CC BY
50
Инфекционные осложнения, вызванные Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у пациентов с заболеваниями системы крови
Для цитирования: Тандилова К.С., Клясова Г.А. Инфекционные осложнения, вызванные Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у пациентов с заболеваниями системы крови. Онкогематология 2019;14(3):77—89.
DOI: 10.17650/1818-8346-2019-14-3-77-89
Infectious complications caused by carbapenemase-producing Enterobacterales in patients with hematological disorders
K.S. Tandilova, G.A. Klyasova
National Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia; 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167, Russia
Mortality rates approaching 60 % have been reported in hematological patients with infections caused by carbapenemase-producing Enterobacterales. The incidence of these infections is rapidly increasing, whereas the therapeutic options are limited. This review represents characteristics of infections caused by carbapenemase-producing Enterobacterales in patients with hematological disorders, highlights risk factors and management options of these infections.
Key words: carbapenemase-producing Enterobacterales, hemoblastosis, colonization, multidrug-resistant bacteria, infection
For citation: Tandilova K.S., Klyasova G.A. Infectious complications caused by carbapenemase-producing Enterobacterales in patients with hematological disorders. Onkogematologiya = Oncohematology 2019;14(3):77—89.
cv со
К.С. Тандилова, Г.А. Клясова
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167Москва, Новый Зыковский проезд, 4
«X
Контакты: Кристина Сергеевна Тандилова kristina.tandilova@gmail.com
ш
Инфекции, вызванные Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, характеризуются высокой летальностью, достигающей 60 % ^ и более у пациентов с заболеваниями системы крови. Частота этих инфекций неуклонно возрастает, а возможности терапии 2 остаются весьма ограниченными. В данном обзоре представлена характеристика инфекционных осложнений, вызванных ЕШею-bacterales с продукцией карбапенемаз, выделены факторы риска возникновения этих инфекций, а также описан алгоритм ^ их лечения.
Е в
Ключевые слова: Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, гемобластоз, колонизация, полирезистентные бактерии, инфекция —
см со
Введение
В настоящее время наряду с успехами в лечении больных с заболеваниями системы крови возрастает частота инфекционных осложнений, вызванных полирезистентными бактериями [1]. Наибольшую угрозу представляют Enterobacterales с продукцией карбапенемаз. В этих случаях резистентность обусловлена продукцией ферментов — карбапенемаз, которые ги-дролизуют р-лактамное кольцо, входящее в структуру молекулы карбапенемов.
Согласно молекулярной классификации R.P. Ambler, предложенной в 1980 г., карбапенемазы входят в состав 3 классов р-лактамаз — A, B и D (табл. 1) [2]. Ферменты классов A и D содержат аминокислотный остаток серина в активном центре и являются сериновыми протеиназами. Класс B объединяет металло-р-лактамазы, в активном центре которых
находятся атомы цинка. Основными представителями карбапенемаз класса A являются KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), класса B — VIM (Verona integron-encoded metallo-ß-lactamase), NDM (New Delhi metallo-ß-lactamase), IMP (imipenemase), класса D — тип OXA (oxacillinase) с преобладанием OXA-48 у изолятов Enterobacterales.
Наличие карбапенемаз у микроорганизмов определяет их устойчивость ко всем ß-лактамам и нередко к препаратам других классов противоми-кробных средств. Это связано с тем, что большинство генов, кодирующих продукцию карбапенемаз, локализованы на плазмидах, обмен которыми может происходить между бактериями вследствие горизонтального переноса. Нередко плазмиды могут нести детерминанты устойчивости к антибиотикам различных групп [3, 6].
cv со
ев
см со
Таблица 1. Классификация карбапенемаз, продуцируемых Enterobac-terales [2—5]
Table 1. Classification of carbapenemases produced by Enterobacterales [2-5]
Молекулярный класс Группы ß-лактамаз Тип карбапенемаз, примеры
ß-lactamases groups Types of carbapenemases, examples
Molecular class
A Сериновые Serine KPC, GES-5, IMI, NMCA, SME
B Металло-ß- лактамазы Metallo-ß-lactamases VIM, NDM, IMP, SIM, GIM, SPM
D Сериновые Serine OXA-4S, OXA-5S, OXA-23
■
Первое сообщение о выделении Enterobacterales с продукцией ферментов, способных гидролизовать карбапенемы, относится к 1993 г. [7]. Изолят Enterobacter cloacae был выделен в 1990 г. из содержимого подкожного абсцесса у больного, находившегося на лечении в госпитале г. Парижа. Этот изолят был устойчивый к имипенему, причем на момент его детекции больной получил только 1 инфузию имипене-ма. Резистентность к карбапенемам была обусловлена наличием гена, имевшего хромосомную локализацию и ответственного за продукцию новых ß-лактамаз класса А - NMCA-тип [8].
Позднее, в 2001 г., поступила информация о детекции изолята Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, имевших плазмидную локализацию гена, которые впервые были обнаружены у Klebsiella pneumoniae и выделены от больного в США в 1996 г. [9]. Данному типу карбапенемаз было присвоено название Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Клиническая значимость карбапенемазопродуцирующих микроорганизмов была определена позднее, когда появились публикации о госпитальных вспышках инфекций, вызванных микроорганизмами с подобным механизмом резистентности (рис. 1). Первая вспышка госпитальной инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, была зарегистрирована в 2004 г. в США, затем в 2007 г. — в Израиле [10, 11]. Первое сообщение о вспышке на территории Европы относится к 2009 г. — в Греции, а позднее (в 2011 г.) — в Италии [12, 13]. К настоящему времени Enterobacterales с продукцией кар-бапенемаз встречаются практически повсеместно, и число сообщений об инфекциях, вызванных данными микроорганизмами, неуклонно растет. Следует отметить неоднородность доминирующих типов карбапене-маз в разных географических регионах. Так, в странах Северной и Южной Америки, Италии, Греции преобладают продуценты KPC, в Турции и большинстве регионов России — ОХА-48, в Индии — NDM, в странах Азии и Австралии — IMP [3, 6, 14].
Для определения эпидемически значимых клонов бактерий и их генетического родства применяется
OXA-48
Россия, Москва/Russia, Moscow (2012)
Франция/France (2011) Испания/Spain (2011) Ирландия/Ireland (2012) Великобритания/UK (2013) Греция/Greece (2009) Нидерланды/The Netherland (2014) Германия/Germany (2010)
¿n
NDM Греция/Greece
KPC
Греция/Greece(2009)
Франция/France (2010)
Италия/Italy (2011)
KPC
Бразилия/Brazil (2011) Уругвай/Uruguay(2012)
1
- ''fc*
Рис. 1. Сообщения о госпитальных вспышках инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией различных типов карбапенемаз [3, 6, 10—15] Fig. 1. Hospital outbreak reports of infection caused by Enterobacterales producing various types of carbapenemases [3, 6, 10—15]
метод мультилокусного секвенирования-типирования (МЛСТ). Наибольшее значение придается изолятам, принадлежащим к клональной группе 258 (clonal group, CG), которые получили наиболее широкое распространение и определяются как в странах Северной и Южной Америки, так и на территории ряда европейских стран [16]. Для микроорганизмов, принадлежащих к данной генетической линии, характерны быстрое приобретение резистентности к антибиотикам, высокая частота бессимптомного носительства, а инфекции развиваются в основном у тяжелых имму-нокомпрометированных больных.
