CC BY
126
Распространение и антибактериальная резистентность грамотрицательных бактерий, продуцентов карбапенемаз, в Санкт-Петербурге и некоторых других регионах Российской Федерации
И. В. ЛАЗАРЕВА', В. А. АГЕЕВЕЦ', Т. А. ЕРШОВА', Л. П. ЗУЕВА2, А. Е. ГОНЧАРОВ2-3-4, М. Г. ДАРЬИНА25, Ю. С. СВЕТЛИЧНАЯ25, А. Н. УСКОВ, С. В. СИДОРЕНКО'26
' Научно-исследовательский институт детских инфекций, Санкт-Петербург
2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
3 Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург
4 Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург
5 Медицинский информационно-аналитический центр, Санкт-Петербург
6 Санкт-Петербургский научный центр РАН, Санкт-Петербург
Prevalence and Antibiotic Resistance of Carbapenemase-Producing Gram-Negative Bacteria in Saint Petersburg and Some Other Regions of the Russian Federation
I. V. LAZAREVA', V. A. AGEEVETS', T. A. ERSHOVA', L. P. ZUEVA2, A. E. GONCHAROV2 34, M. G. DARINA25, YU. S. SVETLICHNAYA25, A. N. USKOV, S. V. SIDORENKO'26
' Pediatric Infectious Research Institute, St.Petersburg
2 I.I.Mechnikov Nord-West State Medical University, St.Petersburg
3 Experimental Medicine Institute, St.Petersburg
4 St.Petersburg State University, St.Petersburg
5 Medical Research and Information Centre, St.Petersburg
6 St.Petersburg Scientific Center, Russian Academy of Sciences, St.Petersburg
Грамотрицательные бактерии, продуцирующие карбапенемазы (ферменты, разрушающие карбапенемные антибиотики), являются одной из глобальных угроз системе здравоохранения. Количество известных карбапенемаз постоянно увеличивается, однако только четыре типа получили наибольшее распространение: NDM-тип, KPC-тип, OXA-48-тип и VIM-тип. В стационарах Санкт-Петербурга среди Klebsiella pneumoniae частота продукции карбапенемаз достигает 9,2% (5,9% — NDM-тип, 1,4% — OXA-48-тип, 1,9% — NDM-тип + OXA-48-тип). Продуценты карбапенемаз также обнаруживали в стационарах Москвы, Екатеринбурга, Вологды, Мурманска, Кургана, Красноярска, Ижевска, Краснодара и Перми. Всего в период с 2011 по 2016 гг. получено 281 продуцентов карбапенемаз, выделенных от инфицированных или колонизованных пациентов (247 изолятов K.pneumoniae; 29 — Acinetobacter spp.; 2 — Enterobacter cloacae; 1 — Serratia marcescens; 1 — Escherichia coli и 1 — Proteus mirabilis). K.pneumoniae, продуцирующие карбапенемазы, отличались значительным генетическим разнообразием, так продуценты NDM-типа относились к восьми различным сиквенс-типам (Sequence Types — ST), КРС-типа — к трём и OXA-48-типа — к четырём. Обнаружены представители глобально доминирующей генетической линии — клональной группы (Clonal Group — CG) CG258, а также ряда менее распространённых линий: ST147, ST273, ST307 и ST377. K.pneumoniae отличалась высокой частотой перекрёстной и ассоциированной резистентности с антибиотиками разных групп. Частота устойчивости к цефалоспоринам и фторхинолонам приближалась к 100%. Среди продуцентов NDM частота устойчивости к аминогликозидам превосходила 90%, среди продуцентов КРС частота устойчивости к амикацину была на уровне 66%, а к гентамицину — 93%, среди продуцентов OXA-48 частота устойчивости была ещё ниже 50 и 73%, соответственно. Высокий уровень устойчивости к имипенему и меропенему проявляли около 80% продуцентов NDM, приблизительно 90% продуцентов КРС и только 60% продуцентов OXA-48. Частота устойчивости к тигециклину колебалась от 6,7 до 14,8%; к полимиксину — от 4,2% до 20%. Acinetobacter spp., продуцирующие карбапенемазы OXA-40- и OXA-23-ти-пов сохраняли чувствительность только к полимиксину. Oчевидно, что возможности этиотропной терапии инфекций, вызываемых продуцентами карбапенемаз, ограничены.
Ключевые слова: грамотрицательные бактерии, карбапенемазы, устойчивость.
Carbapenemase-producing gramnegative bacteria, which hydrolyze most ofв-lactams, including carbapenems, is of global health care system threat. The number of the known carbapenemases is constantly increasing, however only four types are widely distributed: NDM-type, KPC-type, OXA-48-type and VIM-type. The frequency of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in hospitals of Saint Petersburg reached 9.2% (5.9% for NDM-type, 1.4% for OXA-48-type, 1.9% for NDM-type + OXA-48-type).
© Коллектив авторов, 2016
Адрес для корреспонденции: 197022, Санкт-Петербург, ул.
Профессора Попова, д. 9. НИИ детских инфекций
Carbapenemase producers were also detected in hospitals of Moscow, Yekaterinburg, Vologda, Murmansk, Kurgan, Krasnoyarsk, Izhevsk, Krasnodar and Perm. In total 281 carbapenemase producers were recorded within 2011—2016, which were isolated from infected or colonized patients (K.pneumoniae — 247 isolates, Acinetobacter spp — 29 isolates, Enterobacter cloacae — 2 isolates, Serratia marcescens — 1 isolate, Escherichia coli — 1 isolate and Proteus mirabilis — 1 isolate). The carbapenemase-producing K..pneumoniae isolates were distinguished by considerable genetic diversity, the NDM-type carbapenemase-producers belonged to eight, KPC-type — to three and OXA-48-type — to four different sequence-types (STs) respectively. The representatives of the globally dominant genetic line, Clonal Group 258 (CG258), and also a number of the less common lines (ST147, ST273, ST307 and ST377) were detected. The K..pneumoniae strains were distinguished by a high frequency of cross-resistance and the associated resistance to antibiotics of different groups. The frequency of resistance to cephalosporins and fluoroquinolones reached 100%. Among the NDM-type carbapenemase producers the frequency of resistance to aminoglycosides exceeded 90%, among the KPC-type carbapenemase producers the frequency of resistance corresponded to 66% for amikacin and 93% for gentamicin, among the OXA-48 type carbapenemase producers the frequency of resistance was even lower (50% and 73% respectively). Approximately 80% of the NDM-type, 90% of the KPC-type and only 60% of the OXA-48-type carbapenemase producers showed a high level of resistance to imipenem and meropenem. The frequency of resistance to tigecycline varied within 6.7% to 14.8% and the frequency of resistance to polymyxin was within 4.2% to 20%. The 0XA-40- and OXA-23-types carbapenemase-producing Acinetobacter spp. remained susceptible only to polymyxin. It is obvious that the possibility of antibacterial therapy of infections caused by carbapenemases producers is limited.
Key words: gramnegative bacteria, carbapenemase, resistance.
