CC BY
68
2014
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 3
УРОЛОГИЯ
УДК 616.61-002.3
А. И. Горелов1,3, А. С. Симбирцев2, А. В. Сереженков1,3, А. В. Петров2
ИММУНОТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ В АКТИВНОЙ ФАЗЕ ВОСПАЛЕНИЯ
1 Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
2 ГосНИИ Особо Чистых Биопрепаратов ФМБА России, Российская Федерация, 197110, Санкт-Петербург, ул. Пудожская, 7
3 Покровская больница, Российская Федерация, 199106, Санкт-Петербург, Большой пр. ВО, 85
В статье представлены результаты исследования клинической эффективности современного иммуномодулирующего препарата у пациентов с хроническим пиелонефритом в активной фазе воспаления. Иммунотерапия проводилась с использованием пептидного иммуномодулятора у^-глутамил^-триптофана (у-D-Glu-L-Trp), который индуцирует дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов с преимущественной стимуляцией образования Т-хелперов 1 типа и подавлением T-хелперов 2 типа. В исследование были включены 62 женщины с хроническим пиелонефритом в активной фазе воспаления, которые в зависимости от метода лечения были распределены на 2 группы. В 1 группу вошли 30 женщин, которым проводилась стандартная эмпирическая антибактериальная терапия препаратами фторхинолонового ряда. Во 2 группу были включены 32 пациентки, которым в дополнение к стандартной этиотропной терапии проводилось лечение иммуномодулятором. Препарат y-D-Glu-L-Trp в дозе 0,1 мг вводился внутримышечно. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу и возрасту. По результатам исследования во 2 группе, которая получала иммуномодулятор y-D-Glu-L-Trp, по сравнению с 1 группой, достоверно снижается длительность головокружений на 56,8% (p < 0,01), озноба — на 36,4% (p < 0,01) и продолжительность лихорадки — на 28,6% (p < 0,01). Интерлейкин-8 можно использовать как показатель с максимальной чувствительностью и специфичностью. В ходе исследования осложнений при иммунотерапии отмечено не было. Библиогр. 21 назв. Ил. 2. Табл. 3.
Ключевые слова: хронический пиелонефрит, y-D-Glu-L-Trp, иммунотерапия, T-хелперы 1 и 2 типов.
IMMUNOTHERAPY OF PATIENTS WITH A CHRONIC PYELONEPHRITIS IN AN ACTIVE PHASE OF AN INFLAMMATION
A. I. Gorelov1,3, A. S. Simbirtsev2, A. V. Serezhenkov1,3, A. V. Petrov2
1 St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
2 State Research Institute of Highly Pure Biopreparations FMBA of Russia, 7, Pudozhskaya, St. Petersburg, 197110, Russian Federation
3 Pokrovskaya City Hospital, 85, Bol'shoi pr. VO, St. Petersburg, 199106, Russian Federation
The survey results of clinical effectiveness of the new immunotherapeutic drug y-D-Glu-L-Trp in patients with chronic pyelonephritis in the active phase of inflammation are shown in this article. Immunotherapy was performed using immunotherapeutic drug y-D-Glu-L-Trp. Immunotherapeutic drug induces differentiation of the precursor of T-lymphocytes with dominating stimulation of Th1 and inhibiting Th2. 62 women with chronic pyelonephritis in the active phase of inflammation were divided into two groups and included in this survey. The first group included 30 women who received the stan-
dard empirical antibacterial therapy with fluoroquinolone. In the second group were 32 patients who in addition to the standard causal treatment were treated with an immunomodulator. The patients of the both groups were statistically equal in sex and age. The drug in a dose of 0,1 mg was administered intramuscularly. The immunotherapy effectiveness was evaluated daily during 10 days of therapy according with dynamics of complaints and symptoms. According to the results of main group vertigo was reduced 56,8% (p < 0,01) and shivering reduced 36,4% (p < 0,01) comparing to control group. Also the duration of fever was reduced 28,6% (p < 0,01). Interleukin-8 is possible to use as an indicator with the maximum sensitivity and specificity. The patients made an uneventful recovery. Refs 21. Figs 2. Tables 3.