На территории России среди Enterobacterales встречаются продуценты всех глобально распространенных типов карбапенемаз — OXA-48, NDM, VIM, KPC [17—19]. Впервые в России продукция карбапе-немаз у Enterobacterales была зарегистрирована у изо-лята Escherichia coli с продукцией металлофермента VIM-4, который был выделен в 2006 г. из мочи больного с черепно-мозговой травмой в Москве [20]. В 2012 г. поступило сообщение о первой госпитальной вспышке инфекции, вызванной K. pneumoniae c продукцией OXA-48, которая была зарегистрирована в центре нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко [21]. В 2013 г. Е.П. Баранцевич и соавт. был детектирован металлофермент NDM-1 у изолята K. pneumoniae в Санкт-Петербурге, а в 2014 г. другая исследовательская группа из Санкт-Петербурга сообщила о выделении изолятов K. pneumoniae и E. cloacae c продукцией KPC-2 [22, 23]. Доля изолятов с продукцией карбапенемаз среди Enterobacterales, выделенных в России, составляет 7,8—9,2 % [17, 18]. В России преобладает тип карбапенемаз OXA-48 (75 %), за исключением Санкт-Петербурга, где встречается немалая доля металлоферментов NDM (77 %) [17, 19].
В единичных публикациях, представленных в России и посвященных анализу данных МЛСТ, выявлено генетическое разнообразие изолятов Enterobacterales с продукцией карбапенемаз [17, 24]. Наиболее распространены изоляты, принадлежавшие к сиквенс-типам (sequence type, ST) ST395 (38 %) и ST147 (19 %), которые не входят в CG258 [24]. В Санкт-Петербурге также было отмечено генетическое разнообразие среди Enterobacterales и выделены изоляты, принадлежавшие к CG258 [17].
Характеристика инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови
Больные опухолями системы крови и реципиенты трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) находятся в группе риска развития инфекций, вызванных бактериями с продукцией карбапе-немаз. Это обусловлено наличием ряда факторов у этих больных, таких как нейтропения и мукозит, длительный период пребывания в стационаре, частое применение антибиотиков широкого спектра [25, 26].
Причем у данной категории больных частота этих инфекций неуклонно возрастает. Согласно результатам различных исследований доля бактериемии, вызванной карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, у больных с заболеваниями системы крови составила от 5 до 18 % среди грамотрицательных возбудителей инфекций кровотока [26]. По результатам многоцентрового исследования, проведенного в 52 центрах Италии, было отмечено увеличение карбапенемоустойчивых K. pneumoniae с 0,4 до 2,9 % в структуре возбудителей инфекций кровотока у реципиентов аллогенных ТГСК в период с 2010 по 2013 г. [25]. Другими исследователями из Италии было показано, что среди K. pneumoniae, вызвавших инфекции кровотока, доля карбапенемоустойчивых изолятов возросла с 21,4 до 75,9 % в период с 2010 по 2013 г. [1].
Среди возбудителей инфекций, вызванных карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, преобладают K. pneumoniae у больных с заболеваниями системы крови. Основная доля публикаций содержит информацию о продуцентах карбапенемаз KPC, реже — OXA-48 и NDM. Это может быть обусловлено тем, что большинство сообщений поступает из Италии и США, где среди карбапенемаз преобладает тип KPC.
Число публикаций по инфекциям, вызванным карбапенемазопродуцирующими Enterobacterales, у больных с заболеваниями системы крови невелико. В исследовании L. Pagano и соавт. (Италия) было представлено сообщение по 26 больным с бактериемией, вызванной K. pneumoniae с продукцией KPC [27]. Среди пациентов с инфекцией, вызванной продуцентами карбапенемаз, преобладали больные острыми миело-идными лейкозами (53,8 %), причем в полной ремиссии находились 46,1 % больных, а у 73,1 % пациентов на момент развития инфекции была зарегистрирована нейтропения (гранулоцитов <0,5 х 109/л) длительностью более 10 дней. Показатели летальности были статистически значимо выше среди больных с бактериемией, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, и составили 57,6 % против 14,0 % (p <0,0002) при инфекциях, вызванных иными грам-отрицательными возбудителями.
В публикацию I.I. Balkan и соавт. (Турция) были включены 36 больных с бактериемией, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз OXA-48 [28]. Летальные исходы статистически значимо чаще отмечались у больных гемобластозами (p = 0,015) и имевших нейтропению более 10 дней (p = 0,044).
В работе исследовательской группы из Греции были проанализированы 50 случаев бактериемии, вызванной K. pneumoniae с продукцией KPC (96 %) и VIM (4 %), из них 48 (96 %) больных имели гемобла-стоз, а 2 (4 %) — апластическую анемию [29]. У 37 (74 %) пациентов был диагностирован сепсис, у 13 (26 %) — септический шок. Полимикробная бактериемия была детектирована у 5 (10 %) больных, и наряду
СМ со
es
см со
сч со
es
см со
с K. pneumoniae, продуцирующей карбапенемазы, одновременно из гемокультуры были выделены Pseudomonas aeruginosa, Enterococcusfaecium, Prevotella spp. В 9 (18 %) из 50 случаев удалось установить источник бактериемии, из них в 5 (55,6 %) была катетер-ассо-циированная инфекция, в 2 (22,2 %) — пневмония, в 2 (22,2 %) — инфекции мочевыводящих путей. У всех больных (n = 50) на момент развития инфекции определялась нейтропения. Медиана пребывания больных в стационаре до развития инфекции составила 22 дня, медиана длительности нейтропении — 10,5 дня. Повторные эпизоды инфекции, вызванной продуцентами карбапенемаз, развились у 8 (16 %) больных. У 84 % изолятов Enterobacterales с продукцией карба-пенемаз значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) меропенема превышали 8 мкг/мл. Общая 14-дневная летальность составила 50 %. Летальные исходы были ассоциированы с неразрешенной нейтропенией (отношение рисков (ОР) 19,28 95 % доверительный интервал (ДИ) 2,31—160,69 p = 0,006), развитием септического шока (ОР 3,04 95 % ДИ 1,06—8,78; p = 0,04) и терапией одним антибиотиком, активным in vitro (ОР 3,95; 95 % ДИ 1,23— 12,65; p = 0,02).
В исследование из США были включены 18 больных гемобластозами и инфекциями кровотока, вызванными карбапенемоустойчивыми микроорганизмами [30]. Из гемокультуры преобладало выделение изолятов K. pneumoniae (78 %), далее следовали E. cloacae (17 %) и сочетание бактерий (5 %). Большинство изолятов (87,5 %) были продуцентами карбапенемаз группы KPC, из них 90 % принадлежали к CG258, у 43 % изолятов значения МПК меропене-ма превышали 8 мкг/мл. Повторные эпизоды инфекции, вызванной карбапенемоустойчивыми бактериями, возникли у 2 (11,1 %) больных. Летальные исходы были у 10 (56,0 %) больных, у 9 из них сохранялась нейтропения. В исследовании выжили все пациенты, имевшие длительность нейтропении до 14 дней, и была отмечена гибель всех больных при более длительной нейтропении.
В многоцентровом исследовании, проведенном в Италии, была представлена характеристика инфекционных осложнений, вызванных продуцентами карбапенемаз у 112 реципиентов ТГСК с 2010 по 2013 г. [25]. Частота развития подобных инфекций у реципиентов аутологичной ТГСК составила 0,4 % (от 0,1 % в 2010 г. до 0,7 % в 2013 г.), аллогенной ТГСК - 2 % (от 0,4 % в 2010 г. до 2,9 % в 2013 г). У 84 (75 %) больных на момент развития инфекционных осложнений констатировали нейтропению, у 27 (31 %) — реакцию «трансплантат против хозяина», из них у 12 (44,4 %) была кишечная форма. Ведущим проявлением инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карба-пенемаз, была бактериемия (88,4 %). Летальность в течение 90 дней была статистически значимо выше у реципиентов аллогенной ТГСК в сравнении
с больными после аутологичной ТГСК (70,1 % против 16,0 %;p <0,0001). Статистически значимыми факторами летального исхода при инфекции, вызванной карбапенемоустойчивыми K. pneumoniae, явились развитие инфекционного процесса до ТГСК и неадекватная противомикробная терапия.
