CC BY
56Иммунотропные препараты в педиатрии
Маркова Т. П.
Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства, Москва
В последние годы количество препаратов, оказывающих воздействие на иммунную систему, постоянно увеличивается, осуществляются попытки их классификации. Основополагающими в области иммунодиагностики являются труды Р. В. Петрова и соавт., предложивших поэтапный метод оценки иммунной системы, работы Р. М. Хаитова и первые попытки описания иммунотропных препаратов, связанные с оценкой механизма их действия на различные звенья иммунной системы [1, 2, 3, 4]. Однако многие иммунотропные препараты оказывают влияние на несколько звеньев иммунной системы или выработку цитокинов. Это неудивительно, так как иммунная система работает во взаимодействии Т-, В-кле-ток, естественных киллеров (ЕК-клеток), макрофагов и медиаторов — интерферонов (ИФН), интерлейкинов (ИЛ).
Охарактеризованы понятия иммунокоррекции, иммуно-стимуляции, иммуномодуляции, иммунодепрессии [5].
Предложены различные классификации иммунотропных препаратов: Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин (1996); В. С. Ширин-
ский (1997); И. В. Нестерова, Р. И. Сепиашвилли (2000); И. В. Нестерова, А. А. Старченко, С. А. Иванова, А. С. Симбирцев (2002); Т. П. Маркова (2003); Л. В. Лусс (2005) [1, 2, 5, 6, 7].
Ниже приводится разработанная автором классификация иммунотропных препаратов с учетом их происхождения и указываются наиболее известные средства (табл. 1) [7].
Препараты растительного происхождения
Среди иммунотропных препаратов растительного происхождения имеют изученный механизм действия и наиболее часто применяются лекарства, полученные из эхинацеи (эхи-нацея, эхинацин, иммунал). Родина этого многолетнего растения (Echinacea angustifolia и Echinacea purpurea) — Северная Америка.
С давних времен индейцы использовали эхинацею в лечении инфекционных заболеваний. Применение растительных препаратов более безопасно, если у человека нет лекарственной непереносимости, но, с другой стороны, они менее эффективны, поэтому назначение их должно быть более длительным [8].
Таблица 1
Классификация иммунотропных препаратов
I. Препараты бактериального происхождения
Лизаты микроорганизмов: биостим, бронхо-мунал, ВП-4 (вакцина поликомпонентная), имудон, ИРС 19, пирогенал, продигиозан, рибомунил, рузам, сальмозан, солкоуровак
II. Препараты растительного происхождения: эхинацея (иммунал, иммунорм и др.
III. Продукты пчеловодства: прополис
IV. Гормоны, цитокины и медиаторы
1. Препараты тимуса
Природного происхождения: тактивин, тималин, тимотропин
2. Препараты костного мозга Природного происхождения: миелопид
3. Интерфероны
Природного происхождения: интерферон лейкоцитарный человеческий, лейкинферон
4. Индукторы выработки интерферона
Природного происхождения: гозалидон, кагоцел, ларифан, мегасин, ридостин, рогасин, саврац
Синтетические препараты: ликопид
Синтетические препараты: имунофан, тимоген
Синтетические препараты: cерамил
Рекомбинантные препараты: виферон, ингарон, интрон А, реальдирон, реаферон
Синтетические препараты: амплиген, неовир, полигуацил, полудан, тилорон (амиксин), циклоферон
5. Интерлейкины: беталейкин, ронколейкин
6. Гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы: лейкоцитарный трансфер-фактор, ленограстим (граноцит), молграмостим (лейкомакс), филграстим (нейпоген)
7. Фактор некроза опухоли
V. Производные полиэтиленпиперазина: полиоксидоний
VI. Препараты, содержащие нуклеиновые кислоты или их производные
Природного происхождения: натрия дезоксирибонуклеат (деринат), Синтетические препараты: метилурацил,
нуклеинат натрия, зимозан пентоксил
VII. Сульфонопиримидиновые производные: диуцифон
VIII. Производные имидазола: левамизол
IX. Производные инозина: инозин пранобекс (изопринозин)
X. Производные аминофталгидразида: галавит
XI. Иммуноглобулины: иммуноглобулин человека нормальный (иммуноглобулин, интраглобин, октагам), иммуноглобулин человека нормальный [^ + ^ + (пентаглобин), иммуноглобулин человека противоаллергический, иммуноглобулин против цитомегаловируса (цитотект)
XII. Моноклональные антитела: антитела против ^ (омализумаб), антитела к фактору некроза опухоли а (инфликсимаб), антитела против CD20 (ритуксимаб)
XIII. Иммунодепрессанты: иммуноглобулин антитимоцитарный, тимодепрессин, циклоспорин
Во время острых респираторных заболеваний (ОРЗ) при приеме эхинацеи (иммунала) у детей быстрее, чем в контрольной группе, купировались кашель, миалгия, был менее длительным лихорадочный период. При включении иммунала в комплексное лечение не отмечалось его достоверного влияния на длительность таких симптомов, как адинамия, головная боль, снижение аппетита, гиперемия зева, осиплость голоса, выраженность ринита, лимфаденопатии, наличие жесткого дыхания и хрипов в легких [35].
