстю до рiзних iнфекцiй ^русно!, бактерiальноI, грибково'1 етюлоги), а також до розвитку автоiмунноI й алер-пчно'1 патологи [28—31]. Даш, наведеш M.C. Magnus et al. [32], показали, що частота шфекцш нижшх дихальних шляхiв у дггей перших трьох рокiв життя
Таблиця 1. В '1дхилення вмсту втамну D у р 'зних регонах свту (%) [33]
PerioH Вапты Новонароджеы
PiBeHb 25(OH)D у плазмi KpoBi, нмоль/л
25-50 < 25 25-50 < 25
^вшчна та ^вденна Америка 64 9 30 14
КраТни бвропи 57 23 73 39
Схiдне Середземномор'я 46 79 60 Невщомо
^вденно-Схщна Азiя 87 Невщомо 96 45
Захiдна частина Тихого океану 83 13 54 40
(n = 1248) мае обернену залежнють навпъ вщ рiвня 25(OH)D у сироватцi кровi ЗСх матерiв у перiод вапт-ностi. З огляду на те, що однiею з основних функ-цiй вiтамiну D е регуляц^ транспорту кальцiю в слизовiй оболонщ кишечника, ниркових канальцях i юстках, при його дефiцитi спостерiгаеться пору-шення кальцiевого обмiну, зниження концентраци цього макроелемента в бiологiчних рщинах i клии-нах, що негативним чином може впливати на акти-ващю iмунокомпетентних клiтин.
За даними наукових дослщжень, у всьому свт спостерiгаеться дефiцит вiтамiну D (табл. 1) [33—35]. Вичизняними дослiдженнями як серед дорослого [36], так i серед дитячого населення Украши [37] було встановлено наявнють недостатньо^ ылькосп вiтамiну D.
Вiдомо, що дефщит метаболiтiв вiтамiну D зумовлюе розвиток загальносоматичних захворю-вань, таких як цукровий дiабет, захворювання сер-цево-судинно^ системи, розс^ний склероз, псо-рiаз тощо [38, 39]. Впродовж останшх рокiв було глибоко вивчено метаболiзм, функци та вплив на оргашзм людини вiтамiну D. За допомогою специ-фiчних метаболiчних процесiв в органiзмi людини вiтамiн D перетворюеться на високоактивну гормо-нальну форму.
Рецепторш бшки до вiтамiну D iдентифiкованi у клггинах шкiри, серця, легенiв, головного мозку, скелетних м'язiв, товстого кишечника, шлунка, плаценти, в молочнiй залоз^ пiдшлунковiй та ендо-кринних залозах. Також рецептори вггамшу D мю-тяться на активованих CD4+ i CD8+ Т-лiмфоцитах, В-лiмфоцитах, нейтрофшах, макрофагах, дендрит-них клiтинах [40, 41].
Вггамш D належить до групи жиророзчинних секостерощв. Секостерощ — молекула, що дуже подiбна до стерощв, але з розiрваним стерощним кшьцем. Вiтамiн D наявний у двох формах (D2 та D3), що хiмiчно вiдрiзняються в ¡¡¡х бiчних ланцюгах. Цi структурнi вiдмiнностi змшюють ¡¡¡х зв'язування з бiлком-носiем, тобто з вггамш^-зв'язуючим 6гл-ком (vitamin D binding protein — DBP), та ¡¡¡х метабо-лiзм, але в щлому бiологiчна активнiсть ¡¡¡х активних метаболiтiв е подiбною.
Загальновщомими е три шляхи надходження вггамшу D в органiзм людини: утворення його у шкiрi шд дiею ультрафiолетового випромiнювання (превiтамiн D3, основна частина якого зв'язуеться
Рисунок 1. Метабол'зм втамну D
з сироватковим альфа-2-глобулшом — DBP, утво-рюючи транспортну форму вiтамiну D3, а шша частина при сильному сонячному випромшенш може перетворюватися на неактивш люмiстерол i тахiстерол, 5,6-транс-холекальциферол, супер-стерол I i суперстерол II; таким чином забезпечу-еться вщ 90 до100 % потреб оргашзму); харчовий шлях — вiтамiн D потрапляе в органiзм з продуктами харчування (жирш види риби: лосось, скумбрiя, сом, тунець, сардина, яечний жовток, теляча печшка, риб'ячий жир, жра), таким чином забезпечуеться 10 % потреб оргашзму; медикамен-тозний — вггамш D потрапляе з медичними препаратами. Циркулюючий у кровi вiтамiн D3 захо-плюеться купферiвськими клiтинами печiнки, де вш пщдаеться подальшому метаболiзму шд дiею мембранного фермента родини цитохрому Р450 25-пдроксилази (CYP27A1) з утворенням 25-пд-роксихолекальциферолу (25(OH)D3, кальцидiол), а шша його частина фжсуеться в жирових тканинах i в м'язах та е резервною формою. У нирках пад дiею мiтохондрiального фермента родини цито-хрома Р4501а-пдроксилази (CYP27B1) та 24-пд-роксилази вщбуваеться подальше пдроксилю-вання, що призводить до синтезу високоактивних метаболтв 1а,25-дипдроксихолекальциферолу (1а,25(OH)2D3):1а,25(OH)2D, кальцитрiол i 24,25(ОН)2D (рис. 1)), а також лкування нуклеар-них рецепторiв вiтамiну D (VDR) [42].
