CC BY
9Органический синтез и биотехнология
УДК 547.853.3: 615.015.32 + 571.27
Victor I. Krutikov1, Andrey V. Erkin1, Viktor V. Tetz2, Irina V.
Klaptyuk3
INDUCERS OF ENDOGENOUS INTERFERON IN THE SERIES OF 6-ARYLAMINO-PYRIMI-DINE-2,4(1H,3H)-DIONES: FROM DESIGN TO PRACTICE
1Saint-Petersburg State Institute of Technology, St Petersburg, Russia kruerk@yandex.ru
2Pavlov Saint-Petersburg First State Medical University,
Saint-Petersburg, Russia
vtetzv@yahoo.com
3Saint-Petersburg University of the State Fire Service of the Ministry of Emergency Situations of Russia, Saint-Petersburg, Russia irina.klaptyuk@mail.ru
A series of 6-arylaminopyrimidine-2,4(1H,3H)-di-ones were synthesized via transamination of 6-ami-nouracil. Among the target compounds, 3-(2,6-di-oxo-1j2j3j6-tetrahydropyrimidine-4-yl)aminobenzoic acid methyl ester proved to be an effective endogenous interferon inducer. During biological evaluation followed by a patenting procedure, the ester was assigned the ImmuVag international nonproprietary name.
Key words: aminouraciles, transamination, endogenous interferon inducers, molecular docking
DOI 10.36807/1998-9849-2022-63-89-51-57
Введение
Лечение инфекций, вызываемых вирусами, часто затруднено вследствие их мутации, а также недостаточной эффективности ныне существующих препаратов. В борьбе с вирусными и бактериальными заболеваниями важную роль играют интерфероны, вырабатываемые клетками организма [1]. К лекарственным препаратам с выраженными иммуномодулирующими средствами следует отнести интерфероны и их индукторы, поскольку главное фармакологическое свойство этих препаратов - противовирусное. Предпочтение следует отдать веществам, способным стимулировать образование эндогенного интерферона как составляющей части цитокиновой сети организма, оказывающей стимулирующее действие на все клетки иммунной системы [2].
Низкомолекулярные индукторы интерферона привлекли широкое внимание исследователей. Изучение зависимости интерфероногенной активности и антивирусных свойств 2-амино-6-арилпиримидин-4(3#)-онов с различными заместителями в бензольном кольце позволило выявить ряд эффективных соединений, которые запатентованы как индукторы интерферона, канцеро- и виростатики, противовоспалительные препараты [3]:
Крутиков В.И.1, Еркин А.В.1, Тец В.В.2, Клаптюк И.В.3
ИНДУКТОРЫ ЭНДОГЕННОГО ИНТЕРФЕРОНА В РЯДУ 6-АРИЛАМИНО-ПИРИМИДИН-2,4(1H,3H)-ДИОНОВ: ОТ ДИЗАЙНА К ПРАКТИКЕ
1Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Санкт-Петербург, Россия
kruerk@yandex.ru
2Санкт-Петербургский первый государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия vtetzv@yahoo.com
3Санкт-Петербургский университет государственной противопожарной службы МЧС России, Санкт-Петербург, Россия
irina.klaptyuk@mail.ru
Синтез ряда 6-ариламинопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов и оценка их биологической активности позволили выявить в качестве соединения-лидера метиловый эфир 3-(2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)аминобензойной кислоты - эффективный индуктор эндогенного интерферона. В процессе биологических исследований и процедуры патентования препарату было присвоено международное непатентованное название ИммуВаг.
Ключевые слова: аминоурацилы, переаминирование, индукторы эндогенного интерферона, молекулярный докинг
Дата поступления - 5 октября 2022 года Дата принятия - 17 октября 2022 года
Обсуждение результатов
В настоящем исследовании осуществлены синтез и оценка иммуномодулирующей и противовирусной активности ряда 6-ариламино-пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов 1 (a-п):
1 (а-п)
где R = Н, галоген, алкил, алкоксикарбонил (подробнее см. табл. 1).
Ранее [4] было показано, что соединения аналогичной структуры являются необратимыми ингибиторами тимидинфосфорилазы, что объясняет их заметную антибактериальную активность.