Факторы риска развития инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови
Согласно международным рекомендациям экспертов ECIL-4 (4th European Conference on Infections in Leukaemia) факторами риска развития инфекций, вызванных полирезистентными бактериями, являются колонизация слизистой оболочки кишечника данными микроорганизмами, применение антибиотиков широкого спектра в течение последнего месяца, тяжелое состояние больного, обусловленное прогрессией опухоли системы крови или тяжелыми инфекционными осложнениями (сепсис, пневмония), госпитальная инфекция, длительное пребывание в стационаре и/ или повторные госпитализации, наличие мочевого катетера, пожилой возраст, а также пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [31].
В исследованиях, посвященных анализу факторов риска развития инфекций, вызванных карбапенемо-устойчивыми Enterobacterales, отводится весомое значение колонизации слизистой оболочки кишечника данными микроорганизмами. У больных с опухолями системы крови под воздействием противоопухолевых препаратов развиваются мукозит и нейтропения, тем самым создаются все условия для транслокации кишечной микрофлоры в кровоток и развития сепсиса, а применение антибиотиков широкого спектра индуцирует селекцию резистентных микроорганизмов [32—35]. Имеется немало публикаций, оценивающих вероятность развития инфекций кровотока у больных с колонизацией слизистой оболочки кишечника этими бактериями. Частота развития инфекций, вызванных карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, у больных с колонизацией в отделениях гематологии достигала 58 %, в ОРИТ — от 22,6 до 69,0 % в зависимости от категории больных [33, 34].
Вполне определенно, что не у каждого больного с колонизацией карбапенемоустойчивыми Enterobac-terales развивается инфекция, вызванная данными микроорганизмами. В связи с этим M. Giannella и со-авт. (Италия) была создана шкала, оценивающая вероятность развития инфекции у больных с колонизацией слизистой оболочки кишечника Enterobacterales с продукцией карбапенемаз на основании факторов риска [35]. В исследование были включены больные терапевтического, хирургического, гематологического, онкологического профилей. Статистически значимыми предикторами развития инфекции, вызванной карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, явились
такие факторы, как пребывание в ОРИТ, наличие ге-мобластоза, колонизация 2 и более локусов продуцентами карбапенемаз, наличие центрального венозного катетера, проведение искусственной вентиляции легких, парентерального питания, операция на органах брюшной полости, химиотерапия и/или радиотерапия, нейтропения, предшествующая терапия карбапе-немами и аминогликозидами. В процессе многофакторного анализа были редуцированы факторы риска и к ним были отнесены пребывание в ОРИТ, абдоминальная операция, химиотерапия и/или радиотерапия, колонизация слизистой оболочки 2 и более локу-сов (табл. 2). Каждому фактору риска было присвоено определенное количество баллов. Вероятность развития инфекции у больных без факторов риска (0 баллов) составила 4 %, при наличии от 3 до 10 баллов — 26 %, от 11 до 14 баллов - 61 %, от 15 и более - 100 %.
С учетом высоких показателей летальности среди больных после ТГСК с инфекцией, вызванной продуцентами карбапенемаз, экспертами из Италии было предложено оценивать риск неблагоприятного исхода у больных, колонизированных или имевших инфекцию карбапенемоустойчивыми Enterobactera-les, до выполнения ТГСК и в части случаев рассматривать отсрочку в выполнении трансплантации [36]. В то же время следует отметить, что колонизация слизистых оболочек продуцентами карбапенемаз не была признана экспертами абсолютным противопоказанием к выполнению ТГСК. Позднее A. Forcina и соавт. продемонстрировали возможность «контроля» в стационаре над инфекциями, вызванными Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, что привело к статистически значимому снижению кумулятивной частоты развития подобных инфекций кровотока с 4,6 до 1,6 % (р = 0,01) и летальных исходов при этих инфекциях с 62,5 до 16,6 % у больных, которым выполнялась ТГСК [37]. Такое снижение было достигнуто после внедрения в практику дополнительных мер инфекционного контроля и деэскалацион-ного подхода в назначении антибиотиков у пациентов с колонизацией карбапенемазопродуцирующими микроорганизмами. Дополнительные меры инфекционного контроля включали еженедельное взятие мазков со слизистой оболочки прямой кишки в целях мониторинга колонизации полирезистентными бактериями, больных с колонизацией помещали в отдельные палаты, медицинский персонал осуществлял обработку рук антисептическим раствором до и после контакта с больным, ежедневно в палатах проводилась влажная уборка с применением антисептических растворов. При фебрильной нейтропении больным, имевшим колонизацию слизистой оболочки кишечника продуцентами карбапенемаз, назначали комбинацию из 2 и более антибиотиков, активных in vitro против изолята, выделенного со слизистой оболочки кишечника (колистин, тигециклин, гентамицин, меропенем, эртапенем) с последующей деэскалацией
Таблица 2. Факторы риска развития инфекции, вызванной карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, у больных с колонизацией слизистой оболочки данными микроорганизмами (шкала M. Giannella) [35] Table 2. Risk factors for infection caused by carbapenem-resistant Enterobacterales in patients with colonization of gut by these bacteria (Giannella risk score) [35]
Фактор риска Risk factor Баллы
Scoring point
Пребывание в ОРИТ Admission to ICU 2
Абдоминальная операция Abdominal surgery 3
Химиотерапия и/или радиотерапия Chemotherapy and/or radiotherapy 4
Колонизация слизистой оболочки 2 локусов Colonization at site besides stool 5
Каждый дополнительный локус колонизации Each additional site of colonization 5
Примечание. ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.
Note. ICU — intensive care unit.
и модификацией противомикробной терапии, если инфекция не была вызвана продуцентами карбапе-немаз.
Деколонизация слизистой оболочки кишечника Enterobacterales c продукцией карбапенемаз
Имеется ряд публикаций, посвященных деколонизации кишечника Enterobacterales с продукцией карбапенемаз [38-42]. Во всех случаях до проведения деколонизации исследовали чувствительность Entero-bacterales, колонизирующих слизистую оболочку кишечника, к противомикробным препаратам и только после этого назначали антибиотик, к которому микроорганизмы были чувствительными in vitro. В работе ученых из Израиля были представлены данные 15 больных с заболеваниями системы крови и колонизацией слизистой оболочки кишечника K. pneumoniae с продукцией карбапенемаз [38]. Для эрадикации полирезистентных бактерий со слизистой оболочки кишечника применяли гентамицин в дозе по 80 мг 4 раза в сутки перорально. Медиана длительности приема гентамицина составила 27 дней (7-90 дней). В период применения гентамицина регулярно (1-3 раза в неделю) выполняли микробиологическое исследование мазков со слизистой оболочки кишечника. Деколонизация карбапенемоустойчивых бактерий была достигнута у 66 % больных. Инфекции, вызванные полирезистентными K. pneumoniae, развились у 8 (53 %) больных, и в их число вошли не только больные, у которых сохранялась колонизация продуцентами карбапенемаз (n = 4), но и пациенты с эради-кацией бактерий со слизистой оболочки кишечника
«V со
ев
сч со
см со
es
см со
(n = 4). У всех больных с персистирующей колонизацией (n = 4) был летальный исход.