Цей процесс контролюеться та стимулюеть-ся паратгормоном, а також кальцитоншом, про-лактином, соматотропним гормоном i статевими гормонами. Iншi речивини гальмують цей процес: 1а-гiдроксилювання кальщем, фосфатами, фактором росту фiбробластiв, глюкокортикостерогдами тощо. Iншiй регуляцп пщдаеться позанирковий синтез 1,25(OH)2D (у кератиноцитах, макрофагах), зокрема стимулюеться цитокiнами (фактор некрозу пухлини альфа (ФНП-а), гaммa-iнтерферон (1Ф-у)).
Експресiя та актившсть 1а-гiдроксилaзи в поза-ниркових тканинах щентична тiй, що регулюе гг у нирцi (хромосомний локус 12q13.1 — q13.3). Синтез i кaтaболiзм контролюються мiсцевими факторами, цитокшами та факторами росту, що оптимiзу-ють рiвень кaльцитрiолу для конкретних клгтн-них дiй за допомогою ще не повнiстю зрозумiлих мехaнiзмiв. Зокрема, експресiя 1а-гiдроксилaзи в макрофагах значно стимулюеться iмунними сигналами, опосередкованими штерфероном у (IFN-y), лшополюахаридами i вiрусними iнфекцiями, та в дендритних клгганах, пов'язаних з дозрiвaнням р38 МАРК та NF-кB одних i тих же осередкiв [43]. Кальцитрюл е одним iз найважливших регулято-рiв генiв, i його дiя залежить вiд зв'язування рецептора високог aфiнностi (нуклеaрнi рецептори вггамшу D). VDR належать до надродини ядерних рецепторiв стерогдних гормошв, що модулюють ге-нетичну експресш клiтин [44], i мiститься у бага-тьох тканинах.
Уа компоненти метаболiзму вггамшу D та VDR об'еднують в ендокринну систему вггамшу D, функ-цГ1 яко'1 полягають у здатносп генерувати бюлопч-ш реакцГ1 у тканинах-мГшенях за рахунок регуляцп RVD транскрипцп генГв (геномний мехашзм — ре-цептори вГтамГну D у ядрах клгтин) i швидких по-загеномних реакцгях, якГ здшснюються при вза-емодГ1 з рецепторами вггамшу D, що локалГзуються на мембранах низки клгтин (цей мехашзм схожий на дш механГзму стерощних гормонГв). ГеномнГ дГ1 вГтамГну D подгляються на класичнГ та некласичш Що стосуеться класичних дГй, то вггамш D виступае як основний фактор у взаемодГ' мгж ниркою, юст-кою, прищитоподГбними залозами та кишечником, щоб пщтримувати рГвень позаклгганного кальцГю в межах норми. Серед некласичних геномних дГй недавне вщкриття VDR в клГтинах Гмунно'1 системи та факт, що багато з цих клгтин мають ферменти, здатш виробляти гормон, свГдчать про те, що вш мае важливГ ГмунорегуляторнГ властивостГ. Розви-ток молекулярних дослщжень i виявлення VDR у багатьох тканинах, що не беруть участь у метаболГз-мГ кальщю та фосфору, ГнГцГювали еру штенсивних дослГджень Гнших некласичних або нескелетних функцш вГтамГну D. Ця плейотропна дГя вГтамГну D дае вс пщстави вважати, що вГтамГн D е надзвичай-но важливим для здоров'я людини.