Keywords: chronic pyelonephritis, y-D-Glu-L-Trp, immunotherapy, Th1, Th2.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в комплексной терапии хронического пиелонефрита (ХП), у 16-40% больных заболевание продолжает прогрессировать, сопровождаясь не только частыми обострениями, но и формированием нефросклероза и, как его следствие, развитием артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности [1-3].
Среди заболеваний, приводящих к почечной недостаточности, пиелонефрит занимает ведущее место. Значительные потери трудоспособности вследствие частых обострений пиелонефрита и преобладание среди больных женщин, в основном молодого репродуктивного возраста, обусловливают социальную значимость проблемы [4-8]. Одним из патогенетических факторов пиелонефрита является вторичный иммунодефицит, сочетающийся с глубокой деструкцией соединительнотканных структур почечного интерстиция и базальных мембран. Поэтому комплексная терапия больных ХП должна включать иммуномодуляторы, которые способны нормализовать дефекты иммунной системы, развивающиеся при этом заболевании [9-11].
Наиболее частыми возбудителями пиелонефрита продолжают оставаться Escherichia coli, выявляемая примерно в 80% случаев заболевания, и Staphylococcus saprophyticus, являющийся причиной развития еще 15% случаев. За последние два десятилетия во всем мире отмечен значительный рост числа резистентных штаммов возбудителей инфекций мочевых путей.
Одним из направлений патогенетической терапии ХП является использование иммуномодуляторов. В последние десятилетия наблюдается интенсивное развитие молекулярной иммунофармакологии, о чем свидетельствует создание новых пептидных иммуномодуляторов.
В ГНЦ ГосНИИ ОЧБ (г. Санкт-Петербург) разработан препарат, синтетический дипептид y-D-Glu-L-Trp натриевая соль с выраженными иммуномодулирующими свойствами. Исследования эффективности иммуномодулятора проводились при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при вакцинации против гепатита В, при рожистом воспалении нижних конечностей, однако клиническая и иммунологическая эффективность y-D-Glu-L-Trp при ХП исследована недостаточно. По данным изучения специфической активности, механизм действия y-D-Glu-L-Trp заключается в индукции дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов с преимущественной стимуляцией образования Т-хелперов 1 типа и подавлением T-хелперов 2 типа, усилении пролиферации лимфоцитов, увеличении синтеза ин-терлейкина-2 (ИЛ-2), экспрессии рецепторов ИЛ-2, стимуляции антителообразова-ния, уменьшении аллергических реакций, снижении уровня IgE и эозинофилов.
Клинико-иммунологические исследования последних 10 лет расширили представление о патогенезе пиелонефрита, особенностях его течения. Но сведения об
иммунном статусе больных, состоянии иммунокомпетентных клеток разрозненны, касаются преимущественно отдельных факторов иммунитета, в основном в активную фазу вторичного ХП [12-14].
Даже при отсутствии изменений стандартных клинико-лабораторных показателей, свидетельствующих о воспалительном процессе в мочевыводящих путях, отмечаются сдвиги чувствительных маркеров воспаления: провоспалительных и про-тивоспалительных цитокинов [15].
В основном цитокины — простые белки или гликопротеины с молекулярной массой до 30 кДА. Продукция цитокинов кратковременна. Цитокины реализуют свои эффекты через специфические высокоаффинные рецепторы. Фенотипически действие цитокинов приводит к повышению (или к снижению) скорости клеточной пролиферации, к изменению клеточной дифференцировки и проявлению различных функций соматических клеток [16]. Попадание цитокинов в кровеносное русло, безусловно, означает, что местная защита не справилась с патогеном и требуется включение системной воспалительной реакции для предотвращения распространения патогена и противодействия развитию сепсиса. Регуляция защитных реакций организма цитокинами происходит не только в рамках иммунной системы, но и на уровне целостного организма, где цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции [17]. Это весьма актуально, так как ХП протекает на протяжении длительного времени бессимптомно. Порой выполнение развернутой иммунограммы не представляется возможным из-за стоимости исследования и малой информативности. Поэтому и возникла необходимость в универсальном маркере почечного воспаления. В настоящее время в мире изучается более 60 маркеров, однако ни один не является «универсальным маркером степени выраженности воспалительного процесса и поражения почек».