Выбор объекта исследования обусловлен тем, что спонтанный или ферментативный гидролиз препаратов структуры 1, а также их метилирование могут привести к образованию структурных аналогов метацила и пентоксила [5]. Кроме того, производные пиримидина стимулируют нуклеиновый и белковый обмен, ускоряют пролиферацию и дифференцировку клеток, оказывают
противовоспалительное действие, повышают резистентность организма к инфекции и поэтому представляют интерес в качестве иммуномодуляторов. Наличие у некоторых пиримидинов антиоксидантных свойств рассматривается как важное звено в механизме их иммуномодули-рующего действия.
Данные компьютерного прогноза биологической активности соединений, проведенного с помощью веб-ресурса PASS Online [6], показали высокую вероятность ин-гибирования соединениями 1(а-п) таких ферментов, как DNA polymerase и Pterin deaminase (Pa 0.984 и 0.858 соответственно). Кроме того, не исключено эффективное взаимодействие с ферментом Uridine phosphorylase. Полученные результаты показывают, что 6-арилами-но-пиримидин-2,4(1#,3#)-дионы (la-п) перспективны для борьбы с инфекционными заболеваниями [7, 8].
В стратегии выбора синтеза ряда 6-замещенных аминоурацилов можно выделить три основных направления [9-11] (схема 1).
разец оставался порошкообразным, при этом суммарные потери массы при нагревании до 553 °С приближались к 78% (рис. 1).
Схема 1
Для синтеза целевых соединений 1(а-п) в настоящей работе были использованы методы В и С. Метод А требует применения сложного оборудования и, кроме того, в работе [10], где описано предположительно образование 6-ариламинопиримидин-2,4(1#,3#)-дионов. По мнению авторов, эти соединения являются промежуточными при получении 5-арил-5,10-дигидро-1#-пирими-до[4,5-Ь]хинолин-2,4-дионов и из реакционной массы не выделялись.
Метод В применяется чаще всего в случае использования анилинов, содержащих в кольце электро-нодонорные заместители. При этом мольное соотношение 6-хлорурацил - анилин должно составлять 1 : 2 для связывания выделяющегося в ходе реакции хлористого водорода. В случае низкоосновных анилинов удобнее использовать реакцию переаминирования путем сплавления их с 6-аминоурацилом также в таком же соотношении (метод С). В настоящей работе применяли методы В и С (в примечании к таблице 1 указаны методы получения для каждого соединения). При этом метод С был модифицирован: в реакционную массу, помимо указанных реагентов, добавляли гидрохлорид замещенного анилина в мольном соотношении 1 : 1 : 1. В этом случае при сплавлении выделяющиеся хлористый водород и аммиак образуют легко удаляемый из реакционной смеси хлорид аммония.
Синтезированные в ходе настоящего исследования соединения 1(а-п) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, не плавящиеся при высоких температурах. С целью определения температуры плавления был произведен поэтапный нагрев материала до температур 240, 310, 332 °С. Характерная термограмма представлена на рис. 1. Как уже отмечалось, соединения 1(л-п) были описаны ранее [11]. Однако авторы этой работы отмечали, что точки плавления, определенные на приборе Фишера-Джонса, указаны некорректно. Мы обнаружили, что соединения 1(а-п) не плавятся, а разрушаются при нагревании, так как во всех случаях об-
Рис. 1. Термограмма 6-(3-карбоксиметилфенил)аминоурацила
(1м)
Для доказательства строения полученных соединений использовали их спектры ЯМР 1Н (таблица 2). Характерными в спектре ЯМР 1Н являются синглеты протонов групп NH пиримидинового кольца в области 10-11 м.д. и метиновых протонов пиримидинового кольца - в области 4-5 м.д. Сигналы ароматических протонов лежат в области 7-8 м.д. (константа спин-спинового взаимодействия составила 7.7-8.7 Гц).
Ультрафиолетовые спектры 0.025% растворов соединений 1(а-п) в 0.1 Н растворе едкого натра имеют две характерные широкие полосы поглощения (Лма ~250 и 280 нм). Характеристики УФ спектров соединении 1(a-n) представлены в таблице 2.
В связи с аддитивным характером ИК спектров соединений 1(а-п) отнесение ряда полос поглощения затруднено. Наблюдается группа полос в области 28003500 см-1, которую следует приписать валентным колебаниям C-H и N-H связей. Можно выделить отдельно широкую полосу поглощения в области 3000-3080 см-1 с максимумом 3071 см-1, относящуюся к валентным колебаниям C-H связей в урацильном и бензольном кольцах [12]. В области 1001-898 см-1 наблюдаются плохо разрешенные полосы поглощения, которые, скорее всего, соответствуют деформационным колебаниям C-H связи урацильного кольца.