Позднее теми же исследователями была представлена работа, в которую были включены 50 больных с колонизацией кишечника карбапенемоустойчивыми Enterobacterales [39]. Среди пациентов преобладали больные с заболеваниями системы крови (n = 34; 68 %). В большинстве случаев у пациентов определялась колонизация слизистой оболочки кишечника K. pneumoniae (n = 43; 86 %), далее следовали E. coli (n = 4; 8 %), Enterobacter spp. (n = 2; 4 %), Citrobacter spp. (n = 1; 2 %). В целях эрадикации карбапенемо-устойчивых микроорганизмов со слизистой оболочки кишечника применяли гентамицин у 26 (52 %) больных, колистин — у 16 (32 %), сочетание гентамицина и колистина — у 8 (16 %) больных. Исследователи помещали порошок антибиотиков в капсулы, предназначенные для перорального применения. Доза гентамицина составляла по 80 мг 4 раза в сутки, колистина — по 100 мг 4 раза в сутки. Частота деколонизации полирезистентных микроорганизмов была сопоставимой у больных, получавших гентамицин (42 %), колистин (50 %), сочетание обоих препаратов (37,5 %), и была статистически значимо выше, чем в группе контроля со спонтанной эрадикацией (7 %; p <0,001, р <0,001, p = 0,004 соответственно). Летальность в группе пациентов, которым проводилась деколонизация, была статистически значимо ниже, чем в контрольной группе (22 % против 53 %; p <0,001). Однако сравниваемые группы больных были несопоставимы по ряду показателей. Пациенты, вошедшие в группу контроля, были статистически значимо старше и имели больше коморбидных состояний по сравнению с больными, получавшими антибиотики для деколонизации.
В исследовании из Испании деколонизация изо-лятов K. pneumoniae с продукцией KPC проводилась 44 больным, группу контроля составили 33 пациента [40]. Статистически значимых различий (возраст, тяжелые сопутствующие заболевания) между группами больных не было отмечено. Для деколонизации применяли аминогликозиды (у 63,6 % больных — гентамицин, у остальных — неомицин или стрептомицин). Среди больных, которым назначали антибиотики для деколонизации, в сравнении с группой контроля было зарегистрировано статистически значимо меньше инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз (4,5 % против 39,4 %; p <0,001), и летальных исходов (25,0 % против 54,5 %;p <0,008). По результатам многофакторного анализа оказалось, что применение аминогликозида в целях деколонизации Enterobacterales с продукцией карбапенемаз явилось предиктором выживаемости у больных с колонизацией кишечника этими бактериями.
Другое исследование (Италия) включало 50 больных различного профиля и колонизацией слизистой оболочки кишечника K. pneumoniae с продукцией
KPC [41]. Все карбапенемоустойчивые изоляты были чувствительными к гентамицину. Частота деколонизации составила 68 %. У 27 (54 %) больных в процессе проведения деколонизации возникли различные инфекции, причем у 18 (67 %) из них — инфекции кровотока, вызванные K. pneumoniae с продукцией карба-пенемаз. При анализе летальных исходов оказалось, что число случаев, вызванных карбапенемазопроду-цирующими K. pneumoniae, было статистически значимо меньше среди больных, у которых достигнута эрадикация этих микроорганизмов на слизистой оболочке кишечника, и составило 15 % против 73 % (p <0,001) при персистирующей колонизации. Общая частота летальных исходов была сопоставимой в обеих группах. В процессе применения гентамицина в целях деколонизации было отмечено, что у 25 % больных появились гентамицинустойчивые изоляты на слизистой оболочке кишечника.
Таким образом, суммируя представленные исследования по деколонизации, следует отметить, что большинство исследований относились к наблюдательным, а не к рандомизированным; не у всех больных была достигнута эрадикация Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, развивались инфекции, у части больных возникала реколонизация этими бактериями, появлялась резистентность к аминогликози-дам, использованным для деколонизации, что, в свою очередь, приводило к ограничению в выборе антибиотиков для последующего лечения инфекций. Так, частота реколонизации кишечника Enterobacterales с продукцией карбапенемаз достигала 30 %, а появление резистентности к аминогликозидам во время их приема для деколонизации составляло 14—25 % [39, 40]. Экспертами Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESCMID) не было рекомендовано назначение противомикробных препаратов больным в целях деколонизации карбапенемоустойчивых Enterobacte-rales со слизистых оболочек [42]. Такое заключение было сделано по причине невысоких показателей эрадикации продуцентов карбапенемаз, высокой частоты реколонизации, отсутствия убедительных данных в пользу статистически значимого снижения частоты инфекций, вызванных карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, и летальности.
Лечение инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз
Число публикаций по лечению инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, невелико, и в них, как правило, была проанализирована эффективность применения антибиотиков в многопрофильном стационаре, а не у отдельных категорий больных. Полагают, что для лечения инфекций, вызванных полирезистентными бактериями, предпочтительнее назначать сочетание противомикробных
препаратов [43]. Так, по данным ряда исследований, проведенных у больных различных профилей, показатели летальности при монотерапии инфекций, вызванных карбапенемоустойчивыми микроорганизмами, варьировали от 26,4 до 89,6 %, а при использовании комбинированных режимов терапии — от 13,3 до 58,6 % [44].
На частоту летальных исходов оказывали влияние не только число используемых противомикробных препаратов, но также и локализация инфекционного процесса, тяжесть состояния, профиль больных и другие факторы. В исследование C. de Maio Carrihlo и со-авт. были включены 127 больных с инфекциями, вызванными карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, из них ведущими были пневмония (n = 52; 41,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (n = 51; 40,2 %) [45]. Летальность среди больных с пневмонией была выше и составила 61,4 % против 27,3 % у больных с инфекциями мочевыводящих путей, причем в лечении инфекций мочевыводящих путей, вызванных карбапенемоустойчивыми Enterobacterales, у 96,5 % больных был применен 1 антибиотик.
Исследовательской группой INCREMENT была разработана шкала, оценивающая вероятность летального исхода у больных с инфекциями кровотока, вызванными Enterobacterales с продукцией карбапенемаз (INCREMENT-carbapenemase-producing Enterobacterales, INCREMENT-CPE) [46]. Ретроспективное исследование, проведенное в период с 2004 по 2013 г., включало 468 больных из 37 центров 12 стран Европы. Целью работы явилось определение вероятности летального исхода у больных с инфекциями кровотока, вызванными Enterobacterales с продукцией карбапене-маз. В этом исследовании доля пациентов ОРИТ составила 36 %, иммунокомпрометированных больных — 16 %. Среди возбудителей инфекции преобладали K. pneumoniae (86 %) с продукцией карбапенемаз KPC (75 %). Общая летальность при этих инфекциях в течение 14 и 30 дней была сопоставимой — 35 и 44 % соответственно. Шкала INCREMENT-CPE включала клинические параметры инфекционного процесса, и каждому из этих параметров были присвоены баллы согласно результатам статистического анализа (табл. 3). В шкалу INCREMENT-CPE, помимо клинических характеристик инфекции, были включены шкала Pitt (табл. 4), определяющая вероятность летального исхода при бактериемии, и индекс коморбидности M. Charlson (табл. 5), определяющий вероятность летального исхода в зависимости от возраста, наличия тех или иных коморбидных состояний и их степени тяжести [46—48].