Из ряда хемокинов и провоспалительных цитокинов наибольшее значение имеет интерлейкин-8 (ИЛ-8) из-за его хемоаттрактантного действия на нейтрофилы [18]. ИЛ-8 является мощным медиатором воспаления. Он синтезируется преимущественно моноцитами/макрофагами, лимфоцитами, фибробластами, эпителиальными и эндотелиальными клетками. Повышение уровня ИЛ-8 ассоциируется с острым и хроническим воспалительными состояниями [19]. Повышение внутрипочечного давления за счет воспалительного процесса, вероятно, способствует инфильтрации интерстиции почки иммунокомплементными клетками, которые в избытке продуцируют цитокины. Увеличение ИЛ-8 является компенсаторным ответом на повреждение почечной ткани при обструкции мочевого тракта [20, 21].
Целью нашего исследования явилось выявление наиболее значимых клинико-иммунологических факторов, влияющих на активизацию воспалительного процесса при хроническом пиелонефрите, и оценка эффективности препарата у^-01и^-Тгр при лечении больных с данной патологией.
Материал и методы исследования. Проведено комплексное обследование и лечение 110 женщин с диагнозом ХП в возрасте от 18 до 48 лет (31,3±15,6). ХП в активной фазе воспаления наблюдался у 62 пациенток, а в фазе ремиссии — у 48.
Для оценки эффективности иммуномодулятора и выявления наиболее значимых иммунологических показателей, влияющих на активизацию ХП, больные были разделены на 4 группы. В 1-ю группу вошли 30 женщин с ХП в активной фазе
воспаления, которым проводилась стандартная эмпирическая антибактериальная терапия препаратами фторхинолонового ряда. Во 2-ю группу были включены 32 пациентки, которым в дополнение к стандартной этиотропной терапии проводилось лечение иммуномодулятором у^-01и^-Тгр (НИИ ОЧБ, Р№ 003335/03). Препарат у^-01и^-Тгр вводился внутримышечно в дозе 0,1 мг, один раз в сутки в течение 5 дней. В 3 группу была включена 31 пациентка с ХП в фазе ремиссии, у которой обострение пиелонефрита наблюдалось не менее 2 раз за текущий год. В 4 группу было включено 17 пациенток с ХП в фазе стойкой ремиссии.
Всем больным проведено полное урологическое обследование: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические показатели крови (общий белок, мочевина, креатинин, фибриноген, общий билирубин, АЛТ, АСТ, глюкоза), бактериологическое исследование мочи, обзорная и экскреторная урография, ультразвуковое исследование почек, радиоизотопная ренография и КТ исследование почек по показаниям. Иммунологическое исследование крови было проведено всем пациенткам методом проточной цитометрии. Забор крови для иммунологического исследования проводился 2 раза: в 1-3-й день и на 10-12-й день от начала заболевания (для пациентов с ХП в активной фазе). Пациенты 3-й и 4-й групп обследовались в фазу ремиссии и на момент забора крови активных жалоб не предъявляли. В периферической крови определялись следующие показатели: относительное и абсолютное количество лимфоцитов, CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD3+CD8+ (Т-киллеры), CD3-CD8+ (активированные Ж-клетки), CD3+CD16+CD56+ (ЖТ-клетки), CD3-CD16+ (Ж-клетки), CD19+ (В-лимфоциты), НЬА^+, CD3+HLA-DR+, CD25+ (рецептор для ^-2), CD95+; сумма (Ткл+Bкл+NK); относительное количество CD4+HLA-DR+; соотношение CD4/CD8. Показатели интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), антагонист рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1 РА) определялись в сыворотке крови и моче, также методом проточной цитометрии.
