CC BY
57
О. Б. Чернышев1,э, А. В. Петров2, А. В. Демьянов2, А. В. Ремезов1,
А. Ю. Семенов1, М. А. Шатиль3, А. С. Симбирцев2, Н. А. Бубнова1,3
ИММУНОТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С РОЖИСТЫМ ВОСПАЛЕНИЕМ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
1 Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
2 ФГУП «ГосНИИ Особо Чистых Биопрепаратов» ФМБА России
3 ГУЗ Больница Св. Георгия, Санкт-Петербург
Рожистое воспаление (рожа, «Огонь Св. Антония», от польск. roza— роза или фр. rouge — красный), (лат. erysipelas))—инфекционное заболевание, характеризующееся острым очаговым серозным или серозно-геморрагическим воспалением кожи и слизистых оболочек, лихорадкой и интоксикацией [1].
На протяжении последних десятилетий регистрируется неуклонный рост этого заболевания в структуре хирургических инфекций, составляя по данным различных авторов от 8,2 до 20% [2]. За период с 1993 по 2008 г. в гнойно-септическом отделении больницы Св. Георгия Санкт-Петербурга проходило лечение от 1180 до 2556 пациентов с различной нозологией хирургических инфекций, где рожистое воспаление занимало от 9,9 до 22,7%.
За последние годы отмечается увеличение частоты тяжелых форм рожистого воспаления (РВ), таких как буллезная и геморрагическая формы. По данным Клинической инфекционной больницы № 2 г. Москвы, в 70-е годы геморрагические формы РВ составляли не более 20% всех случаев, а в конце 90-х годов — 85-95%. Для современной клинической картины рожистого воспаления характерно частое и упорное рецидиви-рование. За последние 20 лет частота рецидивов РВ увеличилась более чем на 25%, составляя, по данным различных авторов, от 20 до 45% и более [3]. Отмечено, что РВ часто возникает на фоне уменьшения резистентности кожных покровов при расстройствах лимфовенозного русла, микозах стоп, алкоголизме, сахарном диабете, ожирении, пиодермии [4-7], на фоне лимфатической недостаточности, для которой характерно снижение местного иммунитета. Развитие РВ способствует формированию лимфатического отека — лимфедемы конечности. Лимфедема нижних конечностей является хроническим заболеванием, которое с трудом поддается коррекции и приводит к развитию деформации конечностей. При лимфатическом отеке всегда отмечается снижение местного иммунитета, что создает фон для возникновения рецидивов РВ [8]. Патогенез РВ многогранен. Многие авторы указывают на ведущую роль аллергии и неадекватного иммунного ответа (дисбаланс в системе T-лимфоцитов и иммуноглобулинов А, M, G, гиперпродукция IgE) при внедрении бета-гемолитического стрептококка [9-12]. Чем чаще происходят рецидивы РВ, тем больше выражен иммунологический дисбаланс, который способствует возникновению новых рецидивов рожистого воспаления.
Для стимуляции иммунитета при РВ предлагается много различных средств: УФО крови, лазерное облучение крови, препараты тимуса, синтетические иммунокорректоры (метилурацил, продигиозан) и другие иммуномодулирующие средства [13]. Предлагаемые способы коррекции не учитывают особенности патогенеза стрептококковой
© О. Б. Чернышев, А. В. Петров, А. В. Демьянов, А. В. Ремезов, А. Ю. Семенов, М. А. Шатиль, А. С. Симбирцев, Н. А. Бубнова, 2009
инфекции. Согласно современным представлениям, регуляцию иммунного ответа осуществляют клоны CD4-клеток: Т-хелперы 1-го и 2-го типов. Данные клетки находятся в антагонистическом взаимодействии и различаются по паттернам продуцируемых цитокинов. Доказано, что Т-хелперы 2 типа отвечают за гуморальный иммунитет и принимают участие в развитии аллергических реакций: стимуляция тучных клеток, дегрануляция гистамина, выброс ]^Е. Эти продукты воспаления принимают активное участие в патогенезе рожистого воспаления и не позволяют адекватно сформировать иммунный ответ [14-17].
В последнее время появился новый класс иммунных препаратов — пептидные иммуномодуляторы. Одним из таких лекарственных средств является препарат Бестим. По данным изучения специфической активности механизм действия препарата Бестим заключается в индукции дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов с преимущественной стимуляцией образования Т-хелперов 1 типа и подавлением Т-хелпе-ров 2 типа, усилении пролиферации лимфоцитов, увеличении синтеза интерлейкина-2, экспрессии рецепторов ИЛ-2, стимуляции антителообразования, уменьшении аллергических реакций, снижении уровня ]^Е и эозинофилов [18].