В дальнейшем учеными из Испании было проведено проспективное наблюдательное исследование на базе крупной университетской клиники, целью которого было создание алгоритма противомикробной терапии на основании объединения шкалы M. Giannella, разработанной для определения вероятности развития инфекции у больных с колонизацией Enterobacterales
Таблица 3. Оценка вероятности летального исхода при инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз (шкала INCREMENT-CPE) [46]
Table 3. Evaluation of the probability of death in patients with infection caused by carbapenemase-producing Enterobacterales (INCREMENT-CPE score) [46]
Показатель Баллы
Variable 1 Scoring point
Тяжелый сепсис или септический шок
в дебюте инфекции Severe sepsis or septic shock 5
Баллы по шкале Pitt >6 4
Pitt score >6
Индекс коморбидности M. Charlson >2 Charlson comorbidity index >2 3
Источник бактериемии вне органов мочевы-водящей системы и билиарного тракта Source of bloodstream infection other than urinary 3
or biliary tract
Неадекватная стартовая противомикробная 2
терапия Inappropriate early targeted therapy
Таблица 4. Оценка вероятности летального исхода при бактериемии (шкала Pitt) [47]
Table 4. Evaluation of the probability of death in patients with bloodstream infection (Pitt score) [47]
Показатель Баллы Scoring point
Температура: Temperature:
35,1-36 или 39,0-39,9 °C 1
35,1-36 or 39,0-39,9 °C
<35 или >40 °C 2
<35 or >40 °C
Гипотензия (систолическое давление <90 мм рт. ст. или потребность в вазопрессорах) Hypotension (systolic blood pressure <90 mm Hg or vasopressor requirement) 2
Искусственная вентиляция легких Mechanical ventilation 2
Остановка сердечной деятельности Cardiac arrest 4
Ментальный статус: Mental status:
дезориентация disorientation 1
ступор stupor 2
кома 4
coma
I
с продукцией карбапенемаз, и шкалы INCREMENT-CPE, определяющей вероятность летального исхода у больных с инфекцией, вызванной этими микроорганизмами [49]. С этой целью была исследована колонизация слизистой оболочки кишечника у 903 больных,
«V со
es
см со
Таблица 5. Индекс коморбидности M. Charlson [48] Table 5. M. Charlson comorbidity index [48]
см со
es
см со
Показатель Баллы
Variable Scoring point
Инфаркт миокарда Myocardial infarction
Хроническая сердечная недостаточность Congestive heart failure
Заболевание периферических сосудов Peripheral vascular disease
Деменция Dementia
Цереброваскулярное заболевание Cerebrovascular disease
Хроническое обструктивное заболевание легких Chronic obstructive pulmonary disease 1
Системное заболевание соединительной ткани Connective tissue disease
Язвенная болезнь Ulcer disease
Нарушение функции печени легкой степени Mild liver disease
Возраст* Age*
Сахарный диабет Diabetes
Гемиплегия Hemiplegia
Нарушение функции почек умеренной или тяжелой степени Moderate or severe renal disease 2
Солидная опухоль без метастазов Solid tumor without metastases
Лейкоз Leukemia
Лимфома Lymphoma
Нарушение функции печени умеренной или тяжелой степени Moderate or severe liver disease 3
Солидная опухоль с метастазами Metastatic solid tumor 6
Синдром приобретенного иммунодефицита Acquired immunodeficiency syndrome
*Добавляется по 1 баллу за каждые 10 лет жизни после 49лет (50—59лет — 1 балл, 60—69 — 2балла и т.д.). *1 point is added for each 10 years of life after 49 years (50—59years — 1 point, 60—69 — 2points and etc.).
находившихся в ОРИТ, отделениях терапии и хирургии. Колонизация продуцентами карбапенемаз была определена лишь у 94 (10 %) из 903 пациентов. У этих больных дополнительно были выполнены микробиологические исследования мочи, мазков со слизистой оболочки респираторного тракта, хронических язв кожи. Таким образом, из 94 больных, колонизированных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у 42 (44,7 %) больных возникла инфекция, вызванная продуцентами карбапенемаз, у 34 (36,2 %) — инфекционный процесс был обусловлен другими возбудителями, а у 18 (19,1 %) — не было зарегистрировано инфекционных осложнений.
В ходе исследования были выделены 2 группы больных: низкого и высокого риска развития инфекции, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, на основании шкалы M. Giannella по факторам риска возникновения инфекции и результатам статистического анализа [35]. В группу низкого риска развития инфекции были отнесены больные, имевшие сумму баллов по шкале M. Giannella от 0 до 6, и вероятность развития инфекции у них составляла всего 6,3 %. В группу высокого риска вошли больные, имевшие >7 баллов с вероятностью развития инфекции 84,8 %. Далее были выделены 2 группы риска летального исхода по шкале INCREMENT-CPE среди больных с инфекцией, вызванной K. pneumoniae с продукцией карбапенемаз [46]. Общая 30-дневная летальность составила 21,3 % у больных, входивших в группу низкого риска летального исхода и имевших от 0 до 7 баллов по шкале INCREMENT-CPE, в то время как в группе высокого риска, насчитывавшей от 8 до 15 баллов по шкале INCREMENT-CPE, летальность достигала 73,1 % (p <0,008). На основании полученных данных был разработан алгоритм лечения инфекций, вызванных K. pneumoniae с продукцией карбапенемаз (рис. 2). У больных, имевших по шкале M. Giannella <7 баллов (низкий риск), была рекомендована стандартная тактика назначения антибиотиков при развитии инфекции. В случае, если больной относился к группе с низкой вероятностью летального исхода по шкале INCREMENT-CPE, а сумма баллов по шкале M. Giannella составляла >7, было рекомендовано лечение одним антибиотиком, активным в отношении Enterobacterales с продукцией карбапенемаз. При высоком риске летального исхода, независимо от суммы баллов по шкале M. Giannella, была рекомендована терапия сочетанием антибиотиков, активных против полирезистентных микроорганизмов. При отсутствии инфекции и высоком риске развития инфекционных осложнений (число баллов по шкале M. Giannella >7) было рекомендовано проводить строгий инфекционный контроль в стационаре.
Следует отметить, что, несмотря на устойчивость бактерий к карбапенемам, их назначение допустимо больным с инфекциями, вызванными карбапенемо-устойчивыми бактериями, если значения МПК
cv со
es
Отсутствие симптомов инфекции / No symptoms of infection
Наличие симптомов инфекции /
Symptoms of infection
Отсутствие симптомов инфекции / No symptoms of infection
Не требуется дополнительных вмешательств. Стандартная тактика ведения больного / No intervention required. Usual clinical follow-up
Число баллов по шкале M. Giannella <7 / Giannella risk score <7 Число баллов по шкале M. Giannella >7 / Giannella risk score >7
> f \ 1
Число баллов по шкале INCREMENT-CPE 8-15 / INCREMENT-CPE score 8-15
Высокий риск летального исхода / High mortality risk
f
Эмпирическая терапия / Empirical therapy
Монотерапия антибиотиком, активным in vitro против изолятов KPC-Kp, колонизирующих слизистую оболочку
кишечника / KPC-Kp coverage with monotherapy
Комбинированная терапия (сочетание препаратов, активных против KPC-Kp, или назначение нового антибиотика) / KPC-Kp coverage with combination therapy or newer drugs
Инфекционный контроль. Деконтаминация? / Infectological follow-up. Intestinal decontamination?
СЧ со
Обсудить возможность проведения деконтаминации/
Consider intestinal decontamination
Рис. 2. Алгоритм антимикробной терапии у больных с колонизацией слизистой оболочки кишечника Klebsiella pneumoniae с продукцией карбапенемаз KPC (KPC-Kp) и инфекцией [35, 46, 49]
Fig. 2. Management algorithm for patients with colonization ofgut by carbapenemase-producing K. pneumoniae (KPC-Kp) and infection [35, 46, 49]
меропенема составляют от 8 мкг /мл и менее при исследовании чувствительности изолята [43, 44, 50]. Другими исследователями было отмечено, что оптимизация фармакокинетики и фармакодинамики за счет пролонгированной инфузии высоких доз меропенема под контролем концентрации препарата в крови позволяла улучшить результаты терапии инфекций, вызванных KPC-продуцирующими изо-лятами K. pneumoniae с МПК меропенема 32— 64 мкг / мл [51, 52].