Продукты пчеловодства В литературе есть данные, что мед стимулирует фагоцитоз. Наиболее изученным продуктом пчеловодства является прополис, он усиливает фагоцитоз, стимулирует созревание лимфоцитов в тимусе [9].
Препараты тимуса Применение тактивина, тималина в России началось с 1979 года; за это время накоплен большой клинический материал по использованию тимомиметиков в лечении хронических неспецифических заболеваний легких, отдельных нозологических форм онкозаболеваний, герпетической инфекции и т.д. [10].
В последнее время больше внимания уделяют получению синтетических тимомиметиков. Например, имунофан, содержащий синтетический гексапептид с молекулярной массой 836 Да, стимулирует процессы созревания Т-лимфоцитов, кооперативные взаимодействия CD4+-клеток и клеток костного мозга, повышает активность ЕК-клеток и кислород-зависимой системы бактерицидности нейтрофилов, активирует ранние этапы антителогенеза, синтез 1дМ, G, А. Имунофан стимулирует нарушенную продукцию тимических гормонов, в том числе сывороточного тимического фактора, а также ИЛ-2, ИФН.
Действие имунофана длится до 4 месяцев. Оно имеет 3 фазы. Во время быстрой фазы (от первых 2-3 часов до 2-3 суток) наблюдается детоксикационный эффект, активируется антиоксидантная система, в частности, увеличивается продукция церулоплазмина, лактоферрина, растет активность каталазы, нормализуется перикисное окисление липи-дов, ингибируются распад фосфолипидов, синтез арахидоно-вой кислоты, снижаются уровень холестерина и продукция медиаторов воспаления. При токсическом и инфекционном поражении печени снижаются цитолиз, активность трансами-наз и уровень билирубина в крови. Во время средней фазы (начинается через 2-3 суток, продолжается до 7-10 суток) происходят усиление фагоцитоза и гибель внутриклеточных бактерий и вирусов. В течение медленной фазы (начинается через 7-10 суток, продолжается до 4 месяцев) восстанавливаются нарушенные показатели иммунной системы, увеличивается продукция специфических антител (АТ).
По нашим данным, назначение имунофана в группе часто болеющих детей (ЧБД) в 3 раза снижает частоту эпизодов ОРЗ. Имунофан повышает синтез специфических АТ при вакцинации против дифтерии, гепатита В [11].
Препараты костного мозга
Миелопид — отечественный препарат, представляющий собой смесь пептидов, выделенных из костного мозга млекопитающих, повышает количество Т-, ЕК-клеток, уровень сывороточных иммуноглобулинов. Он хорошо зарекомендовал себя в лечении хронических неспецифических заболеваний легких, остеомиелита, онкозаболеваний, рецидивирующего фурункулеза [7, 12]. В настоящее время выделены, изучены и синтезированы отдельные миелопептиды, одним из них является серамил.