Введение
Глобальное распространение продукции карбапенемаз среди энтеробактерий и нефер-ментирующих грамотрицательных бактерий представляет собой серьёзную угрозу здравоохранению и безопасности пациентов. К наиболее распространённым карбапенемазам относятся ферменты четырёх типов: VIM, NDM, KPC и OXA-48. Два первых фермента являются металло-бета-лактамазами, а два последних — сериновыми бета-лактамазами. С 2012 г. Европейский Центр профилактики и контроля болезней реализовывает программу по экспертной оценке распространения карбапенемаз (European Survey of Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae — EuSCAPE). Сбор данных осуществляется путём анкетирования экспертов из стран Европейского Союза, для оценки эпидемической ситуации предложена шкала из семи ступеней. Результаты оценки были опубликованы в 2013 [1] и 2015 [2] гг.
Сравнение опубликованных результатов свидетельствует, что за два года ситуация с распространением карбапенемаз существенно ухудшилась, так количество стран, в которых отмечают эндемичные очаги или межрегиональное распространение продуцентов карбапенемаз, увеличилось с шести до 13. Свободными от карбапенемаз в 2015 г. оставались Исландия, а также Босния и Герцеговина. Спорадические случаи или единичные госпитальные вспышки регистрировали в странах Северной Европы (Швеции, Норвегии и Финляндии), а также в Нидерландах, Словении и Болгарии. В остальных странах регистрировали госпитальные вспышки или региональное распространение карбапенемаз. Наиболее быстрыми темпами росло распространение продуцентов карбапенемаз NDM — и ОХА-48 — типов.
В наиболее близкой к Санкт-Петербургу стране Европейского Союза — Финляндии — ситуация
представляется достаточно благополучной, так в 2015 г. было зарегистрировано восемь продуцентов карбапенемаз NDM-типа, шесть — КРС-типа и четыре — OXA-48-типа. В Санкт-Петербурге первые сообщения о выделении продуцентов карбапенемаз NDM-1 относятся к 2012—2013 гг. [3, 4]. Данные о первых в Санкт-Петербурге случаях выделения продуцентов карбапенемаз OXA-48 и КРС-типа были опубликованы в 2014 г. [5], в этом же году было опубликовано сообщение о выделении единичных продуцентов OXA-48 и NDM-1 в других регионах России [6]. При вспышке госпитальных инфекций в одном из стационаров Москвы были выделены 52 изолята Klebsiella pneumoniae, продуцирующие OXA-48--подобные карбапенема-зы, 7 — Proteus mirabilis, 3 — Enterobacter aerogenes и 1 — Enterobacter cloacae [7].
К актуальным проблемам резистентности относится также распространение карбапенем-ус-тойчивых Acinetobacter spp., прежде всего A.bau-mannii. Рост частоты распространения этих патогенов среди возбудителей госпитальных инфекций в Российской Федерации отмечается с начала XXI века [8]. A в период с 2006—2007 гг. по 2011—2012 гг. резко возросла частота продукции приобретённых карбапенемаз (с 2,7 до 44%) [9]. Для Acinetobacter spp. характерно наличие карбапенемаз OXA-типа (класс D). Карбапене-маза OXA-51 отличается хромосомной локализацией и является видоспецифичной для A.bau-mannii, в норме она практически не экспрессируется, соответственно бактерии проявляют чувствительность к карбапенемам. Для экспрессии карбапенемаз OXA-51 необходимы мутации в промоторной области гена. Карбапе-немазы групп OXA-23, OXA-40 и OXA-58 обычно локализованы на плазмидах, хорошо экспресси-руются и обеспечивают высокие значения МПК.
Учитывая приведённые данные о скорости распространения продуцентов карбапенемаз, с
Таблица 1. Критерии снижения чувствительности E.coli, K.pneumoniae и A.baumanniiK карбапенемным антибиотикам
E.coli, K.pneumoniae_A.baumannii
диаметр, мм* МПК, мкг/мл* диаметр, мм** МПК, мкг/мл*
Меропенем < 25 > 0,125 < 21 > 2,0
Дорипенем < 27 > 0,125 < 23 > 1,0
Имипенем < 24 > 0,5 < 23 > 1,0
Эртапенем < 29 > 0,064 — —
Примечание. * - значения «эпидемиологической точки отсечения»; ** - значения клинического критерия чувствительности.
большой долей вероятности можно предположить, что ранее опубликованные данные лишь в незначительной степени отражают реальную ситуацию с распространением этих патогенов на территории Российской Федерации.
Необходимость информирования специалистов различного профиля о появлении и распространении нового крайне опасного механизма резистентности послужила стимулом к скорейшей публикации результатов исследований по проблеме распространения карбапенемаз среди представителей семейства Enterobacteriaceae и A.baumannii.
Материалы и методы
Источники изолятов CPE (Carbapenemase Producing Enterobacteria) и CPA (Carbapenemase Producing Acinetobacter spp). В исследование по оценке антибиотикочувствительности и молекулярному типированию были включены:
• Изоляты E.coli и K.pneumoniae, полученные в 2016 г. в ходе проведения кросс-секционного исследования распространения СРЕ в медицинских учреждениях Санкт-Петербурга, демонстрирующие уменьшение чувствительности к карбапенемным антибиотикам относительно значения эпидемиологической точки отсечения (подозрительные на снижение чувствительности к карбапенемным антибиотикам) в соответствии с табл. 1.
• Изоляты E.coli, K.pneumoniae и A.baumannii, полученные в течение 2011—2016 гг. из учреждений здравоохранения Санкт-Петербурга и других городов Российской Федерации, подозрительные на снижение чувствительности к карбапе-немным антибиотикам в соответствии с табл. 1.
Кросс-секционное исследование распространения CPE в медицинских учреждениях Санкт-Петербурга. В Санкт-Петербурге в соответствии с «Регламентом взаимодействия участников Мониторинга распространения резистентных к антимикробным препаратам возбудителей гнойно-септических инфекций» медицинские учреждения стационарного типа, находящиеся в ведении Комитета по здравоохранению и отделов здравоохранения администраций районов Санкт-Петербурга, ежемесячно направляют в «Медицинский информационно-аналитический центр — МИАЦ» сведения о результатах бактериологических исследований проб биологического материала. В рамках настоящего исследования были использованы данные о количестве изолятов E.coli и K.pneumoniae, выделенных в медицинских учреждениях в течение марта 2016 г., а также о чувствительности этих изолятов к карбапенемным антибиотикам.
В соответствии с приведённым выше регламентом, медицинские учреждения направили в референтную лабораторию (Научно-исследовательский институт детских инфекций — НИИДИ), выделенные в течение марта 2016 г. изоляты E.coli и K.pneumoniae, проявляющие сниженную чувствительность к карбапенемным антибиотикам независимо от источника вы-
деления (кровь, моча, отделяемое из дыхательных путей и т.д.). В качестве критериев снижения чувствительности использовали эпидемиологические точки отсечения EUCAST (www.eucast.org), определяемые диско-диффузионным методом или методом серийных разведений (см. табл. 1).