Целью данной работы стало изучение эффективности патогенетически обоснованной иммунокоррекции препаратом Бестим у пациентов с РВ в остром периоде заболевания.
Методы. Работа основана на результатах комплексного обследования и лечения больных с рожистым воспалением нижних конечностей в остром периоде заболевания. Обследование и лечение пациентов осуществлялось на базе гнойно-септического отделения СПб ГУЗ больницы Святого Великомученика Георгия. Все пациенты поступали на гнойно-септическое отделение по экстренным показаниям. Иммунологические исследования выполнялись в ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России.
В исследование включено 104 пациента с рожистым воспалением нижних конечностей в остром периоде: 56 (53,8%) пациентов вошли в основную группу и 48 (46,2%) пациентов составили группу контроля. Распределение пациентов по возрасту, полу, пораженной конечности, форме рожистого воспаления и частоте рецидивов рожистого воспаления отражено в табл. 1.
Критериями включения в исследование были: возраст пациента старше 18 лет, госпитализация по поводу впервые возникшего или рецидивирующего рожистого воспаления нижних или верхних конечностей любой формы (эритематозная, эритематозно-гем-моррагическая, эритематозно-буллезная, буллезно-геморрагическая), наличие симптомов хронической лимфовенозной недостаточности (ХЛВН) (СЕАР 1-6, первичная или вторичная лимфедема, постмастэктомический синдром), а также согласие пациента. После обследования пациенты распределялись на группы (контрольная, основная) в случайном порядке.
Методы обследования, лечения и критерии эффективности лечения в обеих группах были одинаковы. До начала проведения иммунотерапии у пациентов оценивались жалобы, клиническая картина и форма рожистого воспаления, проводилась оценка выраженности отека конечности при помощи антропометрии, проводилось исходное исследование параметров клинической картины крови, иммунитета и гемостаза.
Обе исследуемые группы получали одинаковое консервативное лечение. Для первичной антибактериальной терапии использовались ампициллин, цефазолин, линкоми-цин в стандартных терапевтических дозах. Средний курс антибактериальной терапии составил 7 дней, группы не отличались по спектру использованных антибактериаль-
Клиническая характеристика исследуемых групп
№ Показатель Контрольная группа п = 48 Основная группа п = 56 Р
1 Возраст 60,4±10,6 56,0±14,6 0,09
2 Пол: М Ж 17 (35%) 31 (65%) 20 (36%) 36 (64%) 0,98
3 Пораженная конечность: нижняя правая нижняя левая верхняя левая 24 (50%) 21 (44%) 3 (6%) 23 (41%) 32 (57%) 1 (2%) 0,26
4 Форма рожистого воспаления: э р ите матозн ая эритематозно-геморрагическая эритематозно-буллезная буллезно-геморрагическая 16 (33) 12 (25) 12 (25) 8 (8) 16 (29) 15 (27) 11 (19) 14 (25) 0,704
5 Частота рожистого воспаления: впервые 1 раз в 5—6 лет 1 раз в год чаще 1 раза в год 31 (65%) 10 (21%) 4 (8%) 3 (6%) 30 (54%) 7 (12%) 6 (11%) 13 (23%) 0,09
ных препаратов. Помимо антибактериальной терапии все пациенты также получали противовоспалительные (аспирин), антигистаминные (диазолин, супрастин) и десенсибилизирующие средства (р-р хлорида кальция, 1% — 200,0).
Пациенты основной группы дополнительно получали иммунокорригирующую терапию. Для иммунокоррекции пациентов с рожистым воспалением в остром периоде использовался препарат Бестим. Препарат Бестим представляет собой дипептид у^^1и-L-Trp (Патент РФ № 2091389 от 01.06.2004), обладающий широким спектром биологического действия [3]. Введение препарата Бестим с целью иммунокоррекции осуществляли по следующей методике. Препарат Бестим в дозе 0,1 мг вводился внутримышечно. В качестве растворителя применялся 0,9% физиологический раствор в объеме 1,0 мл. Курс лечения препаратом Бестим в основной группе составил 5 инъекций, которые выполнялись через 1 день. Курс лечения и наблюдения для всех пациентов составил 10 дней.
Для определения эффективности иммунотерапии оценивались жалобы пациента, коэффициент ассиметрии, динамика показателей местного воспаления (местная гипертермия, эритема, боль, отек, наличие геморрагий, булл, некрозов, очагов размягчения и инфильтрации, рост грануляций и общая температура), развитие осложнений рожистого воспаления.