1,25(OH)2D стимулюе вроджений Гмуш-тет, сприяе вивГльненню каталггачного анти-мГкробного проте'1ну (CAMP) i р-дефенсину, що проявляе антимГкробну актившсть проти A.actinomycetemcomitans, P.gingivalis, F.nucleatum, Candida, Papillomavirus. I 1,25(OH)2D, i 25(OH)D мають здатнГсть Гндукувати експресГю кателщи-дину в моноцитах/макрофагах та епщермальних клГтинах, що мГстять 25(OH)D гщроксилази [45]. Виявлено, що 1,25(OH)2D стимулюе диференща-цГю моноцитГв у макрофаги та збгльшуе 1х хемотаксис i фагоцитарну здатнГсть, пригнГчуе експресГю прозапальних цитоюшв ФНП-а, IL-1, -6, -8, -12. 1,25(OH)2D3 i його синтетичш аналоги ГнгГбують диференцГацГю та дозрГвання дендритних клГтин, тим самим пригшчуючи 1х здатнГсть представляти антиген Т-клгтин. ОкрГм того, сьогоднГ [46] при-пускають, що 1,25(OH)2D3 може стимулювати толе-рантнГсть Гмунно'1 системи та використовуватись як при автоГмунних процесах, так i при трансплантаци органГв. 1снуе модулюючий вплив на Т-клгтинну пролГферацГю та продукцГю цитоюшв: знижуеть-ся розвиток Th-1 та Th-17, пГдвищуеться кГлькГсть Th-2, регулюеться продукцГя Т-кГлерГв. При цьому 1,25(OH)2D3 переважно ГнгГбуе Т-хелпери 1 (Th1), що належать до клгганно! Гмунно'1 вщповщ [47].
Зменшення потенцГйного ушкодження тканин пов'язане з Th1-iмунною вщповщдю. ВГтамГн D впливае на фенотип дендритних клГтин та 1х функ-цГю шляхом зниження експресГ' молекул CD40, CD80, CD86, цитокшу IL-12 i збГльшення рГвня цитокГну IL-10. 1снуе вплив i на В-клгтинну ланку ГмунГтету, а саме пригшчення пролГферацГ' та утво-
рення ГмуноглобулшГв i сповГльнення пролГферацГ' В-клГтин у плазматичш клГтини. Також було про-демонстровано, що 1,25(OH)2D збГльшуе кГлькГсть Th2 за рахунок прямого впливу на нативш CD4 [48]. Тому i Th1, i Th2 регулюються дГею агонГстГв VDR, як щодо 1х активаци, так i диференщаци. Кальци-трГол також мае потужний i прямий вплив на реак-цГю В-клГтин, викликаючи ГндукцГю апоптозу, галь-мування пролГферацГ', генерацГю клГтин пам'ятГ В, диференцГювання плазматичних клГтин i вироблен-ня ГмуноглобулГну.
Дослщження, проведенГ за останне десятилГття, свщчили про високу поширенГсть дефГциту та/або недостатносп вГтамГну D у загальнш популяци, i ця низька концентрацгя корелюе зГ збГльшенням за-хворюваностГ на автоГмуннГ захворювання, кГстковГ патологи та рак [49]. Епщемюлопчш дослщження чгтко показали, що достатня концентрацГя гормону (> 30 нг/мл) знижуе ризик розсГяного склерозу, хрошчних кишкових запальних захворювань, рев-мато1дного артриту, остеоартриту та системного червоного вовчака, пщтверджуючи, що рГвень вГтамГну D мае вплив на поширенГсть автоГмунних за-хворювань.
Вггамш D безпосередньо або опосередковано контролюе сотш гешв, що пов'язанГ з пролГферащ-ею, диференцГацГею клГтин, апоптоз та анпогенез [50]. ОстаннГ данГ вказують на ризик шфекцшного зараження (шфекци сечовивщних шляхГв, туберку-льоз та шшГ респГраторнГ шфекци), що збгльшуеться при дефГцитГ вГтамГну D [51].
Обговорюеться зв'язок мгж дефГцитом вГтамГну D та ризиком зараження H.pylori — найпо-ширешшою хрошчною бактерГальною ГнфекцГею людини. За даними дослщження [52], пащенти з H.pylori-асоцГйованим гастритом мали бГльш низь-кий вмют вГтамГну D у сироватц кровГ. 1ншГ до-слГдження також показали, що дефщит вГтамГну D може бути фактором, що сприяе автоГмунному гастриту та раку шлунка [53]. Припускають, що шфекцГя H.pylori та дефщит вггамшу D можуть ви-кликати локальну або системну запальну вщповщь через запальний цитокш (чутливГсть С-реактивного бГлка — HS-CRP) [54].