Для лечения инфекций, вызванных Enterobactera-les с продукцией карбапенемаз, допустимо одновременное назначение 2 карбапенемов. Данная гипотеза основана на синергизме действия меропенема и эрта-пенема in vitro [53]. Молекула карбапенемаз обладает большей аффинностью к эртапенему. В то время
как эртапенем связывается с карбапенемазами, микроорганизм-возбудитель еще не успевает выработать достаточное количество нового фермента, и активность второго карбапенема проявляется в полной мере в отношении инфекционного агента. Учеными из Италии были проанализированы 48 эпизодов инфекции, вызванной K. pneumoniae с продукцией карбапенемаз, у больных ОРИТ различного профиля [54]. Из них у 52,1 % больных была пневмония, у 18,7 % — интраабдоминальные инфекции, у 16,7 % — катетер-ассоциированные инфекции кровотока, у 12,5 % — инфекции кровотока, у 6,2 % — инфекции мочевыводящих путей, у 2,1 % — инфекции кожи и мягких тканей. Пациенты получали различные режимы антимикробной терапии, включавшие 2 кар-бапенема в сочетании с иными антибиотиками
см со
es
см со
(колистин, гентамицин, тигециклин). Больным, включенным в группу контроля, не назначали карбапене-мы, и лечение им проводилось сочетанием других антибиотиков (колистин, гентамицин, тигециклин). У пациентов, которым применяли 2 карбапенема одновременно, частота летальных исходов была статистически значимо ниже по сравнению с больными, получавшими иные комбинации антимикробных препаратов (29,2 % против 47,9 %; p = 0,04).
Помимо карбапенемов для лечения инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами, применяют полимиксины, аминогликозиды, а также тигециклин, фосфомицин. Следует отметить, что все перечисленные препараты проявляют невысокую активность in vitro (30—40 %) в отношении Enterobac-terales с продукцией карбапенемаз [55].
Среди новых препаратов, доступных в клинической практике для лечения инфекций, вызванных Enterobac-terales с продукцией карбапенемаз, следует отметить новый антибиотик — цефтазидим/авибактам. Данный препарат активен в отношении изолятов, продуцирующих сериновые ß-лактамазы (AmpC, ß-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы KPC-тип и OXA-48-тип), и не проявляет активность в отношении металлоферментов класса B [56]. В публикации о применении цефтазидима/авибактама у больных с заболеваниями системы крови и бактериемией, вызванной Enterobacterales с продукцией карбапенемаз OXA-48, отмечалась более высокая частота излечений в течение 14 дней по сравнению с больными, которым проводили терапию иными антибиотиками (85,7 % против 34,8 %; p = 0,031) [57]. В этом исследовании у больных с заболеваниями системы крови во всех случаях цефтази-дим/авибактам применяли в сочетании с иными препаратами (аминогликозид, карбапенем, фосфомицин, тигециклин, колистин). Длительность применения антибиотиков была статистически значимо меньше у больных, получавших цефтазидим/авибактам (8 дней против 18 дней; p = 0,03).
По результатам многоцентрового исследования (Италия) представлены данные по лечению цефта-зидимом/авибактамом 104 больных с бактериемией, вызванной K. pneumoniae с продукцией KPC [58]. Медиана от положительной гемокультуры
до назначения цефтазидима/авибактама составила 7 дней (3—9 дней). До назначения цефтазидима/ави-бактама всем больным проводили лечение сочетанием разных антибиотиков (колистин, тигециклин, фосфомицин, гентамицин, карбапенем, сочетание карбапенемов). Применение цефтазидима/авибак-тама у большинства пациентов (79 %) было в сочетании с иными антимикробными препаратами (колистин, тигециклин, гентамицин/ амикацин, фосфомицин). Летальность в течение 30 дней была статистически значимо ниже, если в сочетание про-тивомикробных препаратов, используемых для лечения, входил цефтазидим/авибактам, и составила 36,5 % против 55,8 % (p = 0,005) без этого антибиотика. По данным многофакторного анализа предикторами летального исхода явились септический шок, нейтропения, индекс коморбидности M. Charlson >3, проведение искусственной вентиляции легких. Предиктором выживаемости был определен единственный фактор — применение цефтазидима/авибактама в лечении.
Заключение
У больных с заболеваниями системы крови частота развития инфекций, вызванных карбапенемоустой-чивыми Enterobacterales, варьирует от 5 до 18 %, летальность достигает 60 % и более. В спектре возбудителей инфекций преобладают K. pneumoniae, тип карбапенемаз вариабельный и зависит от географического региона. Ведущим фактором возникновения инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, у больных с заболеваниями системы крови является колонизация слизистой оболочки кишечника данными микроорганизмами, и вероятность развития инфекции среди этих больных достигает 60 %. Основное проявление инфекционного процесса — инфекция кровотока. Лечение инфекций, вызванных Enterobacterales с продукцией карбапенемаз, представляет большую проблему, поскольку возможности лечения таких инфекций крайне ограничены, и предпочтение следует отдавать сочетанию противомикробных средств, назначаемых согласно результатам чувствительности микроорганизма и с учетом детекции типа карбапенемаз.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Trecarichi E.M., Pagano L., Martino B. et al. Bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae in onco-hematological patients: clinical impact of carbapenem resistance in a multicentre prospective survey. Am J Hematol 2016;91(11):1076—81. DOI: 10.1002/ ajh.24489.
2. Ambler R.P. The structure of beta-lacta-mases. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1980;289(1036):321-31.
3. Lee C.R., Lee J.H., Park K.S. et al. Global dissemination of carbapenemase-produc-ing Klebsiella pneumoniae: epidemiology, genetic context, treatment options, and detection methods. Front Microbiol
2016;7:895. DOI: 10.3389/ fmicb.2016.00895.
4. Chiu S.K., Ma L., Chan M.C. et al. Carbapenem nonsusceptible Klebsiella pneumoniae in Taiwan: dissemination and increasing resistance of carbapenemase producers during 2012-2015. Sci Rep 2018;8(1):8468. DOI: 10.1038/s41598-018-26691-z.
5. Evans B.A., Amyes S.G. OXA ß-lactamases. Clin Microbiol Rev 2014;27(2):241-63. DOI: 10.1128/ CMR.00117-13.
6. Nordmann P., Naas T., Poirel L. Global Spread of Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Emerg Infect Dis 2011;17(10):1791—8. DOI: 10.3201/ eid1710.110655.
7. Nordmann P., Mariotte S., Naas T. et al. Biochemical properties of a carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase from Enterobacter cloacae and cloning of the gene into Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother 1993;37(5):939-46.
DOI: 10.1128/AAC.37.5.939.
8. Naas T., Nordmann P. Analysis of a car-bapenem-hydrolyzing class A beta-lacta-mase from Enterobacter cloacae and
of its LysR-type regulatory protein. PNAS 1994;91(16):7693-7.
9. Yigit H., Queenan A.M., Anderson G.J. et al. Novel Carbapenem-Hydrolyzing ß-Lactamase, KPC-1, from a Carbapen-em-Resistant Strain of Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(4):1151—61. DOI: 10.1128/ AAC.45.4.1151-1161.2001.
10. Woodford N., Tierno P.M. Jr, Young K. et al. Outbreak of Klebsiella pneumoniae producing a new carbapenem-hydrolyzing class A beta-lactamase, KPC-3, in a New York Medical Center. Antimicrob Agents Chemother 2004;48(12):4793-9.