Методы культивирования и идентификации. В лаборатории НИИДИ изоляты, полученные из лабораторий учреждений здравоохранения, проверяли на чистоту, а также проводили их повторную идентификацию методом MALDI-TOF масс-спек-трометрии (Microflex, Bruker Daltonics, GmbH, Германия) и программного пакета MicroflexTM MALDI Biotyper 2.0 (версия 3.1.1.0). Использовали суточные культуры микроорганизмов, выращенные на плотной среде Мюллера-Хинтона. Экстракцию белков проводили с помощью 70% муравьиной кислоты непосредственно на мишени. В качестве матрицы использовался раствор HCCA (Bruker Matrix HCCA), приготовленный согласно инструкции производителя.
Методы оценки антибиотикочувствительности. Определение чувствительности к антибиотикам проводили методом серийных разведений в бульоне Мюллера—Хинтон (Bio-Rad, Франция), согласно рекомендациям [10] и критериям EUCAST [11], в 96-луночных планшетах. МПК определяли для следующих антибиотиков: цефотаксим (CTX), цефепим (FEP), цефта-зидим (CAZ), гентамицин (GEN), амикацин (AN), имипенем (IMP), меропенем (MEM), триметоприм-сульфаметоксазол (SXT), тигециклин (TGC), полимиксин В (PB), ципрофлокса-цин (CIP). Для приготовления рабочих растворов антибиотиков использовались субстанции антибактериальных препаратов (Molekula GmbH, Германия). Постановка эксперимента по определению чувствительности для каждой новой партии бактерий сопровождалась тремя контролями: контроль пригодности используемых антибактериальных субстанций со штаммом E.coli АТСС 25922, контроль стерильности используемой среды, контроль роста тестируемых штаммов.
Изоляты, соответствовавшие критериям снижения чувствительности к карбапенемным антибиотикам, были включены в дальнейшие исследования по детекции генов карбапене-маз и MLST типированию.
Молекулярные методы
Выделение ДНК и детекция генов карбапенемаз. В период с 2011 по 2014 гг. бактериальную ДНК выделяли с помощью набора ДНК-экспресс (Литех, Россия), с 2015 до настоящего момента — набором ДНК-сорб (Интерлабсервис, Россия) в соответствии с инструкциями производителей. Гены клинически значимых карбапенемаз детектировали методом реал-тайм ПЦР с помощью наборов AmplySens®MDR KPC/OXA-48-FL(blaKPC, blaOXA-48-like), AmplySens®MDR MBL-FL (blaVIM, blaIMP, blaNDM), InterLabService (два мультиплекса на каждую пробу) в случае выделения представителей семейства Enterobacteriaceae; AmplySens®Acinetobacter (MaOXA-51, blaOXA-40-like, blaOXA-23-like), InterLabService — в случае выделения Acinetobacter spp.
Мультилокусное сиквенс типирование (МЛСТ). МЛСТ было проведено для некоторых карбапенемаза-продуцирующих изолятов K.pneumoniae и A.baumannii. Мультилокусное сик-венс-типирование ядерного генома K.pneumoniae, было прове-
Таблица 2. Географическое распространение карбапенемаз в Российской Федерации
Город Гены карбапенемаз Вид бактерий Кол-во изолятов ST (сиквенс-тип) Кол-во стационаров
Санкт-Петербург NDM-тип K.pneumoniae 113 ST340, ST101, ST395, ST11, 10
ST147, ST292, ST48, ST258
E.coli 1 нд* 1
A.nosocomialis 2 нд 1
KPC-2, -3 K.pneumoniae 15 ST258, ST307, ST395, ST273 3
OXA-48-тип K.pneumoniae 23 ST395, ST377 5
NDM-ran+ K.pneumoniae 23 нд 3
OXA-48-тип
VIM-4 E.cloacae 2 нд 1
OXA-40-тип A.baumannii 12 ST208, ST450, ST1100, ST 348, ST1167, ST944 9
ОХА-40-тип+ A.baumannii 1 ST 348 1
OXA-23-тип
Москва OXA-48-тип K.pneumoniae 43 ST147 7
NDM-тип K.pneumoniae 2 нд 1
NDM-тип+ K.pneumoniae 1 нд 1
OXA-48-тип
OXA-40-тип A.baumannii 11 нд 1
Курган OXA-48-тип K.pneumoniae 2 нд 1
Вологда OXA-48-тип K.pneumoniae 2 нд 1
Красноярск OXA-48-тип K.pneumoniae 1 нд 1
Ижевск NDM-тип P.mirabilis 1 нд 1
OXA-40-тип+ A.baumannii 2 нд 1
OXA-23-тип
Мурманск OXA-48-тип K.pneumoniae 1 нд 1
Пермь OXA-40-тип+ OXA-23-тип A.baumannii 1 нд 1
Екатеринбург OXA-48-тип K.pneumoniae 1 нд 1
Краснодар OXA-48-тип K.pneumoniae 16 Нд 1
Serratia marcescens 1 Нд 1
NDM-тип K.pneumoniae 4 Нд 1
Примечание. * — нд - нет данных
дено согласно протоколу, доступному по ссылке: http://bigsdb. web.pasteur.fr/klebsiella/klebsiella.html. Мультилокусное сик-венс-типирование ядерного генома A.baumannii, определение номеров аллелей и сиквенс-типов было проведено по схеме Oxford согласно протоколу, доступному по ссылке: http://pubmlst.org/perl/bigsdb/bigsdb.pl?db=pubmlst_abauman-nii_oxford_seqdef. Секвенирование по Сэнгеру было проведено на приборе 3730 (Applied Biosystems, Life Technologies, Foster City, CA, USA). Для анализа данных был использован алгоритм eBURST (http://eburst.mlst.net/v3/enter_data/single/).
Результаты исследования
Географическое распространение продуцентов карбапенемаз в Российской Федерации. Как следует из табл. 2, на территории РФ среди Enterobacteriaceae встречаются представители всех четырёх глобально распространенных типов карбапенемаз: NDM-тип, КРС-тип, OXA-48-тип и VIM-4-тип. При этом чаще всего продукцию карбапенемаз обнаруживали среди K.pneumoniae, наиболее распространёнными ферментами оказались NDM- и ОХА-48-типы. Следует также отметить тенденцию к преобладанию карбапенемаз NDM-типа в Санкт-Петербурге и ОХА-48-типа в других регионах РФ. Карбапенемазы VIM-4- и КРС-типов были обнаружены лишь в Санкт-Петербурге. Следует также отметить выявление в Санкт-Петербурге и Москве изолятов K.pneumo-
niae, одновременно продуцирующих карбапенемазы NDM- и OXA-48-типов.