У дослщженш з ЯпонГ1 повщомлялося про бгльш високу поширенГсть шфекци H.pylori серед жшок похилого вГку, якГ проживали в будинках для пре-старглих та отримували лГкування вГтамГном D при остеопорозГ, порГвняно з тими, хто не приймав вГтамГн D [55]. В шшому дослщженш проведено оцш-ку зв'язку мгж дефГцитом вггамшу D та атрофГчним гастритом: шфекцГя H.pylori була частГше дГагнос-тована серед пащенпв з дефГцитом вггамшу D [56]. КрГм того, показано, що дефщит вггамшу D також пов'язаний Гз пршими темпами ерадикацГ' H.pylori при лГкуваннГ [57]. Тому вггамш D, здаеться, е важливим не тгльки для захисту вщ шфекци H.pylori, але й для забезпечення усшшного лГкування. ДанГ до-клшчних дослГджень виявили можливГ бГологГчнГ механГзми, за допомогою яких вГтамГн D модулюе
iмунну систему. Зокрема, вказуеться, що вггамш D чинить свш фiзiологiчний вплив через внутршньо-клiтиннi рецептори вiтaмiну D, шдукуючи генну експресiю aнтимiкробних пептидiв. Щ антимжроб-нi пептиди включають кателщидин i р-дефенсин [58]. Кaтелiцидини справляють протимжробний вплив на грaмнегaтивнi та грампозитивш бактерп, а також вiруси, грибки та пaрaзитiв [59]. Активна форма вггамшу D (1,25-дигiдроксивiтaмiн D) пщви-щуе експресiю кaтелiцидину в епи^альних клгт-нах шлунка, шфжованого Н.ру1оп [60].
1нший aнтимiкробний пептид, р-дефенсин, також декретуеться вщ зараженого Н.ру1оп еттелш шлунка та пщвищуе aнтибaктерiaльний вплив на по-верхню слизовог оболонки [61]. Дефщит вггамшу D може призвести до зниження iмунiтету через зни-жену секрещю як кaтелiцидину, так i р-дефенсину. Це могло б, принаймш частково, пояснити збгль-шену поширешсть шфекцп Н.ру1оп серед пaцiентiв з низьким вмiстом вiтaмiну D. Крiм того, вiтaмiн D може пщтримувати внутрiшньоклiтинне знищення бaктерiй шляхом щдукцп секреци оксиду азоту все-редиш мaкрофaгiв [62].
К1лька клiнiчних дослщжень показали, що аналоги вггамшу D можуть мати aнтимiкробнi, а саме анти-Н.ру1оп, ефекти [63—66]. За допомогою цито-лопчного дослщження також було встановлено, що продукт розпаду вiтaмiну D3 1 (VDP1) може розчи-няти бaктерiaльнi клгтини Н.ру1оп, викликаючи роз-пад клгганноТ мембрани.
Iншi дослiдження свiдчaть про те, що димiрис-тогл фосфатидилетаноламш (DMPE) е одним iз найпоширешших глiцерофосфолiпiдiв, що ста-новлять клгтинну мембрану Н.руЬН [67]. VDP1 може викликати лiзис бaктерiй шляхом взаемо-дп з DMPE мембрани Н.руЬН [68]. Встановлено, що продукт розпаду вггамшу D (алкшнден) мав ключову конформaцiю взаемодп з DMPE дь14:0 у склaдi лшдно'г мембрани Н.руЬН, що виклика-ло лiзис бактерп. Вiдсутнiсть aлкiлу призводить до втрати бактерицидного впливу на Н.ру1оп. Деяю дослщження також виявили, що рiвень вiтaмiну D у сировaтцi кровi може впливати на ерaдикaцiю Н.руШ [69, 70].
Висновки
Вггамш D вщграе важливу роль у регуляцп iмунноi вiдповiдi на iнвaзiю Н.ру1оп, а саме моду-люе iмунну систему, чинить прямий регуляторний вплив на функци В- i Т-тмфоцитш i впливае на фенотип i функцiю антиген-презентуючих кль тин i на дендритнi клiтини, полегшуючи щдукщю Т-регуляторiв. Ця регуляцiя опосередковуеться дiею вiтaмiну D на фактори ядерног транскрипцп, зокрема NF-AT i NF-кB, або прямою взaемодiею з VDRE в промоторних дглянках генiв цитоюшв.