Анализ динамики жалоб проведен у 66 пациентов (контрольная группа — 25 человек, опытная — 41 человек). Оценивалась динамика 7 жалоб (чувство увеличения отека к вечеру, чувство отечности, чувство тяжести в ногах к вечеру, наличие болезненности кожи, наличие жжения кожи, чувство местного жара, изменение цвета кожи) на 1, 2, 4, 6 и 10 день лечения. Наличие каждой жалобы определялось пациентом качественно — есть (1 балл) или нет (0 баллов) и далее оценивалось индивидуально. Кроме того, для оценки выраженности жалоб в целом рассчитывали сумму баллов в соответствующий день и оценивали динамику этого показателя.
Оценкой динамики уменьшения отека конечности служил расчет коэффициента асимметрии (КА). Для расчета КА использовалась методика антропометрии. При помощи сантиметровой ленты проводились замеры окружности больной и здоровой конечностей. Для нижних конечностей замеры окружности производили в области свода стопы, нижней, средней и верхней 1/3 голени. Для верхних конечностей замеры окружности производили в области свода кисти, нижней, средней и верхней 1/3 предплечья. Контролем динамики уменьшения отека служила интактная конечность. Далее на основании полученных результатов рассчитывался КА для каждой точки измерения больной конечности, выраженный в процентах по следующей формуле (И. Н. Альбертон, 1981):
КА = (КАб-КАз)*100% / КАз
КАб — коэффициент асимметрии больной конечности
КАз — коэффициент асимметрии здоровой конечности
Далее высчитывался средний КА для конечности на день исследования как среднее коэффициентов асимметрии на четырех точках. КА вычислен у 92 пациентов. КА оценивался на 1, 2, 4, 6 и 10 день лечения.
Анализ динамики показателей местного воспаления проведен у 104 пациентов (контрольная группа — 48 человек, опытная группа — 56). Динамика показателей местного воспаления оценивалась ежедневно (с 1 по 10 день лечения). Оценка динамики показателей местного воспаления осуществлялась при помощи балльной системы. Критерии выставления баллов по каждому признаку были следующими: ярко выраженный признак — 3 балла, умеренно выраженный — 2 балла, слабо выраженный — 1 балл, полное отсутствие признака — 0 баллов. Далее оценивалась динамика суммы баллов признаков, характерных для каждой формы рожистого воспаления.
Эритематозная форма: гипертермия + эритема + отек + локальная болезненность + наличие инфильтрата + наличие размягчения + общая температура.
Эритематозно-геморрагическая форма: гипертермия + эритема + отек + локальная болезненность + геморрагии + наличие некроза + наличие инфильтрата + наличие размягчения + общая температура.
Эритематозно-буллезная форма: гипертермия + эритема + отек + локальная болезненность + буллы + наличие некроза + наличие инфильтрата + наличие размягчения + общая температура.
Буллезно-геморрагическая форма: гипертермия + эритема + отек + локальная болезненность + геморрагии + буллы + наличие некроза + наличие инфильтрата + наличие размягчения + общая температура.
Для оценки эффективности иммунотерапии было принципиально важным разделить возникшие осложнения рожистого воспаления во времени. Осложнения рожистого воспаления, возникшие до начала иммунотерапии, не рассматривались по критериям эффективности иммунотерапии.
До начала терапии (День 0) и через 10 дней (День 10) оценивались показатели клинического анализа крови (с расчетом лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и гематологического показателя интоксикации (ГПИ)), коагулограммы (активированное время рекальцификации (АВР), протромбиновый индекс (ПТИ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген, реакция фибрин-мономерных комплексов (РФМК), тромбиновое время (ТВ), тромбоциты (ТЦ)), а также иммунологические показатели (относительное и абсолютное количество лимфоцитов по субпопуляциям, сывороточный уровень, спонтанная и индуцированная продукция цитокинов.
Все полученные данные подверглись статистической обработке с помощью программного пакета 8Р88 16.0. Использовались методы вариационной, параметрической и непараметрической статистики. Данные в таблицах представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение для нормально распределенных признаков и в виде медианы (диапазон) для ненормально распределенных. Для оценки достоверности различий использовались парный и непарный критерии Стьюдента, критерии Холмогорова-Смирнова, Манна-Уитни, Вилкоксона, точный тест Фишера, статистика общей линейной модели. Различия считали достоверными при р < 0,05.
Результаты. При оценке эффективности иммунокоррекции рожистого воспаления в остром периоде заболевания, прежде всего, уделялось внимание динамике клинических проявлений рожистого воспаления. Для оценки клинической эффективности анализировали жалобы пациентов, динамику местных воспалительных явлений и развитие осложнений рожистого воспаления.