К валентным колебаниям N-H связи, соединяющей бензольное и урацильное кольца, можно отнести слабо-выраженное плечо в области 3500-3450 см-1. Деформационные колебания этой же группы лежат в области 16501550 см-1.
Перспектива использования соединений 1(а-п) в качестве потенциальных лекарственных препаратов в настоящей работе изучена с использованием веб-платформы ADMETlab2.0 [13], позволяющей оценить возможные пути их абсорбции, распределения, метаболизма, выведения из организма, а также токсичность (ADMET) (рис. 2).
Результаты проведенного анализа показывают, что физико-химические характеристики 6-ариламино-пири-мидин-2,4(1Я,3Я)-дионов соответствуют правилам Липин-ски [14] - важным критериям первичного отбора потенциальных лекарственных средств. Кроме того, обращают на себя внимание значения относительной растворимости в системах октанол/вода (lgP 1.017^1.395) и октанол/вода
Таблица 1. Выходы, данные ТСХ и элементного анализа 6-ариламино-пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов (1 а-п)а
№ соед. R Выход, % Rf Найдено, % Брутто-формула Вычислено %
C H N C H N
1а 4- 1С6Н4 87 0.57 37.6 2.33 12.2 C10H8 IN3O2 38.6 2.45 12.8
1б 3-FCA 79 0.39 53.2 3.47 18.4 C10H8FN3O2 54.3 3.65 19.0
1в 3-CF3C6H4 77 0.41 20.0 2.85 16.1 C11H8F3N3O2 21.0 2.97 15.5
1г 3-C(O)OBuC6H4 82 0.38 60.5 5.82 14.1 C15H17N3O4 59.4 5.65 13.8
1д 4 FC6H4 77 0.40 54.8 3.69 18.6 C10H8FN3O2 54.3 3.65 19.0
1е 3-ВгСбН4 80 0.28 42.4 2.95 15.1 C10H8BrN3O2 42.6 2.86 14.9
1ж 3,4-0^3 79 0.29 44.7 2.65 15.8 C10H7Cl2N3O2 44.1 2.59 15.4
1з 2,6-0^3 70 0.38 43.9 2.63 15.5 C10H7Cl2N3O2 44.1 2.59 15.4
1и 3-C(O)OMeC6H4 80 0.41 55.5 4.34 16.4 C12H11N3O4 55.2 4.24 16.1
1к 2-Me-4,6-Cl2C6H2 76 0.28 45.9 3.47 14.5 C11H9Cl2N3O2 46.2 3.17 14.7
1л Н 84 0.65 58.9 4.59 21.0 C10H9N3O2 59.1 4.46 20.7
1м 4-CH3 73 0.51 60.2 4.90 18.9 C11H11N3O2 60.8 5.10 19.3
1н 4-ВГС6Н4 75 0.29 42.8 2.75 14.7 C10H8BrN3O2 42.6 2.86 14.9
1о 2,5-Me2C6H3 89 0.30 62.6 5.47 17.9 C12H13N3O2 62.3 5.67 18.2
1п 4-Cl 81 0.49 50.3 3.49 17.4 C10H8ClN3O2 50.5 3.39 17.7
Примечание: соединения 1(а-и) синтезированы по методу С, 1(к-п) - по методу В. Таблица 2. Спектральные характеристики соединений (1 а-п)
№ соед. Спектры ЯМР Ж, хим. сдвиги, м.д. УФ спектры, Л , нм max'
NH (экзо) NH (эндо) СН (пиримидин) Ar
1а 4.73 10.31 и 10.58 8.41 7.18 (д) и 7.55 (д) 248 и 278
1б 4.68 10.23 и 10.51 8.36 7.37 (м) 251 и 280
1в 4.67 10.20 и 10.52 8.29 7.7 (м) 254 и 282
1г 4.74 10.21 и 10.39 8.38 7.6 (м) 253 и 289
1д 4.71 10.38 и 10.62 8.45 7.36 (м) 246 и 281
1е 4.74 10.20 и 10.50 8.38 7.31 (м) 248 и 276
1ж 4.72 10.20 и 10.40 8.36 7.6 (м) 252 и 288
1з 4.73 10.21 и 10.44 8.38 7.7 (м) 255 и 286
1и 4.72 10.20 и 10.40 8.36 7.6 (м) 254 и 290
1к 4.69 10.00 и 10.25 8.36 7.7 (м) 255 и 289
1л 4.75 10.23 и 10.55 8.39 7.4 - 7.8 247 и 277
1м 4.60 10.19 и 10.40 8.22 7.5 (дд) 246 и 275
1н 4.74 10.27 и 10.52 8.40 7.16 (д) и 7.54 (д) 247 и 277
1о 4.55 10.00 и 10.29 8.25 7.5 (м) 248 и 279
1п 4.64 10.15 и 10.55 8.42 7.16 (д) и 7.54 (д) 247 и 277
рН 7.4 1.857^1.990). Такие характеристики обеспечивают оптимальное распределение ксенобиотика в организме человека. Наконец, высокая скорость выведения вещества из организма (клиренс 7.752^7.706 мл/мин/кг,
Рис. 2. Результаты прогнозирования свойств соединения 1и на ADMET-платформе
Т / 0.812^0.925 ч) и его низкая токсичность свидетельствуют о высокой вероятности успешного практического применения соединений 1(а-п). Количественный показатель соответствия лекарственным препаратам (QED > 0.7) подтвердил такое предположение.