Конфлiкт iнтересiв. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту iнтересiв та власног фшансово'г за-цiкaвленостi при пщготовщ даног стaгтi.
Список лператури
1. Peng C, Hu Y, Ge Zhong-Ming et al. Diagnosis and Treatment of Helicobacter pylori Infections in Children and Elderly Populations. Chronic. Dis. Transl. Med. 2020. 5(4). 243251. doi: 10.W16/j.cdtm.2019.12.003.
2. Hooi J.K.Y., Lai W.Y, Ng W.K. et al. Global Prevalence of Helicobacter Pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology. 2017. 153(2). 420-429. doi: 10.1053/j.gastro.2017.04.022.
3. Zamani M, Ebrahimtabar F., Zamani V. et al. Systemati Review With Meta-Analysis: The Worldwide Prevalence of Helicobacter Pylori Infection Aliment Pharmaco Ther. 2018. 47(7). 868-876. DOI: 10.1111/apt.14561.
4. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht V/ Florence consensus report. Gut. 2017. 66(1). 6-30. doi: 10.1136/ gutjnl-2016-312288.
5. Liu W.Z., Xie Y, Lu H. et al. Fifth Chinese National Consensus Report on the management of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2018. 23(2). e12475. doi: 10.1111/hel.12475.
6. Kalach N, Bontems P., Raymond J. Helicobacter Pylori Infection in Children Helicobacter. 2017. 22(12). 3. doi: 10.1111/ hel.12414.
7. Melby K.K, Carlsen L.K., Haland G. et al. Helicobacter pylori in early childhood and asthma in adolescence. BMC Research Notes. 2020. 13. 1. Doi: 10.1186/s13104-020-04941-6.
8. Cisaro F., Pizzol A, Pinon M, Calvo P.L. Diagnosis and treatment of Helicobacter pylori in the pediatric population. Minerva Pediatrica. 2018. 70. 5. Doi: 10.23736/S0026-4946.18.05346-X.
9. Sokwala A., Shah M.V., Devani S., Yonga G. Helicobacter pylori eradication: a randomised comparative trial of 7-day versus 14-day triple therapy. S. Afr. Med. J. 2012.102(6Pt. 2). 368-371. doi: 10.7196/samj.5302.
10. Chen L., Xu W., Lee A. et al. The impact of Helicobacter pylori infection, eradication therapy and probiotic supplementation on gut microenvironment homeostasis: An open-label, randomized clinical trial. BioMedicine. 2018. 3. 5. 87-96. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.08.028.
11. D'Elios M.M., Czinn S.J. Immunity, Inflammation, and Vaccines for Helicobacter Pylori. Helicobacter. 2014. 19(1). 1926. doi: 10.1111/hel.12156.
12. Абатуров O.G., Герасиметко О.М. Модулящя ак-тивностi TLR4 епшелюцитiв слизовог оболотки шлутка при хелжобактершй тфекцп (огляд лтератури). Совреметтая педиатрия. 2009. 6(28). 141-146.
13. DixonB.R., HossainR.,PatelR.V, ScottH.M. AlgoodTh17 Cells in Helicobacter Pylori Infection: A Dichotomy of Help and Harm. Infect Immun. 2019. 87(11). 122. doi: 10.1Ш/Ш.(Ю363-19.
14. Bagheri N., Salimzadeh L., Shirzad H. The Role of T Helper 1-cell Response in Helicobacter Pylori-Infection. Microb. Pathog. 2018. 123. 1-8. doi: 10.1016/j.micpath.2018.06.033.
15. Dixon B.R., Radin J.N., Piazuelo M.B. et al. IL-17a and IL-22 Induce Expression of Antimicrobials in Gastrointestinal Epithelial Cells and May Contribute to Epithelial Cell Defense Against Helicobacter Pylori. PLoS One. 2016. 11(2). e0148514. doi: 10.1371/journal.pone.0148514.
16. Sanaii A., ShirzadH., Haghighian M. et al. Role of Th22 Cells in Helicobacter Pylori-Related Gastritis and Peptic Ulcer Diseases. Mol. Biol. Rep. 2019. 46(6). 5703-5712. doi: 10.1007/ s11033-019-05004-1.
17. Bagheri N., Shirzad H., Mirzaei Y. et al. T-bet+ Cells Polarization in Patients Infected With Helicobacter Pylori Increase the Risk of Peptic Ulcer Development. Arch. Med. Res. 2019. 50(3). 113-121. doi: 10.1016/j.arcmed.2019.07.005.