DOI: 10.1128/AAC.48.12.4793-4799.2004.
11. Leavitt A., Navon-Venezia S., Chmel-nitsky I. et al. Emergence of KPC-2 and KPC-3 in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae strains in an Israeli hospital. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(8):3026-9. DOI: 10.1128/ AAC.00299-07.
12. Maltezou H.C., Giakkoupi P., Maragos A. et al. Outbreak of infections due to KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae
in a hospital in Crete (Greece). J Infect 2009;58(3):213-9. DOI: 10.1016/j. jinf.2009.01.010
13. Mezzatesta M.L., Gona F., Caio C. et al. Outbreak of KPC-3-producing, and colis-tin-resistant, Klebsiella pneumoniae infections in two Sicilian hospitals. Clin Microbiol Infect 2011;17(9):1444-7.
DOI: 10.1111/j.1469-0691.2011.03572.x.
14. van Duin D., Doi Y. The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Virulence 2017;8(4):460-9. DOI: 10.1080/21505594.2016.1222343.
15. French C.E., Coope C., Conway L. et al. Control of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae outbreaks in acute settings: an evidence review. J Hosp Infect 2017;95(1):3-45. DOI: 10.1016/j. jhin.2016.10.006
16. Pitout J.D.D., Nordmann P., Poirel L. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae, a key pathogen set for global nosocomial dominance. Antimicrob
Agents Chemother 2015;59(10):5873-84. DOI: 10.1128/AAC.01019-15.
17. Лазарева И.В., Агеевец ВА., Ершова ТА. и др. Распространение и антибактериальная резистентность грамотрица-тельных бактерий, продуцентов карбапенемаз, в Санкт-Петербурге и некоторых других регионах Российской Федерации. Антибиотики и химиотерапия 2016;61;11—12;28—38. [Lazareva I.V., Ageevets V.A., Ershova T.A. et al. Prevalence and antibiotic resistance of carbapenemase-producing gram-negative bacteria in Saint Petersburg and some other regions of the Russian Federation. Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy 2016;61;11—12;28—38. (In Russ.)].
18. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. и др. Антибиотикоре-зистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013-2014. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2017;19(1);49-56. [Su-khorukova M.V., Edelstein M.V., Sklee-nova E.Yu. et al. Antimicrobial resistance of nosocomial Enterobacteriaceae isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study «MARATHON» 2013-2014 Klinicheskaya mikrobiologiya i antimik-robnaya khimioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy 2017;19;1:49-56. (In Russ.)].
19. Эйдельштейн М.В., Журавлев В.С., Шек Е.А. Распространенность карба-пенемаз среди нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в России. Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология 2017;17(1):36-41. DOI: 10.18500/1816-9775-2017-17-1-36-41. [Edelstein M.V., Zhuravlev V.S., Shek E.A. Prevalence of nosocomial strains Enterobacteriaceae have carbapenemases in Russia. Izvestiya Saratovskogo Universiteta. Njvaya seriya. Seriya: Khemiya. Biologiya. Ekologiya = Izvestiya of Saratov University. New Series. Series: Chemistry. Biology. Ecology 2017;17(1):36-41
(In Russ.)].
20. Shevchenko O.V., Mudrak D.Y., Skleeno-va E.Y. et al. First detection of VIM-4 metallo-ß-lactamase-producing Escherichia coli in Russia. Clin Microbiol Infect 2012;18(7):E214-7. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2012.03827.x.
21. Sukhorukova M., Savochkina J., Alexan-drova I. et al. First outbreak of carbapen-em-resistant OXA-48-producing Klebsiella pneumoniae in Russia. 22nd European Congress of Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2012, March 31-Apr 3. London, United Kingdom. Available at: https://www.escmid. org/escmid_publications/escmid_elibrary/ material/?mid=5700.
22. Barantsevich E.P., Churkina I.V., Barant-sevich N.E. et al. Emergence of Klebsiella pneumoniae producing NDM-1 carbapen-emase in Saint Petersburg, Russia. J Antimicrob Chemother 2013;68(5):1204-6. DOI: 10.1093/jac/dks503.
23. Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsyna E.S. et al. Emergence of carbapenemase-pro-ducing Gram-negative bacteria in Saint Petersburg, Russia. Int J Antimicrob Agents 2014;44(2):152-5. DOI: 10.1016/j. ijantimicag.2014.05.004.
24. Edelstein M.V., Sukhorukova M.V., Sklee-nova E.Y. et al. In vitro activities of avibac-tam combinations with ceftazidime and aztreonam against clinical Enterobacteriaceae isolates recovered from hospitalized patients in Russia: results of the national surveillance. 27th European Congress
of Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2017, Apr 22-25. Vienna, Austria. Available at: https://www.escmid.org/escmid_publica-tions/escmid_elibrary/materi-al/?mid=51875.
25. Girmenia C., Rossolini G.M., Piciocchi A. et al. Infections by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in SCT recipients:
a nationwide retrospective survey from Italy. Bone Marrow Transplant 2015;50(2):282-8. DOI: 10.1038/bmt.2014.231.
26. Pouch S.M., Satlin M.J. Carbapenem-re-sistant Enterobacteriaceae in special populations: Solid organ transplant recipients, stem cell transplant recipients, and patients with hematologic malignancies. Virulence 2017;8(4):391-402. DOI: 10.1080/21505594.2016.1213472.
27. Pagano L., Caira M., Trecarichi E.M.
et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and hematologic malignancies. Emerg Infect Dis 2014;20(7):1235-6. DOI: 10.3201/eid2007.130094.
28. Balkan I.I., Aygün G., Aydin S. et al. Blood stream infections due to OXA-48-like carbapenemase-producing Enterobac-teriaceae: treatment and survival. Int J Infect Dis 2014;26:51-6. DOI: 10.1016/j. ijid.2014.05.012.
29. Tofas P., Skiada A., Angelopoulou M. et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections in neu-tropenic patients with haematological malignancies or aplastic anaemia: Analysis
of 50 cases. Int J Antimicrob Agents 2016;47(4):335-9. DOI: 10.1016/j.ijanti-micag.2016.01.011.
30. Satlin M.J., Calfee D.P., Chen L. et al. Emergence of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae as causes of bloodstream infections in patients with hematologic malignancies. Leuk Lymphoma 2013;54(4):799-806. DOI: 10.3109/10428194.2012.723210.
31. Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C. et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European
cv со
cs
см со
см со
es
см со
Conference on Infections in Leukemia. Haematologica 2013;98(12):1826-35. DOI: 10.3324/haematol.2013.091025.
32. Papanicolas L.E., Gordon D.L., Wesse-lingh S.L., Rogers G.B. Not just antibiotics: is cancer chemotherapy driving antimicrobial resistance? Trends Microbiol 2018;26(5):393-400. DOI: 10.1016/j. tim.2017.10.009.
33. Tischendorf J., de Avila R.A., Safdar N. Risk of infection following colonization with carbapenem-resistant Enterobacteria-ceae: a systematic review. Am J Infect Control 2016;44(5):539-43. DOI: 10.1016/j.ajic.2015.12.005.
34. Micozzi A., Gentile G., Minotti C. et al. Carbapenem-resistant Klebsiella pneu-moniae in high-risk haematological patients: factors favouring spread, risk factors and outcome of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremias. BMC Infect Dis 2017;17(1):203. DOI: 10.1186/ s12879-017-2297-9.
35. Giannella M., Trecarichi E.M., De Rosa F.G. et al. Risk factors for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection among rectal carriers: a prospective observational multicentre study. Clin Microbiol Infect 2014;20(12):1357-62. DOI: 10.1111/1469-0691.12747.