Иммунотропные препараты в педиатрии Таблица 2
Препараты (торговые названия) Лекарственные формы Режим назначения
Имудон Таблетки для рассасывания С 2-3 лет
ИРС 19 Спрей назальный С 6 месяцев
Бронхо-мунал Капсулы С 6 месяцев
Бронхо-ваксом Капсулы С 6 месяцев
Рибомунил Гранулы для приготовления раствора для приема внутрь С 6 месяцев
Таблетки
Ликопид Таблетки С периода новорожденности,
включая недоношенных детей
Иммунал Капли для приема внутрь 1 год — 6 лет — 1 мл 3 р/сут
6-12 лет — 1,5 мл 3 р/сут
старше 12 лет — 2,5 мл 3 р/сут
Таблетки 4-6 лет — 1 таб 2 р/сут
6-12 лет — 1 таб 1-3 р/сут
Виферон Ректальные суппозитории С периода новорожденности
Амиксин Таблетки С 7 лет
Циклоферон Таблетки С 4 лет
Раствор для инъекций (в/в, в/м) С 7 лет
Полиоксидоний Ректальные суппозитории С 6 месяцев
Таблетки С 1 года
Имунофан Ректальные суппозитории. Раствор для инъекций (в/м) С 6 месяцев
Тимоген Спрей назальный С 1 года
Раствор для инъекций (в/м) С 6 месяцев
Деринат Раствор для местного применения Без возрастных ограничений
Раствор для инъекций (в/м) Разовая доза: до 2 лет —
7,5 мг (0,5 мл 1,5% р-ра)
2 года — 10 лет — 0,5 мл/год жизни
Изопринозин Таблетки С 1 года
У детей с рецидивирующим бронхитом назначение миело-пида приводило к нормализации показателей макрофагаль-но-фагоцитарного звена, повышению функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов в тесте спонтанного и индуцированного восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) [13]. Описан положительный эффект миелопида в лечении экссудативно-аллергических рецидивирующих средних отитов у детей, в терапии острых лейкозов для восстановления гранулопоэза, лимфогранулематоза и лечения вторичного иммунодефицита после химиотерапии [14, 15].
В таблице 2 представлены иммунотропные препараты, наиболее часто назначаемые в педиатрической практике.
Производные полиэтиленпиперазина
Полиоксидоний — современный препарат, по химическому строению представляет сополимер ^окиси 1,4-этиленпипера-зина и (^карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида. Полиоксидоний не токсичен, не вызывает аллергических и побочных реакций ^ 1 г/кг), полностью метабол и зируется в организме и выводится преимущественно через почки. Длительность периода полувыведения быстрой фазы — 1,5 часа, медленной — 84 часа. Полиоксидоний стимулирует процессы фагоцитоза и антителообразования, повышает резистентность к бактериальным и вирусным инфекциям, обладает дезинток-сикационным и мембраностабилизирующим эффектом [16].
Полиоксидоний не изменяет метаболизма других препаратов и может применяться в комплексе с антибиотиками и другими средствами. В составе конъюгатов он не нарушает селективного взаимодействия антигена с В-клетками, повышает иммуноген-ность конъюгатов и выработку АТ, что сделало возможным введение полиоксидония в состав аллерговакцин, вакцины против гриппа (гриппол) [16]. Использование гриппола для профилактики гриппа у детей и взрослых дает хороший эффект, в настоящее время провакцинировано несколько миллионов человек [17].
Описано использование полиоксидония в сочетании с вакцинами для форсификации иммунного ответа в группе риска: у детей, не имеющих защитного титра АТ против дифтерии, а также у ЧБД при вакцинации против гепатита В, паротита, кори, краснухи [18, 19].
Предложено включение полиоксидония в комплексное лечение хронического аденоидита; препарат применяли эн-доназально на протяжении 10 дней, наблюдение за детьми в течение 3,5 месяца подтвердило эффективность полиоксидония. У дошкольников определены повышение экссудации нейтрофильных лейкоцитов на поверхность слизистой оболочки полости носа и снижение их функциональной активности. Эндоназальное введение препарата оказывает хорошее воздействие на систему местного иммунитета [20].
У детей в возрасте от 1 года до 16 лет с аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, аллергический ринит, ато-пический дерматит), сопровождавшимися эпизодами инфекций, при назначении полиоксидония внутримышечно наблюдали снижение частоты ОРЗ в течение 6 месяцев наблюдения [21].