По результатам проведенного in vitro биоскрининга соединений 1(а-п) было отмечено, что метиловый эфир 3-(2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил) аминобензойной кислоты (1и) проявил самую высокую иммуномодулирующую и противовирусную активность [15].
Исследование интерферониндуцирующей активности препарата (1и) проводилось параллельно с другими известными индукторами интерферона - Кагоцелом, Ридостином и Неовиром, стимулирующими синтез интер-феронов а и в в разных пропорциях [15].
В качестве референса человеческого интерферо-на-а использовали реаферон, оттитрованный по международному стандарту.
В результате исследования интерферониндуцирующей активности препарата (1и) было установлено, что испытуемый препарат стимулирует синтез интерферона в клетках цельной крови человека in vitro (таблица 3).
Таким образом, интерферониндуцирующая активность препарата (1и) в дозе 2500 мкг/мл (минимальная терапевтическая доза) была чуть ниже таковой у Кагоце-ла, в дозе 5000 мкг/мл (максимальная терапевтическая доза) - сопоставима с ней. Во всех дозах стимулирующий эффект препарата (1и) в 1.5-2 раза превышал активность Ридостина и Неовира.
Таблица 3. Определение интерферониндуцирующей активности препарата (1и) in vitro в клетках периферической крови человека
Титры интерферона, МЕ/мл
Донор плазма Неовир Ридостин Кагоцел Соед. (1и), мкг/мл
1000 2500 5000
№ 1 8 - 16 64 8 80 112
№ 2 4 38 60 120 4 72 124
№ 3 16 26 32 56 16 86 122
№ 4 8 44 58 118 8 70 118
№ 5 16 18 24 62 16 68 116
Название препарата Титр интерферона (Ед/мл)
Доза, мг/кг после введения индуктора
5 ч 24 ч
Соединение (1и) 1 160-320 160-320
10 320-640 320-640
100 320-640 320-640
Неовир 400 640-1280 80
Амиксин 200 40-80 320
интерферон а 1000 МЕ 320 320
интерферон ß 1000 МЕ 640 640
ные по противовируснои защите сыворотки крови животных на разных сроках после введения препарата (1и) и циклоферона приведены на рис. 3.
Как видно из приведенных результатов, оба исследуемых препарата обеспечивали достоверное повышение противовирусной защиты клеток на всех сроках после введения. При этом уровень противовирусной защиты клеток после введения препарата (1и) сохраняется достаточно высоким на протяжении всего эксперимента. В то же время защитный эффект препарата сравнения, циклоферона, через 8 ч после введения резко снижается. Таким образом, на сроках 12 и 24 ч цитопротективное действие препарата (1и) превосходило по уровню защитный эффект циклоферона в 2.5-4 раза.
Исследование интерферониндуцирующей активности препарата (1и) in vivo проводили на самцах белых инбредных мышей весом 12-14 г. В качестве контрольных препаратов использовались известные индукторы интерферона Неовир и Амиксин, которые вызывают раннее и позднее образование значительных количеств интерферонов a и в в В- и Т-лимфоцитах у мышей соответственно.
В качестве мышиного референса служили образцы сывороточного интерферона, оттитрованные по международному стандарту мышиного интерферона- a/в (G-002-904-511).
Таблица 4. Определение интерферониндуцирующей активности соединения (1и) на инбредных белых мышах
Установлено, что внутрибрюшинное введение белым мышам препарата (1и) также вызывает иммуномоду-лирующий эффект, индуцируя синтез раннего и позднего интерферона.