36. Girmenia C., Viscoli C., Piciocchi A. et al. Management of carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae infections in stem cell transplant recipients: an Italian multi-disciplinary consensus statement. Haema-tologica 2015;100(9):e373-6.
DOI: 10.3324/haematol.2015.125484.
37. Forcina A., Baldan R., Marasco V. et al. Control of infectious mortality due to car-bapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2017;52(1):114-9. DOI: 10.1038/bmt.2016.234.
38. Zuckerman T., Benyamini N., Sprecher H. et al. SCT in patients with carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae: a single center experience with oral gentamicin for the eradication of carrier state. Bone Marrow Transplant 2011;46(9):1226-30.
DOI: 10.1038/bmt.2010.279.
39. Oren I., Sprecher H., Finkelstein R. et al. Eradication of carbapenem-resistant En-terobacteriaceae gastrointestinal colonization with nonabsorbable oral antibiotic treatment: a prospective controlled trial. Am J Infect Control 2013;41(12):1167-72. DOI: 10.1016/j.ajic.2013.04.018.
40. Machuca I., Gutierrez-Gutierrez B., Perez Cortes S. et al. Oral decontamination with aminoglycosides is associated with lower risk of mortality and infections in high-risk patients colonized with colistin-resistant, KPC-producing Klebsiella pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2016;71(11):3242-9. DOI: 10.1093/jac/dkw272.
41. Tascini C., Sbrana F., Flammini S. et al. Oral gentamicin gut decontamination for
prevention of KPC-producing Klebsiella pneumoniae infections: relevance of concomitant systemic antibiotic therapy. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(4):1972-6. DOI: 10.1128/ AAC.02283-13.
42. Tacconelli E., Mazzaferri F., Marie de Smet A. et al. ESCMID-EUCIC clinical guidelines on decolonisation of multidrug-resistant Gram-negative bacteria carriers. Clin Microbiol Infect 2019.
DOI: 10.1016/j.cmi.2019.01.005.
43. Daikos G.L., Tsaousi S., Tzouvelekis L.S. et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: lowering mortality by antibiotic combination schemes and the role of carbapenems. An-timicrob Agents Chemother 2014;58(4):2322-8. DOI: 10.1128/ AAC.02166-13.
44. Rodríguez-Baño J., Gutiérrez-Gutiérrez B., Machuca I., Pascual A. Treatment of infections caused by extended-spectrum-be-ta-lactamase-, AmpC-, and carbapene-mase-producing Enterobacteriaceae. Clin Microbiol Rev 2018;31(2). DOI: 10.1128/ CMR.00079-17.
45. de Maio Carrilho C.M.D., Marques de Oliveira L., Gaudereto J. et al. A prospective study of treatment of carbapenem-re-sistant Enterobacteriaceae infections and risk factors associated with outcome. BMC Infect Dis 2016;16(1):629. DOI: 10.1186/ s12879-016-1979-z.
46. Gutiérrez-Gutiérrez B., Salamanca E., de Cueto M. et al. A predictive model of mortality in patients with bloodstream infections due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Mayo Clin Proc 2016;91(10):1362-71. DOI: 10.1016/j. mayocp.2016.06.024.
47. Hilf M., Yu V.L., Sharp J. et al. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacte-remia: outcome correlations in a prospective study of 200 patients. Am J Med 1989;87(5):540-6. DOI: 10.1016/S0002-9343(89)80611-4.
48. Charlson M.E., Szatrowski T.P., Peterson J., Gold J. Validation of a combined comorbidity index. J Clin Epidemiol 1994;47(11):1245-51. DOI: 10.1016/0895-4356(94)90129-5.
49. Cano A., Gutiérrez-Gutiérrez B., Machuca I. et al. Risks of infection and mortality among patients colonized with Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing
K. pneumoniae: validation of scores and proposal for management. Clin Infect Dis 2018;66(8):1204-10. DOI: 10.1093/cid/ cix991.
50. Tumbarello M., Trecarichi E.M.,
De Rosa F.G. et al. Infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae: differences in therapy and mortality in a multicentre study. J Antimicrob Chemoth-er 2015;70(7):2133-43. DOI: 10.1093/jac/ dkv086.
51. Pea F., Della Siega P., Cojutti P. et al. Might real-time pharmacokinetic/pharmacodynamic optimisation of high-dose continuous-infusion meropenem improve clinical cure in infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae? Int J Antimicrob Agents 2017;49(2):255-8. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2016.10.018.
52. Del Bono V., Giacobbe D.R., Marchese A. et al. Meropenem for treating KPC-pro-ducing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: should we get to the PK/PD root of the paradox? Virulence 2017;8(1):66—73.
DOI: 10.1080/21505594.2016.1213476.
53. Bulik C.C., Nicolau D.P. Double-car-bapenem therapy for carbapenemase-pro-ducing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(6):3002-4. DOI: 10.1128/AAC.01420-10.
54. De Pascale G., Martucci G., Montini L. et al. Double carbapenem as a rescue strategy for the treatment of severe carbapene-mase-producing Klebsiella pneumoniae infections: a two-center, matched case-control study. Crit Care 2017;21(1):173.
DOI: 10.1186/s13054-017-1769-z.
55. Клясова Г.А., Охмат В.А. Антимикробная терапия. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Том 2. Под ред.
B.Г. Савченко. М.: Практика, 2018.
C. 1067-1113. [Klyasova G.A., Okhmat V.A Antimicrobial therapy. In: Program treatment of blood system disorders. 2nd edn. Ed.: V.G. Savchenko. Moscow: Praktika, 2018. Pp. 1067-1113. (In Russ.)].
56. Козлов Р.С., Стецюк О.У., Андреева И.В. Цефтазидим-авибактам: новые «правила игры» против полирезистентных грамотрицательных бактерий. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2018;20(1):24-34. [Kozlov R.S., Stetsyuk O.U., Andreeva I.V. Ceftazidime-avibac-tam: new rules for the game against multi-drug-resistant gram-negative bacteria. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimik-robnaya khimioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy 2018;20(1):24-34. (In Russ.)].
57. Castön J.J., Lacort-Peralta I., Martin-Davila P. et al. Clinical efficacy of ceftazi-dime/avibactam versus other active agents for the treatment of bacteremia due to car-bapenemase-producing Enterobacteriaceae in hematologic patients. Int J Infect Dis 2017;59:118-23. DOI: 10.1016/j. ijid.2017.03.021.
58. Tumbarello M., Trecarichi E.M., Corona A. et al. Efficacy of ceftazidime-avibactam salvage therapy in patients with infections caused by Klebsiella pneumoniae carbape-nemase-producing K. pneumoniae. Clin Infect Dis 2019;68(3):355-64.
DOI: 10.1093/cid/ciy492.
Вклад авторов
К. С. Тандилова: разработка концепции и дизайна, написание текста статьи;
Г. А. Клясова: разработка концепции и дизайна, написание текста статьи, окончательное одобрение рукописи. Authors' contributions
CI
K.S. Tandilova: article concept and design development, article writing; i—
G.A. Klyasova: article concept and design development, article writing, final approval of the manuscript. ™
ORCID авторов/ORCID of authors
К.С. Тандилова/K.S. Tandilova: https://orcid.org/0000-0003-3414-9316 Г.А. Клясова/G.A. Klyasova https://orcid.org/0000-0001-5973-5763
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. ^
CM CO
Статья поступила: 11.03.2019. Принята к публикации: 27.06.2019. Article received: 11.03.2019. Accepted for publication: 27.06.2019.