У больных с врожденными пороками сердца при сепсисе проводили экстракорпоральную иммунофармакотерапию по-лиоксидонием. Включение данного препарата в комплексное лечение эффективно в анаболической или переходной фазе сепсиса, способствует ограничению или локализации условно-патогенной системной инфекции, позволяет в короткие сроки достичь санирующего, детоксикационного и иммуно-коррегирующего эффекта [22].
Полиоксидоний в дозе 0,1-0,15 мг/кг веса в/м вводили в течение 3-4 дней детям в возрасте от 1 года до 3 лет с врожденными пороками сердца в отдаленном послеоперационном периоде (сроком до 1 месяца). В сравнении с контрольной группой у детей, получавших полиоксидоний, снижался уровень интоксикации метаболического генеза, сокращались сроки пребывания в стационаре, число гнойно-воспалительных осложнений [23].
Эффективно назначение полиоксидония в комплексном лечении ЧБД, препарат снижает частоту эпизодов ОРЗ в 3 раза и не вызывает побочных эффектов [24].
Интерфероны
ИФН широко применяются в лечении онкозаболеваний, гепатитов, вирусных и грибковых инфекций. Большинство выпускаемых сегодня ИФН являются рекомбинантными и относятся к ИФН-а, их назначение предпочтительно. Естественные ИФН (интерферон лейкоцитарный человеческий, лейкинферон) дополнительно содержат в своем составе ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО), белки донорской плазмы, в частности альбумин. В лечении гепатитов, онкозаболеваний применяют длительные схемы назначения ИФН, что сопровождается развитием побочных эффектов: гриппоподобными симптомами; со стороны центральной нервной системы — депрессией, сонливостью, потерей сознания, повышением возбудимости, бессонницей; со стороны печени и желудочно-кишечного тракта — повышением уровня ферментов, рвотой, стоматитом, диспепсией; со стороны системы кроветворения — тромбоци-топенией, гранулоцитопенией, нарушением свертываемости крови; аллергическими реакциями; дегидратацией; повышением уровня креатинина. Кроме того, возможна выработка АТ к ИФН [25, 26].
Показания к назначению инъекционных форм ИФН (инт-рон, реаферон, реальдирон, бетаферон, гаммаферон) связаны с более тяжелыми вирусными и бактериальными инфекциями, онкологическими и аутоиммунными заболеваниями, резистентными к терапии оппортунистическими инфекциями, тяжелыми пневмониями, рассеянным склерозом, и у детей данный вопрос решается в каждом конкретном случае. Например, показанием к назначению бетаферона (интерферон бета-1Ь) является рассеянный склероз. Препарат не рекомендован к назначению до 18 лет, так как нет достаточных сведений о его безопасности.
Широко известен отечественный интерферн альфа-2, выпускаемый под названием «виферон». Препарат разрешен у беременных, у детей различного возраста, включая недоношенных новорожденных. Изучена эффективность виферо-на в комплексной терапии различных заболеваний [27]:
1) острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), пневмония, менингит, сепсис, внутриутробная инфекция, хламидиоз, цитомегаловирусная инфекция, уреаплазмоз, энтеровирусная инфекция, висцеральный кандидоз, микоплазмоз у новорожденных (недоношенных) детей;
2) острый и хронический вирусный гепатит В, С, D;
3) грипп и ОРВИ, осложненные бактериальной инфекцией;
4) инсулинозависимый сахарный диабет;
5) бронхиальная астма;
6) ЧБД;
7) вирус-ассоциированные гломерулонефриты;
8) хронический гастродуоденит;
9) ювенильный ревматоидный артрит;
10) эпидемический паротит;
11) локализованные формы дифтерии;
12) менингеальная форма клещевого энцефалита;
13) дисбиоз кишечника;
14) гнойно-септические послеоперационные осложнения;
15) пиелонефрит.
Виферон выпускается в виде суппозиториев 150 000, 500 000, 1 000 000 и 3 000 000 МЕ, назначается ректально. В состав вифе-рона входят также аскорбиновая кислота, токоферола ацетат и масло какао. Виферон хорошо переносится и совместим со всеми лекарственными препаратами.
Широкие показания к назначению ИФН связаны, с одной стороны, с противовирусным эффектом, а с другой стороны, с влиянием на врожденный и адаптивный иммунитет. Препараты ИФН и индукторы их выработки отнесены на сегодня к средствам экстренной профилактики ОРЗ и гриппа в период подъема заболеваемости, особенно если проведение вакцинации невозможно.