Противовирусный эффект сыворотки крови животных после введения индукторов интерферона. Дан-
Рис. 3. Динамика изменения титра интерферона в сыворотке крови животных при внутрибрюшинном введении препаратов
Определение острой токсичности. Определение острой токсичности производилось на беспородных белых мышах массой 18-20 г. Для исследования каждой концентрации соединения использовали по 5 животных. Соединение (1и) продемонстрировало низкий показатель острой токсичности (LD50) - 470 мг/кг [15].
Возможный механизм противовирусного действия соединения (1и) оценен с использованием метода молекулярного докинга. Визуализацию взаимной ориентации и аффинности целевых соединений и ферментов осуществляли с использованием пакетов веб-программ mcule и PLIP [16].
В качестве биомишени был выбран фермент Uridine Phosphorylase (3euf). Уридинфосфорилаза - ключевой фермент метаболизма пиримидинов, катализирующий обратимое фосфорилирование уридина с образованием урацила и рибозо-1-фосфата. Создание высокоселективных противоопухолевых препаратов на основе ингибиторов уридинфосфорилаз перспективно как для борьбы с онкологическими, так и инфекционными заболеваниями. Аффинность лиганда к выбранному ферменту оказалась достаточно высока (docking score -9.1). В структуре фермента Uridine Phosphorylase (3euf) соединение (1и) проявляет гидрофобное взаимодействие c аминокислотными остатками Tyr20B и Leu257A. Помимо гидрофобных взаимодействий соединение (1и) образует водородные связи c Ile18B, Tyr199A, Arg204A, Asp264A, Gln265A, Ile266A (рис. 4а). Дополнительную прочность связывания с ферментом обеспечивает л-стэкинг-взаимо-действие с Tyr20B и Phe198A.
В связи с иммуностимулирующим действием соединения (1и) обращает на себя внимание высокая аффинность лиганда по отношению к Reverse transcriptase/ ribonuclease H (1eet) (docking score -9.1). В структуре этого фермента молекула (1и) фиксируется благодаря гидрофобным взаимодействиям с Leu 91A, Val97A, Tyr 166A, Leu 219A, Phe212A; водородным связям с His 220A и Tyr 303A и л-стэкинг-взаимодействию с Trp214A. Ре-
б
Рис. 4 Взаимодействие соединения 1и с аминокислотными остатками ферментов: а - Uridine Phosphorylase (3euf); б
- Reverse transcriptase/ribonuclease H (1eet)
зультаты проведенного анализа свидетельствуют о перспективности разработки потенциальных лекарственных средств из ряда соединений общей формулы 1(а-п). Это подтверждается тем обстоятельством, что некоторые их структурные аналоги, представляющие собой ненуклео-зидные ингибиторы обратной транскриптазы, используются в клинической практике при лечении ВИЧ [17].
Экспериментальная часть
Метилового эфира 3-аминобензойной кислоты гидрохлорид. В двухгорлую колбу, снабженную барбо-тером и обратным холодильником, помещали раствор метилового эфира 3-аминобензойной кислоты в сухом толуоле. Через реакционную массу пропускали ток сухого хлористого водорода до проскока. Образовавшийся осадок гидрохлорида отфильтровывали, промывали бензолом и высушивали в вакууме. Продукт представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, т. плав. 210-212°С, что совпадает с литературными данными [18].
6-[(3,4-Дихлорфенил]аминоурацил (1з). Раствор 0.73 г (0.005 моля) 6-хлорурацила и 1.62 г (0.010 моля) 3,4-дихлоранилина в 100 мл воды кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. По охлаждении продукт отфильтровали и промывали водой. Перекристаллизация из водной уксусной кислоты (1:1) дала бесцветные кристаллы. Выход целевого продукта составил 1.07 г (79% от теоретического).
6-(3-Карбоксиметилфенил)аминоурацил (1и). К 10 г (0.066 моля) метилового эфира м-аминобензойной кислоты и 12.4 г (0.066 моля) его гидрохлорида добавили 8.4 г (0.066 моля) 6-аминоурацила и тщательно перетирали смесь в ступке. При нагревании до 160 °С смесь расплавилась и стала легкоподвижной, но уже через 0.5 ч затвердела. Нагревание прекращали через 1.5 ч. Смесь переносили в воду, перемешивали и фильтровали, промывали водой, спиртом, эфиром и высушивали. Перекристаллизацией из смеси изопропанол-ДМФА (1:1) получали 13.8 г целевого продукта (80% от теоретического).