18. Lu Y. C. LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine. 2008. 42(2). 145-51. doi: 10.1016/j.cyto.2008.01.006.
19. Brandt S, Kwok T, Hartig R, Konig W, Backert S. NF-kappaB activation and potentiation of proinflammatory responses by the Helicobacter pylori CagA protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. 102(26). 9300-5.
20. Yang Z.M., Chen W.W., Wang Y.F. Gene expression profiling in gastric mucosa from Helicobacter pylori-infected and uninfected patients undergoing chronic superficial gastritis. PLoS One. 2012. 7(3). e33030. doi: 10.1371/journal. pone.0033030.
21. Bagheri N., Salimzadeh L., Shirzad H. The Role of T Helper 1-cell Response in Helicobacter Pylori-Infection. Microb. Pathog. 2018. 123. 1-8. doi: 10.1016/j.micpath.2018.06.033.
22. Kim S.Y., Min C.H., Oh D.J, Choi H.G. Reciprocal association between depression and peptic ulcers: two longitudinal follow-up studies using a national sample cohort. Sci. rep. 2020. 10(1). 1749. doi: 10.1038/s41598-020-58783-0.
23. Hernández C., Serrano C., Einisman H. et al. Peptic Ulcer Disease in Helicobacter Pylori-Infected Children: Clinical Findings and Mucosal Immune Response. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014.59(6). 773-8. doi: 10.1097/MPG.0000000000000500.
24. Darma A, Nugroho B.S.T., Yoanna V. et al. Comparison of Helicobacter pylori Stool Antigen, Salivary IgG, Serum IgG, and Serum IgM as Diagnostic Markers of H.pylori Infection in Children. Iran. J. Microbiol. 2019. 11(3). 206-211. Jun 2019.
25. Абатуров О.6., Герасименко О.М. Структурна ор-гашзащя факторiв уродженого iMyHimemy в розвитку запа-лення слизово'1 оболонки шлунка при H.pylori-шфекцйу дтей. Здоровье ребенка. 2015. 1(60). 77-80.
26. Baeke F., Takiishi T., Korf H., Gysemans C., Mathieu C. Vitamin D: modulator of the immune system. Curr. Opin. Pharmacol. 2010Aug. 10(4). 482-96. doi: 10.1016/j.coph.2010.04.001.
27. Aranow C. Vitamin D and the immune system. J. Investig. Med. 2011.59(6). 881-886. doi: 10.2310/JIM.0b013e31821b8755.
28. Korf H., Decallonne B., Mathieu C. Vitamin D for infections. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2014 Dec. 21(6). 431-6. doi: 10.1097/MED.0000000000000108.
29. El Shahawy M.S., Hemida M.H., El Metwaly I., Shady Z.M. The effect of vitamin D deficiency on eradication rates of Helicobacter pylori infection. JGH Open. 2018. 2(6). 270-275.
30. Вертегел А.А, Овчаренко Л.С. Вплив недостатностi втамшу D на стан iмyнноi системи: подвшна небезпека розвитку порушень остеогенезу в дтей, хворих на рекурентний бронхт. Перинатология и педиатрия. 2015. 3(63). 7174. Doi: 10.15574/PP.2015.63.71.
31. Zosky G.R.., Berry L.J., Elliot J.G. Vitamin D deficiency causes deficits in lung function and alters lung structure. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. 183(10). 1336-1343.
32. Magnus M.C., Stene L.C., Haberg S.E. Prospective study of maternal mid-pregnancy 25-hydroxyvitamin D level and early childhood respiratory disorders. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2013. 27(6). 532-541.
33. Saraf R., Morton S.M., Camargo C.A.J., Grant CC. Global summary of maternal and newborn vitamin D status — a systematic review. Matern. Child Nutr. 2016. 12(4). 647-68. doi: 10.1111/mcn.12210.
34. Рекомендации по поступлению витамина D и лечению его дефицита в Центральной Европе. Журн. Гродненского мед. ун-та. 2014. 2. 109-118.
35. Holick M.F. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2017.18.153-165. doi: 10.1007/s11154-017-9424-1.
36. Дефщит та недостаттсть втамту D: етдемюло-гiя, дiагностика, профшактика та лжування. За ред. проф. В.В. Поворознюка, проф. П. Плудовськи Донецьк: Видавець Заславський О.Ю. 2014. 262 с.