Результаты МЛСТ свидетельствуют о значительном генетическом разнообразии продуцентов карбапенемаз, циркулирующих в России. Так, продуценты карбапенемаз NDM-типа относились к восьми различным сиквенс-типам, продуценты КРС — к трём и ОХА-48-типов — к четырём. На рис. 1 приведена популяционная структура K.pneumoniae, циркулирующих на Земном шаре, согласно базе данных Института Пастера (http://bigsdb.pasteur.fr/klebsiella/klebsiella.html), здесь же отмечены сиквенс-типов выявленные в Российской Федерации. Среди продуцентов KPC и NDM карбапенемаз были обнаружены представители клональной группы 258 (clonal group 258 — CG258), к этой группе относятся сиквенс-типы ST258, ST11 и ST 340. Генетическая линия CG258, вероятно, сформировалась в начале 2000 годов в США [12] в результате нескольких рекомбинаци-онных событий между ST11-подобной и ST442-подобной генетическими линиями [13]. Успешность CG258 в глобальном распространении на сегодняшний день не нашла исчерпывающего объяснения. Для CG258 характерна высокая частота бессимптомного носительства, выраженные
Рис. 1. Глобальная структура К.рпеитоп1ае, подписаны сиквенс-типы (БТ), выявленные в Российской Федерации
инфекции развиваются, в основном, у пациентов с множественными и тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, а также на фоне иммуносупрессии [14]. По большинству признаков клебсиеллы этой линии следует рассматривать как типичные оппортунистические патогены, они лишены факторов вирулентности, однако развившиеся инфекции сопровождаются высокой летальностью [15]. Кроме глобально распространённой линии CG258, на территории России выявлено несколько генетически изолированных линий: ST147, ST273, ST307 и ST377.
Среди Acinetobacter spp. продуценты карбапе-немаз были представлены в основном A.baumannii, несущими гены карбапенемаз blaOXA-40, у единичных изолятов, в дополнение к этим карбапенемазам, были выявлены ферменты OXA-23-типа. В одном стационаре Санкт-Петербурга были выделены два изолята A.nosocomialis, продуцирующие карбапенемазу NDM-типа.
Распространение CPE в медицинских учреждениях Санкт-Петербурга. В Санкт-Петербурге
распространение карбапенемаз среди энтеро-бактерий было изучено в ходе кросс-секционного исследования. Всего, по данным МИАЦ, в марте 2016 г. в стационарах Санкт-Петербурга было выделено 1068 изолятов E.coli и 913 — K.pneumoniae (табл. 3). Продукция карбапенемаз наиболее характерна для K.pneumoniae, среди которых её частота достигает 9,2%, при этом наиболее распространённым ферментом является карбапенемаза NDM-типа, выявленная у 5,9% изолятов. Следует отметить, что частота распространения изолятов, продуцирующих одновременно две карбапенемазы (NDM-тип + OXA-48-тип = 1,9%) превышает частоту выделения продуцентов OXA-48 (1,4%). Продукция карбапенемаз для E.coli не характерна, в то же время необходимо отметить, что устойчивость к карба-пенемам связанная с другими нерасшифрованными механизмами, достигает невысоких, но вполне реальных значений (2%).
Антибиотикочувствительность продуцентов карбапенемаз. Для изученных продуцентов карбапе-немаз характерен высокий уровень перекрестной и ассоциированной резистентности к антибиотикам разных групп (табл. 4.). Продуценты NDM характеризовались высоким уровнем устойчивости (100% устойчивых изолятов) к цефалоспоринам и ципрофлоксацину. Важно отметить, что суммарная доля изолятов, проявлявших чувствительность и промежуточную устойчивость к карбапенемам (МПК — 8 мкг/мл), составляла 20% для имипене-ма и 18,7% для меропенема. По имеющимся данным, инфекции, вызываемые патогенами с таким уровнем устойчивости, могут с успехом лечиться при применении карбапенемов в максимальных дозах в виде длительных инфузий [16].
Незначительная часть изолятов сохраняла чувствительность к аминогликозидам и ко-тримокса-золу. Наибольший уровень чувствительности продуценты NDM проявляли к полимиксину и тигециклину: соответственно 93 и 79,1% чувствительных изолятов. В качестве крайне негативной тенденции необходимо отметить обнаружение 2,5% «панрезистентных» изолятов, проявлявших устойчивость ко всем изученным антибиотикам, включая полимиксин и тигециклин.
Таблица 3. Частота распространения продукции карбапенемаз среди E.coli и K.pneumoniae в медицинских учреждениях Санкт-Петербурга
Микроорганизм
Количество выделенных в учрежденияхизолятов
Количество изолятов, устойчивых к карбапенемам
выявлено в учреждениях
передано в референтную лабораторию
n (%)
n (%)
Выявлено генов карбапенемаз
тип
n (%)
E.coli
K.pneumoniae
1068 913
35 (3,3) 123 (13,5)
22 (2,0) NDM-тип 1 (0,1)
119 (13,0) NDM-тип 54 (5,9)
OXA-48-тип 13 (1,4)
NDM-тип+OXA-48-тип 17 (1,9)
Всего 84 (9,2)
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Таблица 4. Антибиотикорезистентность продуцентов различных карбапенемаз
Микро- Карбапе- п Антибиотики Критерии %1 М1С50, М1С90, Среднее Диапазон
организм немаза чувствительности, мкг/ мкг/ геометри- МПК,
МПК, мкг/мл мл мл ческое мкг/мл
значение МПК, мкг/мл
K.pneumoniae КОМ-тип 115
ОХА-48-тип 72
КБМ-тип+ 24 ОХА-48-тип
КРС-тип
15
A.baumannii
ОХА-40/ 26 ОХА-23-Ике
Амикацин 8<8 Я>16 93,9 1,7 4,3 >256 >256 325,8 0,25— -512
Гентамицин 8<2 Я>4 94,8 0 5,2 128 256 102,4 0,25— -512
Цефепим Я>4 100 0 0 >256 >256 385,7 16— 512
Цефотаксим Я>2 100 0 0 >256 >256 476,3 4— 512
Цефтазидим Я>4 100 0 0 128 256 141,8 16— 512
Ципрофлоксацин 8<0,5 Я>1 100 0 0 128 >256 112,8 4— 512
Имипенем 8<2 Я>8 80 9,6 10,4 32 64 24,1 0,125 —128
Меропенем 8<2 Я>8 81,7 13,9 4,3 64 64 31,2 0,125 —128