Назначение индукторов синтеза ИФН (неовир, амиксин, циклоферон и т.д.), применение которых не вызывает выраженных побочных эффектов, показано при лечении герпетической инфекции, гепатитов, других вирусных инфекций [28].
Препараты бактериального происхождения
Наиболее часто в педиатрической практике назначают бактериальные лизаты, особенно у ЧБД. К группе длительно болеющих и ЧБД принято относить детей, подверженных ча-
стым ОРЗ, в основном из-за транзиторных отклонений и возрастных особенностей иммунной системы детского организма. Длительно болеющие и ЧБД составляют, по данным разных авторов, от 20 до 65% детского населения [29, 31, 32].
По данным Т. И. Гаращенко и соавт., каждый 4-5-й ребенок в России может быть отнесен к ЧБД, поэтому лечение этой группы может дать значимый социально-экономический эффект. ЛОР-патология у таких детей сопровождается осложнениями. 9-20% всех ЛОР-заболеваний составляют синуситы, осложнениями которых могут быть гнойно-септические орбитальные процессы с возможным исходом в слепоту (10-22% случаев осложнений), внутричерепные осложнения (2,1% случаев осложнений) [30].
Наш опыт показывает, что назначение одного курса бактериальных лизатов или ликопида не приводит к полному прекращению эпизодов ОРЗ. Профилактический эффект при назначении этих препаратов вне острого периода можно оценить по частоте эпизодов ОРЗ при дальнейшем наблюдении и по динамике иммунологических показателей, в частности для препаратов системного действия (бронхо-мунал, бронхо-ваксом, рибомунил) — по динамике показателей системного иммунитета (иммунограмма), а для препаратов топического действия (имудон, ИРС 19) — по показателям местного иммунитета [31, 32, 33]. У детей с хроническим риносинуситом отмечено снижение частоты рецидивов и тяжести симптомов при приеме бронхо-мунала, в крови наблюдали повышение уровня 1дА по сравнению с группой, получавшей плацебо.
По нашим данным, назначение бактериальных лизатов в 2-3 раза снижает частоту эпизодов ОРЗ, обострений хрони-
ческого фарингита и требует повторных курсов лечения [33]. Препараты этой группы повышают уровень IgA и s-IgA (секреторного) в слюне, бронхо-мунал повышает уровень сывороточных IgM, G, A, количество Т-киллеров, синтез ИФН-а и ИФН-у [34].
Производные инозина Заслуживает внимания инозин пранобекс (изопринозин), обладающий иммуномодулирующим и противовирусным действием, что важно в остром периоде и для профилактики ОРЗ у детей. Он стимулирует синтез АТ, пролиферацию Т-кле-ток ^4+-клетки), ЕК-клеток, хемотаксис и фагоцитарную активность макрофагов и полиморфно-ядерных лейкоцитов. Противовирусное действие связано с подавлением репликации ДНК и РНК вирусов. Препарат используется в лечении иммунодефицитных состояний, сопровождающихся инфекцией вирусами Herpes simplex, Эпштейна-Барр, Varicella zoster, подострого склерозирующего панэнцефалита, острого вирусного энцефалита, остроконечных кондилом. Возможности применения изопринозина в педиатрии интенсивно изучаются.
Иммуноглобулины
Иммуноглобулины в основном известны как препараты заместительной терапии в лечении первичных иммунодефици-тов, ВИЧ-инфекции, герпетической инфекции, сепсиса, лим-фопролиферативных заболеваний. Однако не надо забывать, что в организм вводится чужеродный белок, способный оказывать воздействие на иммунную систему. Иммуноглобулины уменьшают комплемент-зависимое повреждение тканей и клеток, индуцируют синтез противовоспалительных цито-кинов, блокируют Fc-рецепторы* и передают через них сигналы клетке, связывают патогенные АТ антиидиотипами Ig, нейтрализуют суперантигены.