Индивидуальность соединений (1а-п) контролировали методами тонкослойной хроматографии на пластинах Silufol UV 254 (четыреххлористый углерод : изопро-пиловый спирт 3:1) и газо-жидкостной хроматографии: колонка - Kromasil 100-5-C18, 250 мм х 4.6 мм; детектор - УФ, 284 нм; температура колонки - 25 °С; скорость потока - 1.0 мл/мин;
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре Bruker WM-400 (рабочая частота 400.13 МГц) в ДМСО-d., внутренний стандарт - сигналы остаточных протонов ДМСО.
Элементный анализ проводили на анализаторе Hewlett Packard B-185.
ИК спектры записаны на спектрометрах SHIMADZU FTIR-8400S и ФСМ-1201 в таблетках KBr.
УФ спектры записаны на спектрометре UV 1700 PharmaSpec 230VCE.
Очистку использованных в работе органических растворителей и исходных реагентов проводили в соот-
ветствии с общепринятыми методами [19].
Термограммы веществ записывали на деривато-графе Q-1500D фирмы МОМ. Нагревание осуществляли в платиновом тигле в воздушной атмосфере со скоростью 5 град/мин, величина исходной навески - 49 мг.
Оценка физико-химических, и биологических характеристик синтезированных веществ осуществлена на платформе ADMET [13].
Противовирусная активность целевых соединений изучена по отношению к стандартным штаммам из коллекции кафедры микробиологии и вирусологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова по методу [20]. Количественное определение содержания интерферона проводилось с использованием иммунофермент-ной тест-системы на ИФН ProCon IF2 plus производства фирмы «Протеиновый контур» с пересчетом полученных результатов весового содержания ИФН в международные единицы (МЕ) активности ИФН.
Биологические эксперименты проведены в полном соответствии с Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных или других научных целей [21].
Заключение
В процессе биологических исследований и процедуры патентования [22] соединению (1и) было присвоено международное непатентованное название (МНН) «Им-муВаг». В основе механизма действия «ИммуВага» лежит выраженный иммуномодулирующий эффект, связанный с тем, что молекула соединения, попадая в клетку, распознается ее системами и индуцирует синтез высоких титров эндогенных интерферонов, в частности, интерферона а, основными функциями которого являются противовирусная активность и активация естественных киллеров.
Установлено, что «ИммуВаг», в отличие от существующих индукторов интерферона, эффективно действует на поверхности слизистых оболочек и хорошо всасывается. Это позволит создать на его основе различные лекарственные средства для местного применения в гинекологии, офтальмологии, отоларингологии. Возможность энтерального применения «ИммуВага» определяет его эффективность в терапии системных вирусных инфекций.
Литература
1. Ершов Ф.И. Лекарственные средства для лечения вирусных инфекций. Рациональная антимикробная химиотерапия. М. 2003. С.195-201.
2. Романцов М.Г., Шyльдякова О.Г., Коваленко А.Л. Иммуномодуляторы с противовирусной активностью // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 1. С.29-33. URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/ view?id=1993.
3. Stringfellow D. et al. Pat. USA N 4543248. Method for immunoregulation with 6-arylpyrimidine compounds 24.09.85.
4. Baker B.R., Rzeszotarski W. Irreversible enzyme inhibitors. Thymidine phosphorylase. On the nature and dimensions of the hydrophobic bonding region // Journal of Medicinal Chemistry, 1968. Vol.11. No. 4. P. 639-644.
5. Encyclopedia of Drug Metabolism and Interactions / Ed. A.V. Lyubimov. London: Wiley, 2012. 4736 p. DOI: 10.1002/9780470921920.
6. URL: http://way2drug.com/passonline/predict.php.
7. Лашков A.A., Жyхлистова Н.Е., Серегина Т.А., Габдyлхаков A.r., Михайлов A.M. Уридинфос-форилаза - биомедицинский и структурно-функциональный аспекты. Обзор // Кристаллография. 2011. Т. 56. № 4. С. 604-634.
8. Brown N.C., Gambino J., Wright G.E. Inhibitors of Bacillus subtilis DNA Polymerase III. 6-(Arylalkylamino) uracils and 6-Anilinouracils // J. Med. Chem., 1977, Vol. 20,
а
No 9. рр. 1186-1189.