Для оценки эффективности проведенного лечения анализировались следующие показатели: жалобы пациента, данные объективных методов обследования, динамика лабораторных показателей. На каждого пациента заполнялась индивидуальная карта наблюдения, которая включала в себя основные симптомы и жалобы больного от начала заболевания до окончания лечения.
При статистической обработке данных применялся пакет прикладных программ 8ТАТКТ1СА-6 для ПК. Статистическую значимость полученных результатов оценивали с помощью ^-критерия Стьюдента, методом ROC-анализа, использовался тест Манна—Уитни, индекс Юджина.
Результаты и их обсуждение. Одним из важных критериев эффективности лечения больных с ХП в активной фазе воспаления является нормализация лабораторных показателей, устранение жалоб и восстановление функции почек.
Активная фаза воспаления ХП диагностирована у всех больных 1-й и 2-й групп. Клиника заболевания была представлена мочевым, дизурическим, болевым, интоксикационным синдромами. Мочевой синдром характеризовался умеренной про-теинурией, гематурией, лейкоцитурией, бактериурией, стойким снижением относительной плотности мочи. Изменения периферической крови были неспецифическими и отражали степень активности заболевания. Возбудителями ХП у больных являлись в основном кишечная палочка, протей, стафилококки и стрептококки. Микрофлора высевалась в моче у 33% больных.
Анализ общей динамики жалоб и основных симптомов заболевания между пациентами 1-й и 2-й групп показал, что у больных, которым проводилась иммунотерапия (2 группа), достоверно снижалась длительность головокружений — на 56,8% (р < 0,01), озноба — на 36,4% (р < 0,01) и лихорадки — на 28,6% (р < 0,01).
Установлена значимая сопряженность между длительностью лихорадки и наличием в схеме лечения иммуномодулятора. В таблице 1 представлены данные, характеризующие длительность лихорадки у пациентов в зависимости от метода лечения. Отмечено достоверное (р = 0,0041) снижение длительности лихорадки у пациентов, получавших иммунотерапию. В 1-й группе лихорадка менее 5 дней наблюдалась у 7 (23,3%) больных, а во 2-й группе — у 19 (59,4%). Лихорадка более 5 дней наблюдалась у 23 (76,7%) и 13 (40,6%) пациентов соответственно.
Таблица 1. Распределение пациентов в зависимости от вида лечения и длительности лихорадки
Длительность лихорадки 1-я группа 2-я группа X2 Р
абс. % абс. %
5 дней и более 23 76,7 13 40,6 8,26 0,0041
Менее 5 дней 7 23,3 19 59,4
Всего 30 100,0 32 100,0
Ме [0^ 0*] 5 [5; 6] 4 [4; 5] р = 0,0013 (значимость теста Манна—Уитни)
При анализе результатов иммунологического исследования всех больных с ХП в активной фазе воспаления до начала лечения отмечено наличие изменений в иммунологическом статусе. В обследуемых группах наблюдалось снижение абсолютного и относительного количества CD3+CD8+ (Т-киллеры), что свидетельствует о снижении клеточного звена иммунитета.
При сравнении иммунологических показателей 1-й и 2-й групп до и после лечения наблюдались достоверные различия (табл. 2). Как следует из таблицы, во 2-й группе отмечено достоверное увеличение абсолютного количества CD3+ (Т-лимфоциты), за счет CD3+CD8+ (Т-киллеры) и CD3-CD16+ ^К-клетки), что, по-видимому, является прямым действием иммуномодулятора у^-01и^-Тгр. Уровень CD19+ (В-лимфоциты) остается неизменным в двух сравниваемых группах, что свидетельствует о преобладании клеточного звена иммунитета при ХП в активной фазе воспаления.