Полимиксин В1 8<2 Я>2 7,0 0 93,0 0,25 1 0,181 0,007—32
Тигециклин Я>2 14,8 6,1 79,1 0,5 4 0,579 0,06 —32
Ко-тримоксазол 8<2 Я>4 95,7 1,7 2,6 64 64 38,6 0,06— 128
Амикацин 8<8 Я>16 50 6,9 43,1 16 >256 30,5 0,25— -512
Гентамицин 8<2 Я>4 73,6 0 26,4 128 128 22,4 0,06— -512
Цефепим Я>4 95,8 1,4 2,8 >256 >256 295,7 0,125 —512
Цефотаксим Я>2 97,2 0 2,8 >256 >256 372,6 0,125 —512
Цефтазидим Я>4 100 0 0 128 256 115,1 8— 512
Ципрофлоксацин 8<0,5 Я>1 97,2 0 2,8 128 256 83,0 0,25— -512
Имипенем 8<2 Я>8 61,1 19,4 19,4 16 64 13,8 0,125 —128
Меропенем 8<2 Я>8 62,5 8,3 29,2 32 64 12,5 0,125 —128
Полимиксин В1 8<2 Я>2 15,3 0 84,7 0,125 16 0,309 0,015 ¡—32
Тигециклин Я>2 13,9 25 61,1 1 8 0,837 0,06 —64
Ко-тримоксазол 8<2 Я>4 88,9 1,4 9,7 32 64 22,8 0,06— 128
Амикацин 8<8 Я>16 95,8 0 4,2 >256 >256 383,6 8— 512
Гентамицин 8<2 Я>4 100 0 0 128 128 128,0 128— 128
Цефепим Я>4 100 0 0 >256 >256 512,0 512- 512
Цефотаксим Я>2 100 0 0 >256 >256 512,0 512- 512
Цефтазидим Я>4 100 0 0 128 128 128,0 128— 128
Ципрофлоксацин 8<0,5 Я>1 100 0 0 128 128 83,0 4— 128
Имипенем 8<2 Я>8 95,8 4,2 0 64 64 53,8 4— 64
Меропенем 8<2 Я>8 95,8 4,2 0 64 64 53,8 4— 64
Полимиксин В1 8<2 Я>2 4,2 0 95,8 0,25 2 0,311 0,007—4
Тигециклин Я>2 8,3 4,2 87,5 0,25 2 0,35 0,06 —16
Ко-тримоксазол 8<2 Я>4 100 0 0 64 64 57,0 32— 64
Амикацин 8<8 Я>16 66,7 20 13,3 64 >256 80,6 8— 512
Гентамицин 8<2 Я>4 93,3 0 6,7 128 >256 64,0 0,5— -512
Цефепим Я>4 100 0 0 >256 >256 337,8 64— -512
Цефотаксим Я>2 100 0 0 >256 >256 353,8 64— -512
Цефтазидим Я>4 100 0 0 128 >256 244,4 128— 512
Ципрофлоксацин 8<0,5 Я>1 100 0 0 128 >256 128,0 32— -512
Имипенем 8<2 Я>8 86,7 13,3 0 64 128 61,1 4— 128
Меропенем 8<2 Я>8 93,3 6,7 0 128 128 70,2 4— 128
Полимиксин В1 8<2 Я>2 20 0 80 0,064 32 0,243 0,015 ¡—32
Тигециклин Я>2 6,7 20 73,3 1 2 0,625 0,06 —32
Ко-тримоксазол 8<2 Я>4 86,7 6,7 6,7 32 32 21,1 1— 64
Амикацин 8<8 Я>16 100 0 0 >256 >256 512,0 512— 512
Гентамицин 8<4 Я>4 100 0 0 128 128 115,1 8— 128
Цефепим1 — — >256 >256 512,0 512— 512
Цефотаксим1 — — >256 >256 512,0 512— 512
Цефтазидим1 — — 128 128 128,0 128— 128
Ципрофлоксацин Я>1 100 0 0 128 128 128,0 128— 128
Имипенем 8<2 Я>8 100 0 0 32 64 42,9 16— 64
Меропенем 8<2 Я>8 100 0 0 64 64 62,3 32— 64
Полимиксин В2 8<2 Я>2 0 0 100 0,064 0,5 0,1 0,06 —0,5
Тигециклин — — — — — 1 4 0,669 0,06—8
Ко-тримоксазол 8<2 Я>4 61,5 23,1 15,4 16 64 13,6 0,5— 64
Примечание. 1 - критерии EUCAST отсутствуют;
использованы критерии, предложенные для колистина.
K.pneumoniae, продуцировавшие карбапене-мазу ОХА-48-типа, проявляли меньший уровень устойчивости к большинству антибиотиков в сравнении с продуцентами карбапенемаз КБМ-
типа. Доля изолятов, продуцирующих карбапене-мазу с МПК карбапенемов — 8 мкг/мл, составила 38,9% для имипенема и 37,5% — для меропенема. К амикацину и гентамицину сохраняли чувстви-
Рис. 2. Распределение МПК тигециклина в отношении продуцентов различных карбапенемаз.
К - диапазон значений МПК соответствующих устойчивости согласно критериям ЕУСДБТ (МПК > 2 мкг/мл).
тельность, соответственно 43,1 и 26,2% изолятов. Наибольший уровень чувствительности был характерен для полимиксина и тигециклина 84,7 и 61,1%, соответственно.
Ко-продуценты ферментов МБМ-типа и ОХА-48-типа сохраняли чувствительность к по-лимиксину и тигециклину (соответственно, 95,8 и 87,5% чувствительных изолятов), единичные изоляты были также чувствительны к амикацину. Промежуточный уровень чувствительности к карбапенемам проявил лишь один изолят из 24.
Изоляты Л.ЬаытаппИ, продуцирующие карба-пенемазы ОХА-40-типа и/или ОХА-23-типа, продемонстрировали высокий уровень устойчивости ко всем бета-лактамам, аминогликозидам и ци-профлоксацину. МПК цефалоспоринов, аминог-ликозидов и ципрофлоксацина были равны или превышали 128 мкг/мл. Изоляты проявляли 100% резистентность к имипенему и меропенему, со значениями МПК от 16 до 32 мкг/мл и более для имипенема, и 32 мкг/мл и более — для меропене-ма. 61,5% изолятов проявляли устойчивость к ко-тримоксазолу. Все изоляты проявляли чувствительность к полимиксину В. БиСАБТ в настоящее время не определил критерии чувствительности Л.ЬаытаппИ к тигециклину. Распределение МПК тигециклина в отношении Л.ЬаытаппИ и Х.рпеытопгае свидетельствует о сходной
микробиологической активности антибиотика в отношении указанных бактерий (рис. 2).
Результаты оценки антибиотикочувствитель-ности редких продуцентов карбапенемаз не вошли в табл. 2. Два изолята Enterobacter cloacae, продуцирующие VIM-4, характеризовались резистентностью к цефалоспоринам всех поколений, аминогликозидам и ципрофлоксацину, при этом отличались низкими значениями МПК к карбапенемам (0,5 и 1 мкг/мл — к имипенему; 1 и 4 мкг/мл — к меропе-нему). Enterobacter cloacae, продуценты OXA-48-like (2 изолята) и KPC (1 изолят) также частично характеризовались более низкими значениями МПК к карбапенемам (4 мкг/мл — к имипенему; 2, 8 и 16 мкг/мл — к меропенему), чем продуценты, относящиеся к другим видам Enterobacteriaceae. Все изо-ляты Enterobacter cloacae проявляли чувствительность к полимиксину В и тигециклину. Изолят E.coli, продуцент фермента NDM-типа, выделенный от пациента в одном из стационаров Санкт-Петербурга, демонстрировал резистентность к це-фалоспоринам, карбапенемам, ципрофлоксацину, амикацину и ко-тримоксазолу, но сохранял чувствительность к гентамицину, полимиксину и тигециклину. Также был обнаружен изолят P.mirabilis, продуцирующий фермент NDM-типа, проявляющий устойчивость ко всем протестированным антибиотикам.