37. Квашнина Л.В. Иммуномодулирующие эффекты витамина D у детей. Здоровье ребенка. 2013. 7. 134-139.
38. Scolletta S, Colletti M., Di Luigi L., Crescioli C. Vitamin D receptor agonists target CXCL10: new therapeutic tools for resolution of inflammation. Mediators Inflamm. 2013. 1. 876319.
39. Rizzoli R.., Boonen S., Brandi M.I. Review vitamin D upplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recomendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Current. Medical. Research. & Opinion. 2013. 29. 1-9.
40. Han C., Ni Z., Yuan T. et al. Influence of serum vitamin D level on Helicobacter pylori eradication: A multi-center, observational, prospective and cohort study. J. Dig. Dis. 2019. 20. 421-426.10.1111/1751-2980.12793.
41. Cantorna T.M., Snyder L., Lin Y.D., YangL. Vitamin D and 1,25(OH),p Regulation of T cells Nutrients. 2015. 7(4). 3011-3021. doi: 10.3390/nu7043011.
42. Chun R..F., Hernandez I, Pereira R.. et al. Differential Responses to Vitamin D2 and Vitamin D3 Are Associated With Variations in Free 25-Hydroxyvitamin D. Int. J. Mol. Sci. 2016 Jan. 17(1). 76. Published online 2016 Jan 8. doi: 10.3390/ijms17010076.
43. Schwalfenberg G.K.. A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency. Mol. Nutr. Food Res. 2011. 55(1). 96-108.
44. Youssef D.A., Miller C.W.T., El-Abbassi A.M. et al. Antimicrobial implications of vitamin D. Dermatoendocrinol. 2011. 3(4). 220-229.
45. Wang G., Narayana J., Mishra B. et al. Antimicrobial Peptides: Progress Made With Human Cathelicidin LL-37. Adv. Exp. Med. Biol. 2019. 11(17). 215-240. doi: 10.1007/978-98113-3588-4 12.
46. Penna G., Adorini L. Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 Inhibits Differentiation, Maturation, Activation, and Survival of Dendritic Cells Leading to Impaired Alloreactive T Cell Activation. J. Immunol. 2000.164(5). 2405-11. doi: 10.4049/jimmunol.164.5.2405.
47. Ginde A.A., Mansbach J.M., Camargo C.A. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch. Intern. Med. 2009. 169(4). 384-390.
48. Zosky G.R., Berry L.J., Elliot J.G. Vitamin D deficiency causes deficits in lung function and alters lung structure. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. 183(10). 1336-1343.
49. DeLa Puente-YagueM., Cuadrado-CenzualM.A., Ciudad-Cabanas M.J. et al. Vitamin D: And Its Role in Breast Cancer Kaohsiung. J. Med. Sci. 2018. 34(8). 423-427. doi: 10.1016/j. kjms.2018.03.004.
50. Yin X., Sun Q., Zhang X. et al. Serum 25(OH)D is inversely associated with metabolic syndrome risk profile among urbanmiddle-aged Chinese population. Nutr. J. 2012. 11. 68-75.
51. Alberti K.G.M.M., Zimmet P., Shaw J. Metabolic syndrome — a new world-wide definition. A consensus statementfrom the international diabetes federation. Diabet. Med. 2006. 23. 469480.
52. Yildirim O, Yildirim T., Seckin Y. et al. The influence of vitamin D deficiency on eradication rates of Helicobacter pylori. Adv. Clin. Exp. Med. 2017. 26(9). 1377-1381.
53. Dankers W., Colin E.M., van Hamburg J.P. et al. Vitamin D in Autoimmunity: Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential. Front. Immunol. 2016. 7. 697. doi: 10.3389/ fimmu.2016.00697.
54. Chen N, Wan Z., Han S.F. et al. Effect of Vitamin D Supplementation on the Level of Circulating High-Sensitivity C-Reactive Protein: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Nutrients. 2014 Jun. 6(6). 2206-2216. Published online 2014 Jun 10. doi: 10.3390/nu6062206.
55. Kawaura A., Takeda E, Tanida N. et al. Inhibitory effect of long term 1. ALPHA-Hydroxyvitamin D3 administration on Helicobacter pylori infection. J. of Clin. Biochemistry and Nutrition. 2006. 38(2). 73-76. https://doi.org/10.3164/ jcbn.38.103.