Моноклональные антитела Открытие в 1975 г. Д. Келлером и Ц. Мильштейном гибри-домной технологии, которое было отмечено в 1985 г. Нобелевской премией, привело к созданию терапевтических мо-ноклональных АТ (МКАТ). Сейчас различают МКАТ 1-го, 2-го и 3-го поколения. МКАТ 1-го поколения были иммуноглобулинами мышиного происхождения, что затрудняло их использование в клинике. МКАТ 2-го поколения являются химерными (мышиные АТ соединены c фрагментами Ig человека), например инфликсимаб, представляющий собой АТ к ФНО-а и используемый в лечении ревматоидного артрита, болезни Крона. Более часто применяются МКАТ 3-го поколения, в которых 90% АТ являются Ig человека, например омализумаб [36]. Безусловно, в настоящее время МКАТ нельзя отнести к широко используемым иммунотропным препаратам.
Заключение
За 45 лет изучения и применения иммунотропные препараты заняли свое место в лечении иммунозависимых заболеваний. Многочисленные опасения о том, что под их действием может развиваться истощение иммунной системы, не подтвердились. Препараты широко применяются в комплексном лечении иммунодефицитных состояний у взрослых и детей, они хорошо зарекомендовали себя в комплексной терапии острых и хронических инфекций.
Литература**
1. Нестерова И. В., Старченко А. А., Иванова С. А. и др. Иммунотерапия и иммунотропные препараты // Справочник по иммунотерапии для практического врача. — Изд-во «Диалог», 2002. — С. 88-99.
2. Сепиашвили Р. И. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике // Аллергология и иммунология. — 2002. — Т. 3. — № 3. — С. 325-331.
3. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Основные принципы иммуномодули-рующей терапии // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 2000. — № 1. — С. 9-16.
4. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Мат-лы IV конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармаколо-гии» (29-31 мая 2001 г., Москва). — М. — Т. 1. — С. 411-427.
5. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клиническая медицина. — 1996. — Т. 74. — № 8. — С. 7-12.
6. Маркова Т. П. Иммунотропные препараты в клинической практике // Практическое руководство по клинической иммунологии и аллергологии / Под ред. Р. М. Хаитова. — М.: ТОРУС-ПРЕСС, 2005. —166 с.
7. Маркова Т. П. Растительный иммуностимулирующий препарат — иммунал. Перспективы применения в медицине // РМЖ. — 2002. — Т. 10. — № 28 (172). — С. 1330-31.
8. Младенов С. Мед и медолечение / Пер. с болгарского. — М.: Водолей, 1992. —174 с.
9. Арион В. Я. Тактивин и его иммунобиологические свойства. — Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 1990.
10. Маркова Т. П. Применение имунофана в педиатрической практике // Инфекционные болезни. — 2005. — Т. 3. — № 1. — С. 68-75.
11. Злобина Ж. М., Маркова Т. П., Коломийцев А. Н. Динамика иммунологических показателей при проведении иммунокоррекции миелопидом у больных лимфогранулематозом // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 1999. — № 7. — С. 3-6.
12. Терещук В. И., Федотова Т. А., Будчанов Ю. И. и др. Влияние ли-копида и миелопида на показатели иммунного статуса при рецидивирующем бронхите у детей // Мат-лы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2001). — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2001. — С. 157.
13. Карелина Н. Н. Диагностика, лечение и профилактика экссуда-тивно-аллергических рецидивирующих средних отитов у детей. — Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — СПб., 1992.
14. Финогенова Н. А., Мамедова Е. А., Половцева Т. В. Иммунотерапия в детской гематологии // Иммунокоррекция в педиатрии / Под ред. М. В. Костинова. — М.: Медицина для всех, 2001. — С. 136-147.
15. Петров Р. В., Хаитов Р. М., Некрасов А. В. Способ получения вакцины против гриппа. Патент № 1580617.
16. Слепушин А. Н., Власова Л. Н. Профилактика гриппа и ОРВИ// РМЖ. — 2001. — Т. 9. — № 16-17. — С. 717-719.
17. Маркова Т. П., Харьянова М. Е. Сочетанное применение полиокси-дония при вакцинации иммунокомпрометированных детей // Аллергология и иммунология. — 2000. — Т. 1. — № 3. — С. 93-95. В
* Fc — константная область молекулы 1д, ответственная за взаимодействие с эффекторной клеткой и связывание комплемента.
** С полным списком литературы можно ознакомиться в редакции.