Обсуждение результатов
В настоящее время карбапенемы составляют основу терапии инфекций, вызванных грамот-рицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, в том числе, K.pneumoniae и A.baumannii. Однако, глобальное распространение среди указанных патогенов ферментов карбапенемаз ставит под угрозу эффективность антибиотиков этой группы.
Представленные результаты не позволяют дать количественную оценку распространённости продуцентов карбапенемаз на территории России, поскольку изоляты из большинства медицинских учреждений попадали в коллекцию спорадически. Тем не менее, факт обнаружения и выделения в течение нескольких лет всех четырёх глобально распространенных групп карбапене-маз (NDM, KPC, ОХА-48 и VIM) среди представителей Enterobacteriaceae в Санкт-Петербурге, Москве и ещё в шести городах однозначно свидетельствует о реальной угрозе этого механизма резистентности для системы здравоохранения Российской Федерации.
Основным продуцентом карбапенемаз среди энтеробактерий в России, как и в других регионах мира, оказалась K.pneumoniae [12, 16]. Среди K.pneumoniae, циркулирующих в стационарах Санкт-Петербурга, частота распространения продукции карбапенемаз достигла 9,2%, при этом чаще всего обнаруживали NDM-тип (у 5,9% изолятов). Из других энтеробактерий продукция ферментов NDM-типа была выявлена у одного изолята E.coli и одного — P.mirabilis. В Москве и других городах превалировали K.pneumoniae, продуцирующие ОХА-48. В Санкт-Петербурге эти карбапенемазы выявляли у 1,4% изолятов Kpneumoniae, ещё у 1,9% была выявлена одновременная продукция ферментов ОХА-48- и NDM-типов. В настоящее время невозможно оценить, насколько существенны различия в распространении отдельных типов карбапенемаз между Санкт-Петербургом и другими городами России. K.pneumoniae, продуцирующие карбапенемазы КРС-типа, выявляли только в Санкт-Петербурге, при этом их распространённость явно невысокая, поскольку в ходе кросс-секционного исследования в марте 2016 г. они не были обнаружены. Карбапенемазы VIM-4 были выявлены лишь у двух изолятов E.cloacae. Оценка распространения карбапенемаз среди A.baumannii не была основной целью исследования, тем не менее, полученные данные о превалировании среди этих бактерий карбапенемаз ОХА-40-, ОХА-23-типов и их комбинаций представляют определённый интерес.
Вопрос об источниках появления продуцентов карбапенемаз в России в настоящее время не решён. Учитывая значительное генетическое разнообразие продуцентов, прежде всего K.pneumoniae, можно предположить множественность слу-
чаев импорта этих патогенов. Однако сценарий импорта продуцентов карбапенемаз подтверждён лишь в одном случае, когда у изолята K.pneumoniae, выделенного в Санкт-Петербурге, было показано сходство плазмид и мобильных генетических элементов, несущих гены карбапенемазы КРС-2, с таковыми из Юго-Восточной Азии [17].
Представленные в работе данные имеют определённое значение для планирования этиот-ропной терапии инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз. Данные, полученные в недавних исследования и суммированные в обзорах и мета-анализах [18—22], свидетельствуют о том, что в виде монотерапии ни одни из доступных в настоящее время антибиотиков не обладает достаточной эффективностью при лечении инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз. В состав схем комбинированной терапии обычно входят карбапенемы, тигециклин, полимиксин, аминогликозиды, фосфомицин и иногда рифам-пин, однако конкретный состав комбинаций не обоснован.
Как уже было отмечено, карбапенемы проявляют клиническую эффективность при инфекциях, вызванных продуцентами карбапенемаз, если МПК этих антибиотиков в отношении возбудителя не превышает 8 мкг/мл [16]. Необходимо также помнить, что продлённые инфузии карбапенемов более эффективны в сравнении с болюсным введением [23], а также, что карбапе-немы необходимо использовать в комбинации с другими активными антибиотиками [24]. Оценивая возможность применения карбапенемов в отношении продуцентов карбапенемаз, циркулирующих в России, следует отметить, что эмпирическое назначение этих антибиотиков, не основанное на данных количественного определения чувствительности патогенов, может быть связано со значительным риском неудачи лечения. В современных условиях применение карбапенемов в составе различных комбинаций наиболее реально при инфекциях, вызванных продуцентами ОХА-48, поскольку среди них около 40% проявляют чувствительность к имипенему и меропенему на уровне МПК<8 мкг/мл. Вопрос о возможности применения карбапене-мов при более высоких значениях МПК не решён. Согласно экспертной оценке, применение карбапенемов при МПК выше 16 мкг/мл нецелесообразно [25]. В то же время имеется экспериментальное наблюдение об эффективности сверхвысоких доз карбапенемов (до 24 г меропе-нема в сутки) в комбинации с полимиксином в отношении штаммов с МПК 64 мкг/мл [26]. Несмотря на высокий уровень устойчивости in vitro, хорошие результаты лечения продуцентов КРС карбапенемаз отмечают при сочетанном использовании эртапенема и меропенема [27].
Антибиотиком, который практически всегда включают в комбинации для лечения инфекций, выгзванных продуцентами карбапенемаз, является тигециклин. Тигециклин зарегистрирован для применения при интраабдоминальныгх инфекциях, инфекциях кожи мягких тканей, а также вне-больничной пневмонии, кроме этого, антибиотик достаточно широко применяется и при инфекциях другой локализации. Результаты клинических исследований тигециклина суммированы в ряде мета-анализов, согласно вышодам работы [28] по показателю летальности схемы лечения с тигециклином не уступают препаратам сравнения, в других исследованиях показано, что летальность при лечении тигециклином выше [29]. В одной из более новыгх работ анализ результатов лечения инфекций, вызванных только карбапенемоустойчи-выми возбудителями, показал, что летальность при применении комбинаций из двух и, особенно, из трёх антибиотиков с включением тигециклина существенно ниже, чем при монотерапии [30]. Тигециклин не показан для лечения инфекций, вызванных Acinetobacter spp., EUCAST не предлагает критериев чувствительности, в то же время имеются попытки off label применения антибиотика в составе различных комбинаций для указанных целей. Однако результаты недавно опубликованного мета-анализа свидетельствуют о субоптимальной эффективности тигециклина в стандартных дозировках при A.baumannii инфекциях [31].
В целом, необходимо чётко представлять, что применение тигециклина наиболее обосновано в тех случаях, когда возбудитель устойчив к подавляющему большинству доступных антибиотиков и, что данные о чувствительности к антибиотику конкретного возбудителя имеют принципиальное значение. Несмотря на достаточно длительную историю клинического применения, устойчивость к тигециклину среди Enterobacteriaceae, по данным международных многоцентровыгх исследований, сохраняется на невысоком уровне (приблизительно 5—10%) [32, 33]. По данным настоящего исследования, частота устойчивости среди продуцентов различных карбапенемаз колебалась в пределах 6,7—14,8%, что позволяет оценивать тигециклин как базовый препарат для лечения соответствующих инфекций.