Уровень интерлейкинов в крови у наблюдаемых нами пациентов в зависимости от активности воспалительного процесса представлен в таблице 3. Сравнивались показатели ИЛ пациентов 3-й, 4-й и объединенных (1-я + 2-я) групп. Как следует из представленных данных, активная фаза ХП характеризовалась повышением уровня провоспалительных цитокинов. Наиболее статистически значимым показателем в нашем исследовании оказались ИЛ-8 и ИЛ-6. Содержание ИЛ-1 и ИЛ-1РА в трех группах достоверно не отличалось. Уровень ИЛ-8 при активном воспалении был достоверно выше, чем у больных с ХП в фазе стойкой ремиссии (р = 0,00001) и не отличался от уровня ИЛ-8 у больных с частым обострением воспалительного процесса в течение года (р = 0,56).
Таблица 2. Динамика иммунологических показателей в зависимости от метода лечения
№ Показатель Норма Срок 1 группа 2 группа
1 CD3+ (Т-лимфоциты), относительное количество, % 55-76 День 0 63,8±16,65 68,08±13,84 59,97±16,7 67,69±12,09
День 10
2 CD3+ (Т-лимфоциты), абсолютное количество, в 1 мкл 1100-1800 День 0 1179,13±460 1534±510,2 1121±554,2 1822±644
День 10
3 CD4+ (Т-хелперы), относительное количество, % 31-46 День 0 41,37±10,34 42,13±9,261 35,156±13,3 36,5±11,43
День 10
4 CD4+ (Т-хелперы), абсолютное количество, в 1 мкл 570-1100 День 0 724,3±259 919,7±314,8 643,5±365,8 999,22±477,6
День 10
5 CD3+CD8+ (Т-киллеры), относительное количество, % 26-40 День 0 19,6±7,86 23,7±7,47 21,59±8,37 26,84±4,939
День 10
6 CD3+CD8+ (Т-киллеры), абсолютное количество, в 1 мкл 500-900 День 0 371,3±248,95 531,5±283 407,34±231,5 712,72±202,3
День 10
7 CD3-CD16+ (Ж-клетки), относительное количество, % 9-19 День 0 10,87±6,2 14,3±7,45 10,84±7,65 17,5±9,5
День 10
8 CD3-CD16+ (Ж-клетки), абсолютное количество, в 1 мкл 180-420 День 0 208±177 326,7±211,7 174,22±125 430±196,9
День 10
9 CD19+ (В-лимфоциты), относительное количество, % 5-19 День 0 12,5±6,26 10,767±5,10 20,5±14,93 12,91±5,721
День 10
10 CD19+ (В-лимфоциты), абсолютное количество, в 1 мкл 100-500 День 0 223±174,19 233±135 323±185 339,9±175,1
День 10
Таблица 3. Содержание интерлейкинов крови пациентов с ХП в зависимости от активности
воспалительного процесса
Показатель Группы рз-4 * р(1+2)-3 * р(1+2)-4 *
1+2 3 4
ИЛ-6 крови 98+124 36+85 12+27 0,16 0,0059 0,00001
ИЛ-1 крови 30+48 16+43 4+6 0,13 0,16 0,0001
ИЛ-8 крови 542+461 490+382 134+75 0,00001 0,56 0,00001
ИЛ-1РА крови 1262+2105 1134+1458 1816+3502 0,45 0,73 0,54
По результатам ROC-анализа для ИЛ-8 сыворотки крови построена кривая зависимости чувствительности и специфичности (рис. 1). Получены статистически достоверные данные, указывающие на высокую специфичность и чувствительность
ИЛ-8 сыворотки крови при определении активности воспалительного процесса у больных с ХП.
Кривые РОС
Источник кривой
ИЛ6 крови ДО ИЛ8 крови ДО ИЛ1 крови ДО ИЛ1РА крови ДО ИЛ6 мочи ДО ИЛ1 мочи ДО ИЛ8 мочи ДО ИЛ1РА мочи ДО Опорная линия
1 - Специфичность
Рис. 1. ROC-кривая показателей ИЛ для пациентов с ХП. Диагональные сегменты формируются совпадениями.