56. Antico A., Tozzoli R., Giavarina D. et al. Hypovita-minosis D as predisposing factor for atrophic type A gastritis: a case-control study and review of the literature on the interaction of Vitamin D: a case-controlstudy and review of the literature on the interaction of Vitamin D with the immune system. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2012. 42. 355-364. https://doi.org/10.1007/ s1201 6-011-8255-1.
57. Yildirim O, Yildirim T., Seckin Y. et al. The influence of vitamin D deficiency on eradication rates of Helicobacter pylori. Adv. Clin. Exp. Med. 2017. 26. 1377-1381. https://doi. org/10.17219/acem/65430.
58. Wang T.T., Nestel F.P., Bourdeau V. et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J. Immunol. 2004. 173. 2909-2912.
59. Ramanathan B., Davis E.G., Ross C.R. et al. Cathelici-dins: microbicidal activity, mechanisms of action, and roles in in-nateimmunity. Microbes Infect. 2002. 4. 361-372.
60. Wehkamp J. et al. Defensins and Cathelicidins in Gastrointestinal Infections. Curr. Opin. Gastroenterol. Jan 2007. 23(1). 32-8. DOI: 10.1097/M0G.0b013e32801182c2.
61. Pero R., Coretti L., Nigro E. et al. 12ß-Defensins in the Fight Against Helicobacter Pylori. Molecules. 2017. 22(3). 424. doi: 10.3390/molecules22030424.
62. Christakos S., Dhawan P., Verstuyf A et al. Carmeliet Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol. Rev. 2016. 96(1). 365-408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015.
63. Wanibuchi K.., Hosoda K.., Ihara M. et al. Indene compounds synthetically derivedfrom vitamin D have selective antibacterial action on Helicobacter pylori. Lipids. 2018. 53(4). 393-401.
64. Inamo Y., Hasegawa M., Saito K. et al. Serum vitamin D concentrations and associated severity of acute lower respiratory tract infections in Japanese hospitalized children. Pediatrics International. 2011. 53(2). 199-201.
65. Gois P.H.F., Ferreira D., Olenski S., Seguro A.C. Vitamin D and infectious diseases: Simple bystander or contributing factor?Nutrients. 2017. 9. 651 doi: 10.3390/nu9070651.
66. Del Pinto R., Ferri C., Cominelli F. Vitamin D Axis in Inflammatory Bowel Diseases: Role, Current Uses and Future Perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2017. 18(11). 12. doi:10.3390/ ijms18112360.
67. Shimomura H., Hosoda K., Hayashi S. et al. Steroids mediate resistance to the bactericidal effect of phosphatidylcholines against Helicobacter pylori. FEMS Microbiol Lett. 2009. 301(1). 84-94.
68. Shimomura H., Hosoda K.., Hayashi S. et al. Phospha-tidylethanolamine of Helicobacter pylori: function as a steroid-binding lipid in the assimilation of free-cholesterol and 3ß-hydroxl steroids into the bacterial cell membrane. J. Bacteriol. 2012. 194(10). 2658-2667.
69. Guo L., Chen W., Zhu H. et al. Helicobacter pylori induces increased expression of the vitamin d receptor in immune responses. Helicobacter. 2014. 19. 37-47. https://doi.org/10.1111/hel.12102.
70. Yildirim O., Yildirim T., Seckin Y. et al. The influence of vitamin D deficiency on eradication rates of Helicobacter pylori. Adv. Clin. Exp. Med. 2017. 26. 1377-1381. https://doi. org/10.17219/acem/65430.
OTpuMaHo/Reeeived 25.02.2020 Рецензовано/Revised 04.03.2020 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 10.03.2020 ■
Сорокман Т.В., Попелюк Н.А., Остапчук В.Г.
ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Инфекция Helicobacter pylori и витамин D
Резюме. В обзоре проанализированы роль витамина D в патогенезе Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний желудочно-кишечного тракта и его влияние на успех эрадикационной терапии. Приведены современные дан-
ные о механизме взаимодействия между витамином D, Helicobacter pylori и иммунной системой. Ключевые слова: Helicobacter pylori; витамин D; иммунная система
T.V. Sorokman, N.O. Popelyuk, V.G. Ostapchuk Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
Helicobacter pylori infection and vitamin D
Abstract. The review examines the role of vitamin D in the pathogenesis of Helicobacter pylori-associated gastrointestinal diseases and its impact on the effectiveness of eradication thera-
py. Current data on the mechanism of interaction between vitamin D, Helicobacter pylori and the immune system are presented. Keywords: Helicobacter pylori; vitamin D; immune system