Реальные возможности лечения инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз, также связаны с антибиотиками группы полимиксинов
ЛИТЕРАТУРА
1. Glasner C, Albiger B, Buist G., Tambic Andrasevic A., Canton R, Carmeli Y., Friedrich A. W, Giske C. G., Glupczynski Y., Gniadkowski M, et al. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe: a survey among national experts from 39 countries, February 2013. Euro Surveill 2013; 2013, 18 (28): pii=20525. Available online: http: //www.eurosurveil-lance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20525.
2. Albiger B, Glasner C, Struelens M, Grundmann H, Monnet D., group. tESoC-PEEw: May 2015. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe: assessment by national experts from 38 countries, . Euro
(полимиксин В и колистин). Клиническая эффективность полимиксинов при чувствительности к ним возбудителей инфекции хорошо доказана, но необходимо отметить, что, по крайней мере, колистин серьёзно уступает по эффективности препаратам сравнения [34], соответственно его применение обосновано только при устойчивости возбудителя к антибиотикам других групп. Серьёзным недостатком полимиксинов является возможность развития резистентности в процессе терапии, а также недавно обнаруженная плазмид-ная локализация генов резистентности [35], что создаёт потенциальную угрозу её быстрого распространения. Несмотря на некоторые недостатки, полимиксины остаются важнейшим компонентом комбинированной терапии инфекций, вызванных карбапенемустойчивыми бактериями. Частота устойчивости к полимиксинам среди продуцентов карбапенемаз достигает в России в некоторый случаях 20%, что выгзышает определённые опасения. К крайне неблагоприятным тенденциям следует отнести выявление единичных изолятов, проявляющих резистентность ко всем доступным антибиотикам, включая тигециклин и полимиксины.
Из других антибиотиков, применение который возможно при лечении инфекций, выгзванныгх продуцентами карбапенемаз, следует отметить аминогликозиды. Так, 50% продуцентов карбапенемазы ОХА-48 сохраняли промежуточную или полную чувствительность к амикацину, среди продуцентов КРС к таким относились более 30% изолятов.
В заключение следует отметить, что, несмотря, на множественную устойчивость продуцентов карбапенемаз, при корректной микробиологической диагностике и количественной оценке анти-биотикочувствительности сохраняются определённые возможности для эффективного лечения инфекций, вызванных этими крайне опасными патогенами.
Исследование выполнено за счёт гранта Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 14-04-00563) и гранта компании Пфай-зер на независимые исследования. Авторы выражают благодарность коллективам бактериологических лабораторий, отдельным врачам и эпидемиологам, принявшим участие в работе.
Surveill 2015; 20(45): pii=30062 DOI: http: //dxdoiorg/102807/1560-7917ES2015204530062 2015. 3. Агеевец B.A., Партина И.В., Лисицына Е.С., Батыршин И.М., По-пенко Л.Н., Шляпников С.А., Ильина Е.Н., Сидоренко С.В. Первое обнаружние металло-бета-лактамазы NDM-типа в многопрофильном стационаре в России. Медицинский академический журнал 2012, 12: 43—45. / Ageevec V.A., Partina I.V., Lisicyna E.S., Batyrshin I.M., Popenko L.N., Shljapnikov S.A., Il'ina E.N., Sidorenko S.V. Pervoe obnaruzhnie metallo-beta-laktamazy NDM-tipa v mnogo-profil'nom stacionare v Rossii. Medicinskij akademicheskij zhurnal 2012, 12: 43—45. [in Russian]
4. Barantsevich E.P., Churkina I.V., Barantsevich N.E., Pelkonen J., Schlyakhto E.V., Woodford N. Emergence of Klebsiella pneumoniae producing NDM-1 carbapenemase in Saint Petersburg, Russia. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2013, 68: 1204—1206.
5. Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsyna E.S., Ilina E.N., Lobzin Y.V., ShlyapnikovS.A., SidorenkoS.V. Emergence of carbapenemase-producing Gram-negative bacteria in Saint Petersburg, Russia. Int J Antimicrob Agents 2014, 44: 152—155.
6. Сухорукова M.B, Эйделъштейн M.B, Скслеенова Е.Ю., Иванчик HB., Тимохова A.B., Дехнич A.B., Козлов Р. С. Ангибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enteroacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования Марафон в 2011—2012 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2014, 16: 254—265 / Suhorukova M.V., Jejdel'shtejn M.V., Sksleenova E.Ju., Ivanchik N.V., Timohova AV, Dehnich A.V., Kozlov S.S. Antibiotikorezistentnost' nozokomial'nyh shtammov Enteroacteriaceae v stacionarah Rossii: rezul'taty mnogocentrovogo jepidemiologicheskogo issle-dovanija Marafon v 2011—2012 gg. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrob-naja himioterapija 2014, 16: 254—265. [in Russian]
7. Fursova N, Astashkin E, Knyazeva A., Kartsev N., Leonova E, Ershova O, Alexandrova I, Kurdyumova N., Sazikina S, Volozhantsev N. et al. The spread of blaOXA-48 and blaOXA-244 carbapenemase genes among Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis and Enterobacter spp. isolated in Moscow, Russia. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2015, 14: 46.
8. Сидоренко C.B., Резван С.П., ЕреминаÄ.B., Поликарпова C.B., Кара-бак BM., Менъшикова Е.Д., Тишков B.И., Черкашин Е.А., Белоборо-дов B.Б. Этиология тяжёлых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии и антибиотикорезистентность возбудителей. Антибиотики и химиотерапия 2005, 50: 33—41./ Sidorenko S.V., Rezvan S.P, Eremina L.V., Polikarpova S.V., Karabak V.I., Men'shikova E.D., Tishkov V.I., Cherkashin E.A., Beloborodov V.B. Jetiologija tjazhelyh gospital'nyh infekcij v otdelenijah reanimacii i intensivnoj terapii i antibiotikorezistentnost' vozbuditelej. Antibiotiki i khimioterapija 2005, 50: 33—41. [in Russian]
9. Сухорукова M.B., Эйделъштейн M.B., Склеенова Е.Ю., Иванчик H.B, Тимохова A.B., Шек Е.А., Дехнич A.B., Козлов Р.С. «МАРАФОН» иг: Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011—2012 гг. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2014; 2014, 16: 266—271. / Suhorukova M.V., Jejdel'shtejn M.V., Skleenova E.Ju., Ivanchik N.V., Timohova A.V, Shek E.A., Dehnich A.V, Kozlov R..S, «MARAFON» ig: Antibiotikorezistentnost' nozokomial'nyh shtammov Acinetobacter spp. v stacionarah Rossii: rezul'taty mnogocentrovogo jepidemiologicheskogo issledovanija MARAFON v 2011—2012 gg. Klin Mikrobiol Antimikrob Himioter 2014; 2014, 16: 266—271. [in Russian]
10. INTERNATIONAL STANDARD ISO 20776-1. Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems — Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices — Part 1: Reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases.
11. EUCAST. Breakpoint Tables for Interpretation ofMICs and Zone Diameters, Version 6.0. January 2016. http://www.eucast.org/clinical_ breakpoints/.