Высокие показатели ИЛ-8 в 3-я группе, сопоставимые с пациентами с ХП в активной фазе воспаления, свидетельствуют о продолжении вялотекущего воспалительного процесса. Такие пациенты нуждаются в дополнительном наблюдении и лечении.
Для распределения пациентов с ХП в фазе ремиссии в зависимости от частоты обострения пиелонефрита (3-я и 4-я группа) по показателю ИЛ-8 сыворотки крови был определен его пороговый уровень (индекс Юджена, рис. 2). Пороговым по нашим данным оказался уровень ИЛ-8 сыворотки крови равный 197,5 пг/мл (табл. 3).
Полученные клинико-лабораторные данные у пациентов, получавших иммунотерапию препаратом у^-01и^-Тгр по поводу активной фазы ХП, свидетельствуют о клинической эффективности данной методики. Клинический эффект проводимой иммунокоррекции проявился в снижении длительности лихорадки. Больные отмечали быстрое уменьшение озноба и головокружения.
При использовании иммуномодулятора у^-01и^-Тгр нами не отмечено каких-либо побочных явлений, связанных с введением препарата.
1,00
0,95
0,90
0,85
0,80
0,75
0,70
0,65
0,60
0,55
0,50
Ссос Урс Ой ю 1Л со оэ 1ЛГ) '-р -а£х п го о о О о о 0.941 0,941 0,941 0,941 0,941 с < г 1 > 05 ст о" с -ч-О! о" / г
■ ■ д \с ЭОЛЯ ▲ ▲ -ж —1 I— АЛ -А
Ч- 00 10 0,839
СО о 00 о"
о / ко с г < г >
£> / 3 о ¡^ о" ■г"- ■ N
\с ш \ 0,645
ч г ■ \
аз см см ю / >
о °/
11.8
оооооооооооооооооооооооооо о^нг^т^и^^р^ооото^нг^т^тюр^ооспо^нг^го^т ^(н^нгн^н^нгн^-нгн^нгмгмгчгчгмгчгдгмгдгмтглтготго
Рис. 2. Определение показателя Юджена для пациентов 3 и 4 групп
Наше исследование подтвердило, что медиатор воспаления ИЛ-8 в сыворотке крови имеет высокую чувствительность и специфичность, вследствие чего его можно использовать в клинической практике. После наступления клинического выздоровления целесообразно определять ИЛ-8 в сыворотке крови. Опираясь на показатель ИЛ-8 в сыворотке крови, можно прогнозировать вероятность рецидива ХП, что, в свою очередь, должно улучшить профилактику рецидивов ХП.
Таким образом, у больных с хроническим пиелонефритом в активной фазе воспаления наблюдаются снижение абсолютного и относительного количества CD3+CD8+ (Т-киллеры) и повышение уровня CD25+ (рецептор для ^-2), относительного количества CD95+ и уровня соотношения CD4/CD8.
Включение в комплексную терапию больных с ХП в активной фазе воспаления иммуномодулятора у^-01и^-Тгр ускоряет клиническое выздоровление, активизирует клеточное звено иммунитета и функциональную активность фагоцитов.
ИЛ-8 сыворотки крови можно использовать как показатель с максимальной чувствительностью и специфичностью при ХП. Определение уровня ИЛ-8 в сыворотке крови у пациентов с ХП в фазе ремиссии позволяет выявлять скрытое течение воспаления и тем самым прогнозировать развитие нефросклероза.
Литература
1. Ческис А. Л., Северина Э. С., Леонова Л. В. и др. Состояние и развитие почек после оперативного лечения гидронефроза у детей // Урология и нефрология. 2002. № 4. С. 39-43.
2. Woolf A., Thiruchelvam N. Congenital obstructive uropathy: its origin and contribution to end-stage renal disease in children // Adv. Ren. Replace Ther. 2001. Vol. 8 (3). Р. 157-163.