9. Геллер Б.А. Механизм отщепления аммиака при конденсации первичных аминосоединений и некоторых синтезах N-гетероциклов // Успехи химии, 1978. Т. 43, вып. 3. С. 537-556.
10. Nongthombam G.S. UV365 light promoted catalyst-free synthesis of pyrimido[4,5-b]quinolone-2,4-diones in aqueous-glycerol medium // New Journal of Chemistry, 2018. Vol. 40 P. 1-9. DOI: 10.1039/C8NJ01459K.
11. Goldner H., Dietz G., Carstens E. Eine neue Xanthin-Synthese // Ann. Chem, 1966, Bd. 691, S. 142158.
12. Элькин М.Д., Джалмухамбетова Е.А., Гре-чухина О.Н. Проявление межмолекулярного взаимодействия в димерах урацила // Известия Саратовского университета. 2008. Т. 8. Сер. Физика, вып. 2. С. 24-30.
13. URL: https://admetmesh.scbdd.com/service/ evaluation/cal.
14. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings (англ.) // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001. Vol. 46, N. 1-3. P. 3-26. D0I:10.1016/S0169-409X(00)00129-0.
15. Pat. ES 2774663(T3) Agent for inducing endogenous interferon / Tets V.V., Tets G.V., Krutikov V.I. 2020-07-22. Priority 08.11.2010. WO 2012/064222 (18.05.2012 Gazette 2012/20).
16. URL: https://mcule.com/dashboard; URL: https:// github.com/pharmai/plip.
17. Goebel F., Yakovlev A., Pozniak A.L, Vinogradova, E., Boogaerts G., Hoetelmans R., de Bethune, M.-P, Peeters M., Woodfall B. Short-term antiviral activity of TMC278 - a novel NNRTI - in treatment-naive HIV-1-infected subjects // AIDS. 2006. V. 20. Issue 13. Р. 1721-1726. DOI: 10.1097/01.aids.0000242818.65215.bd.
18. Elhadi, F.E., Ollis, W.D., Stoddart, J.F. Conformational behavior of medium-sized rings. Part 15. 1,19,17-Triaza[2.2.2]metacyclophane-2,10,18-trione derivatives // J. Chem. Soc., Perkin 1. 1982. V. 8, pp. 17271732.
19. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир. 1976. 541 с.
20. Gentry A.G., Lawrence N., Lushbaugh N. Isolation and Differentiation of Herpes Simplex Virus and Trichomonas vaginalis in Cell Culture // J. Clin. Microbiol. 1985. V. 22. N 2. P. 199-204.
21. ЕТС № 123, Strasbourg, 18.03.1986 г.): European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. Strasbourg (France). European Treaty Series. No.123. 18.03.1986. p. 11.
22. EP 2 638 901 A1 Agent for Inducing Endogenous Interferon / Tets V.V., Tets G.V., Krutikov V.I. Priority 08.11.2010. WO 2012/064222 (18.05.2012 Gazette 2012/20.
References
1. Ershov F.I. Lekarstvennye sredstva dlya lecheniya virusnyh infekcii // Ratsional'naya antimikrobnaya himioterapiya. M. 2003. S.195-201.
2. Romantsov M.G., Shul'dyakova O.G., Kovalenko A.L. Immunomodulatory s protivovirusnoi aktivnost'yu // Fundamentafnyie issledovaniya. 2004. № 1. С.29-33. URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/ view?id=1993.
3. Pat. USA N 4543248. Method for immunoregulation with 6-arylpyrimidine compounds / Stringfellow D. et al. // 24.09.85.
4. Baker B. R., Rzeszotarski W. Irreversible enzyme inhibitors. Thymidine phosphorylase. On the nature and dimensions of the hydrophobic bonding region // Journal of Medicinal Chemistry, 1968. Vol. 11, No. 4 P. 639-644.
5. Encyclopedia of Drug Metabolism and Interactions
/ Ed. A.V. Lyubimov. London: Wiley, 2012. 4736 p. DOI: 10.1002/9780470921920.
6. URL: http://way2drug.com/passonline/predict.php.
7. Lashkov А.А., Ghuklistova N.E., Seregina Т.А., Gabdulhakov A.G., Mikhailov А.М. Uridine Phosphorylase in Biomedical, Structural, and Functional Aspects: A Review // Crystallography Reports. 2011. V. 56. N 4. pp. 560-589.