12. Pitout J.D., Nordmann P., Poirel L. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae, a key pathogen set for global nosocomial dominance. Antimicrob Agents Chemother 2015, 59: 5873—5884.
13. Chen L., Mathema B, Pitout J.D., DeLeo F.R., Kreiswirth B.N. Epidemic Klebsiella pneumoniae ST258 is a hybrid strain. MBio 2014, 5: e01355—01314.
14. Borer A., Saidel-Odes L., Eskira S, Nativ R., Riesenberg K., Livshiz-Riven I., Schlaeffer F., Sherf M., Peled N. Risk factors for developing clinical infection with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in hospital patients initially only colonized with carbapenem-resistant K.pneumoniae. Am J Infect Control 2012, 40: 421—425.
15. Tzouvelekis L.S., Miriagou V., Kotsakis S.D., Spyridopoulou K., Athanasiou E., Karagouni E., Tzelepi E, Daikos G.L. KPC-producing, multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae sequence type 258 as a typical opportunistic pathogen. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013, 57: 5144—5146.
16. Tzouvelekis L.S., Markogiannakis A., Psichogiou M., Tassios P.T., Daikos G.L. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of global dimensions. Clinical Microbiology Reviews 2012, 25: 682—707.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Лазарева Ирина Бладимировна — научный сотрудник отдела медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт
17. Ageevets V., Sopova J, Lazareva I., Malakhova M., Ilina E, Kostryukova E, Babenko V., Carattoli A., Lobzin Y., Uskov A., Sidorenko S. Genetic environment of the blaKPC-2 gene in Klebsiella pneumoniae isolate which may have been imported to Russia from Southeast Asia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2016.
18. Falagas M.E., Lourida P., Poulikakos P., Rafailidis P.I., Tansarli G.S. Antibiotic treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: systematic evaluation of the available evidence. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014, 58: 654—663.
19. Falagas M.E., Karageorgopoulos D.E., Nordmann P. Therapeutic options for infections with Enterobacteriaceae producing carbapenem-hydrolyz-ing enzymes. Future Microbiol 2011, 6: 653—666.
20. Lee G.C., Burgess D.S. Treatment of Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) infections: a review of published case series and case reports. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2012, 11: 32.
21. Morrill H.J., Pogue J.M., Kaye K.S., LaPlante K.L. Treatment options for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Open Forum Infectious Diseases 2015, 2.
22. Qureshi Z.A., Paterson D.L., Potoski B.A., Kilayko M.C., Sandovsky G., Sordillo E., Polsky B., Adams-Haduch J.M., Doi Y. Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae: superiority of combination antimicrobial regimens. Antimicrob Agents Chemother 2012, 56: 2108—2113.
23. Vourli S., Tsala M., Kotsakis S., Daikos G.L., Tzouvelekis L., Miriagou V., Zerva L., Meletiadis J. Comparison of short versus prolonged infusion of standard dose of meropenem against carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae isolates in different patient groups: a pharmacokinetic-pharmacodynamic approach. JPharm Sci 2016, 105: 1513—1518.
24. Daikos G.L., Tsaousi S., Tzouvelekis L.S., Anyfantis I., Psichogiou M., Argyropoulou A., Stefanou I., Sypsa V., Miriagou V., Nepka M. et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: lowering mortality by antibiotic combination schemes and the role of car-bapenems. Antimicrob Agents Chemother 2014, 58: 2322—2328.
25. Bassetti M., Peghin M., Pecori D. The management of multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Curr Opin Infect Dis 2016, 29: 583—594.
26. Lenhard J.R., Bulitta J.B., Connell T.D., King-Lyons N., Landersdorfer C.B., Cheah S.-E., Thamlikitkul V., Shin B.S., Rao G., Holden P.N. et al. High-intensity meropenem combinations with polymyxin B: new strategies to overcome carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2017, 72: 153—165.
27. Oliva A., D'Abramo A., D'Agostino C., Iannetta M., Mascellino M.T., Gallinelli C., Mastroianni C.M., Vullo V. Synergistic activity and effectiveness of a double-carbapenem regimen in pandrug-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. J Antimicrob Chemother 2014, 69: 1718—1720.
28. Tasina E., Haidich A.B., Kokkali S., Arvanitidou M. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: a meta-analysis. The Lancet infectious diseases 2011, 11: 834—844.
29. Shen F., Han Q., Xie D., Fang M., Zeng H., Deng Y. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of severe infectious diseases: an updated meta-analysis of RCTs. Int J Infect Dis 2015, 39: 25—33.
30. Ni W., Han Y., Liu J., Wei C., Zhao J., Cui J., Wang R., Liu Y. Tigecycline treatment for carbapenem-resistant enterobacteriaceae infections: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2016, 95: e3126.
31. Ni W., Han Y., Zhao J., Wei C., Cui J., Wang R., Liu Y. Tigecycline treatment experience against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2016, 47: 107—116.
32. Sader H.S., Castanheira M., Flamm R.K., Mendes R.E., Farrell D.J., Jones R.N. Tigecycline activity tested against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae from 18 European nations: results from the SENTRY surveillance program (2010—2013). Diagn Microbiol Infect Dis 2015.
33. Kehl S.C., Dowzicky M.J. Global assessment of antimicrobial susceptibility among Gram-negative organisms collected from pediatric patients between 2004 and 2012: results from the tigecycline evaluation and surveillance trial. J Clin Microbiol 2015, 53: 1286—1293.
34. Yahav D., Farbman L., Leibovici L., Paul M. Colistin: new lessons on an old antibiotic. Clin Microbiol Infect 2012, 18: 18—29.
35. Liu Y.-Y, Wang Y, Walsh T.R., Yi L.-X., Zhang R., Spencer J, Doi Y, Tian G., Dong B., Huang X. et al. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. The Lancet Infectious Diseases 2016, 16: 161—168.
детских инфекций Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург
Агеевец Владимир Андреевич — младший научный сотрудник отдела медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский
институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург Ершова Татьяна Александровна — лаборант-исследователь отдела медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург Зуева Людмила Павловна — д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, заведующая кафедрой эпидемиологии, паразитологии и дезинфекто-логии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской федерации, Санкт-Петербург Гончаров Артемий Евгеньевич — к.м.н., доцент, заведующий лабораторией кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской федерации, заведующий лабораторией функциональной геномики и протеомики микроорганизамов отдела молекулярной микробиологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург Дарьина Мария Геннадьевна — к.м.н., заведующая отделом организационно-методического сопровождения и мониторинга медицинской деятельности Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Медицинский информационно-аналитический центр»; доцент кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектоло-
гии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской федерации, Санкт-Петербург Светличная Юлия Сергеевна — врач-эпидемиолог сектора госпитальной эпидемиологии отдела организационно-методического сопровождения и мониторинга медицинской деятельности Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Медицинский информационно-аналитический центр»; ассистент кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской федерации, Санкт-Петербург
Усков Александр Николаевич — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург Сидоренко Сергей Владимирович — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства»; профессор кафедры медицинской микробиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской федерации, Санкт-Петербург