3. Roth K., Koo H., Spoottwood S., Chan J. Obstructive uropathy: an important cause of chronic renal failure in children // Clin. Pediatr. 2002. Vol. 41 (5). Р. 309-314.
4. Азикури О. И. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при пиелонефрите // Урология и нефрология. 1985. № 2. С. 10-11.
5. Грибанов Г. А. Особенности структуры и биологическая роль лизофосфолипидов // Вопросы мед. химии. M. 1991. № 4. Т. 37. С. 2-10.
6. Кириллов В. И., Теблоева Т. П., Арион В. Я. и соавт. Ближайшие и отдаленные результаты применения Т-активина у детей с острым и хроническим пиелонефритом // Педиатрия. 1994. № 2. С. 48-52.
7. Мухин H. A., Тареева И. Е., Шилов Е. М. Диагностика и лечение болезней почек. M.: Геотар Mед., 2002. 384 с.
8. Федоров H. A., Радуловацкий М. Г., Чехович Г. Е. Циклические нуклеотиды и их аналоги в медицине. M.: Mедицина, 1990.
9. Калугина Г. В., Клушанцева М. С., Шехаб А. Ф. Хронический пиелонефрит. M., 1993.
10. Шулутко Б. И. Воспалительные заболевания почек. СПб., 1996.
11. Van Rooijen N. // Res. Immunol. 1991. Vol. 142. P. 328-330.
12. Гусинин С. Е. О результатах применения БАД Джакол в комплексном лечении хронического бактериального тубулоинтерстициального нефрита / VI съезд научного общества нефрологов России: сб. тезисов. M., 2005. С. 162.
13. Ермоленко Е. И., Герасименко Л. М. Особенности пиелонефритогенных Escherichia coli, выделенных в различные сроки инфекционного процесса // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммуноби-ол. 1989. Т. 12, № 2. С. 3-7.
14. Кобелев A. A., Бычковских В. А. Стимуляция резистентности организма лекарственными средствами // Тез. докл. к VIII межинститут. науч. конф. Челябинск, 1986. С. 71.
15. Глыбочко П. В., Морозов Д. А., Свистунов А. А. и др. Цитокиновый профиль крови и мочи у детей с обструктивными уропатиями // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2010. № 2. С. 52-57.
16. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. Т. II / под ред. В. В. Долгова, В. В. Mеньшикова. M.: ГЭОТАР-Mедиа, 2012. 808 с.
17. Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р. M. Хаитова, Н. И. Ильиной. M.: ГЭОТАР-Mедиа, 2009. 656 с. (Серия «Национальные руководства»).
18. Chromek M. Urinary tract infection and renal scarring. Stockholm, 2006.
19. КовальчукЛ. В., ГанковскаяЛ. В., Рубакова Э. И. Система цитокинов: учеб. пособие. M.: Янус-К, 2000.
20. Хворостов И. Н., Зоркин С. Н., Смирнов Е. И. Значение определения уровней цитокинов при обструктивных уропатиях у детей // Вестник ВолГMУ 1996. № 3. С. 38-41.
21. Паунова С. С., Кучеренко А. Г., Макаров Х. М. Роль цитокинов в развитии нефропатий у детей // Нефрология и диализ. 1999. № 2-3. С. 29-32.
Статья поступила в редакцию 20 июня 2014 г.
Контактная информация
Горелов Андрей Игоревич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий урологического отделения; [email protected]
Симбирцев Андрей Семенович — доктор медицинских наук, профессор, директор ГосНИИ ОЧБ Сереженков Александр Владимирович — врач-уролог, аспирант; [email protected] Петров Александр Владимирович — кандидат медицинских наук, начальник лаборатории иммунофармакологии; [email protected]
Gorelov Aleksandr I. — Doctor of Medicine, Professor; [email protected] Simbirtsev Andrei S. — Doctor of Medicine, Professor
Serezhenkov Andrei V. — surgeon, post graduate student; [email protected] Petrov Aleksandr V. — Candidate of Medicine; [email protected]