8. Brown N.C.j Gambino J., Wright G.E. Inhibitors of Bacillus subtilis DNA Polymerase III. 6-(Arylalkylamino) uracils and 6-Anilinouracils // J. Med. Chem., 1977, Vol. 20, No 9. рр. 1186-1189.
9. Geller B.A. The Mechanism of the Elimination of Ammonia in the Condensation of Primary Amino-compounds and Certain Syntheses of Nitrogencontaining Heterocycles // Russian Chemical Reviews, 1978. V. 47. N 3. pp. 297306. D0I:10.1070/rc1978v047n03abeh0022
10. Nongthombam G.S. UV365 light promoted catalyst-free synthesis of pyrimido[4,5-b]quinolone-2,4-diones in aqueous-glycerol medium // New Journal of Chemistry. 2018. Vol. 40 P. 1-9. DOI: 10.1039/C8NJ01459K.
11. Goldner H., Dietz G., Carstens E. Eine neue Xanthin-Synthese // Ann. Chem, 1966, Bd. 691, S. 142158.
12. El'kin M.D., Dzhalmuhambetova Е.А., Grechuhina O.N. Proyavlenie mezhmolekulyarnogo vzaimodeistviea v dimerah uratsila // Izvestiya Saratovskogo universiteta. 2008. Т. 8. Ser. Fizika, vyp. 2. S. 24-30.
13. URL: https://admetmesh.scbdd.com/service/ evaluation/cal.
14. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings (англ.) // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. Vol. 46, N. 1-3. p. 3-26. D0I:10.1016/S0169-409X(00)00129-0.
15. Pat. ES 2774663(T3) Agent for inducing endogenous interferon / Tets V.V., Tets G.V., Krutikov V.I. 2020-07-22. Priority 08.11.2010. WO 2012/064222 (18.05.2012 Gazette 2012/20).
16. URL: https://mcule.com/dashboard; URL: https:// github.com/pharmai/plip.
17. Goebel F., Yakovlev A., Pozniak A.L, Vinogradova, E., Boogaerts G., Hoetelmans R., de Bethune, M.-P, Peeters M., Woodfall B. Short-term antiviral activity of TMC278 - a novel NNRTI - in treatment-naive HIV-1-infected subjects // AIDS. 2006. V. 20. Issue 13. p 1721-1726. DOI: 10.1097/01.aids.0000242818.65215. bd.
18. Elhadi, F.E., Ollis, W.D., Stoddart, J.F. Conformational behavior of medium-sized rings. Part15. 1,19,17-Triaza[2.2.2]metacyclophane-2,10,18-trione derivatives // J. Chem. Soc., Perkin 1. 1982. V.8, pp. 17271732.
19. Gordon A.J., Ford R.A. The Chemist's Companion. John Wiley&Sons. 1972. 537 p.
20. Gentry A.G., Lawrence N., Lushbaugh N. Isolation and Differentiation of Herpes Simplex Virus and Trichomonas vaginalis in Cell Culture // J. Clin. Microbiol. 1985. V. 22. N 2. P. 199-204.
21. ЕТС № 123, Strasbourg, 18.03.1986 г.): European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. Strasbourg (France). European Treaty Series. No.123. 18.03.1986. p. 11.
22. EP 2 638 901 A1 Agent for Inducing Endogenous Interferon / Tets V.V., Tets G.V., Krutikov V.I. Priority 08.11.2010. WO 2012/064222 (18.05.2012 Gazette 2012/20.
Сведения об авторах
Крутиков Виктор Иосифович д-р хим. наук, профессор, зав. кафедрой химии и технологии синтетических биологически активных веществ; Viktor I. Krutikov, Dr Sci. (Chem.), Head of the Department of Chemistry and Technology of Synthetic Biologically Active Substances, kruerk@yandex.ru
Еркин Андрей Викторович, канд. хим. наук, доцент каф. химии и технологии синтетических биологически активных веществ; Andrey V. Erkin Ph.D (Chem.), Department of Chemistry and Technology of Synthetic Biologically Active Substances, kru-erk@yandex.ru
Тец Виктор Вениаминович, д-р мед. наук, профессор, академик РАЕН, зав. каф. микробиологии и вирусологии; Viktor V. Tetz, Dr Sci. (Med.), Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Microbiology and Virology, vtetzv@yahoo.com
Клаптюк Ирина Викторовна, канд. хим. наук, начальник отдела; Klaptyuk Irina Viktorovna Ph.D (Chem.), Head of the Department, irina.klaptyuk@mail.ru