На рис. 1 отражена общая динамика жалоб пациентов. Пациенты опытной группы отмечают улучшение самочувствия, что проявилось в уменьшении отека, болей и других жалоб, начиная с 3-4 дня терапии по сравнению с пациентами контрольной группы (р < 0,001).
Дни (сутки)
- различия достоверны
Рис. 1. Динамика жалоб пациентов (по сумме баллов)
В основной группе с эритематозной формой рожистого воспаления (рис. 2, а) отмечается значительное уменьшение местного воспаления, начиная со второго дня терапии (р < 0,05). При оценке динамики местного воспаления при эритематозно-геморра-гической форме рожистого воспаления (рис. 2, б) значимое уменьшение воспалительных явлений наступает с 4 дня терапии в опытной группе по сравнению с контрольной (р < 0,05). У пациентов с эритематозно-буллезной формой рожистого воспаления (рис. 2, в) значимых различий между группами не получено (р > 0,1). При буллезно-геморрагической форме (рис. 2, г) регресс местного воспаления был так же более быстрым в опытной группе, начиная со 2 дня терапии (р < 0,001).
При оценке КА конечностей за период лечения для исследуемых групп отмечена быстрая положительная динамика в опытной группе на протяжении всего курса иммунотерапии, р < 0,001 (рис.3).
Одним из критериев эффективности иммунотерапии в исследуемых группах была
Дни (сутки)
* р<0,001 — различия достоверны
Дни (сутки)
* р<0,05 — различия достоверны
-Контроль п= 12
—А - Бестимп= 15
Рис. 2 Динамика местного воспаления при различных формах рожистого воспаления (по сумме баллов): эритематозной (а); эритематозно-геморрагической (б); эритематозно-буллезной (в); буллезно-геморрагической (г)
оценка частоты развития осложнений рожистого воспаления и необходимости его хирургического лечения. Все осложнения, возникшие на фоне иммунотерапии, указаны в табл. 2.
Зафиксированные осложнения характерны для рожистого воспаления и соответствуют данным литературы. Следует отметить, что одним из тяжелых осложнений рожистого воспаления было развитие синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) с развитием фасциита голени и локального некроза кожи, которое протекало на фоне ХЛВН (CEAP 4). Данное осложнение возникло в 2 (3,6%) случаях в контрольной группе. Частота развития фасциита голени была больше в контрольной группе (4 (8,3%) случая), чем в опытной группе (1 (1,8%) случай). Ограниченные некрозы кожи развились с одинаковой частотой в обеих группах. В основной группе был 1 (1,8%) случай развития тромбофлебита большой подкожной вены на фоне состоятельности остиального клапана (по данным дуплексного исследования). Также в основной
ч
Р5
Дни (сутки)
* р>0,1 — различия не достоверны
4
5
из
Ф Контроль п= 12 —А - Бестим п= 15
Дни (сутки)
* р<0,001 — различия достоверны
Рис. 2 (продолжение)
г
группе было 2 (3,6%) случая развития умеренных явлений токсидермии. Следует отметить, что токсидермия возникала у пациентов, страдающих ожирением 1-2 степени (ИМТ > 30-35). При сопоставлении частоты развившихся осложнений в группах больных статистически достоверных различий не выявлено (р > 0,2). Напротив, в группе пациентов, получавших Бестим, отмечена явная тенденция к уменьшению частоты развития флегмоны как осложнения РВ (1 случай (1,8%) против 5 случаев (10,4%) в контрольной группе, р = 0,093). В случаях развития фасциита голени, ССВР, флегмоны голени производилась смена антибактериального препарата или назначалась комбинация 2-х антибактериальных средств. При сопоставлении тяжелых осложнений (флегмона + фасциит + ССВР + некроз кожи) отмечено, что в основной группе данных осложнений возникало в 2,8 раза меньше (р = 0,01) по сравнению с контрольной, что свидетельствует об эффективности иммунокорригирующей терапии.
Для определения эффективности иммунотерапии анализировались лабораторные показатели. Был проведен анализ исходного уровня СD3+, CD4+ и СD8+, CD16+, CD19+, CD25+ лимфоцитов. Установлено, что у всех пациентов в остром периоде рожи-
Рис. 3. Динамика коэффициента ассиметрии нижних конечностей на фоне лечения
Таблица 2
Частота распределения осложнений у пациентов с рожистым воспалением
Вид осложнений Контрольная группа Основная группа Р
Тромбофлебит поверхностных вен 0 1 (1,8%) >0,2
Некроз кожи 3 (6,3%) 3 (5,4%,) >0,2
Токсидермия 0 2 (3,6%) >0,2
Серозный фасциит 4 (8,3%.) 1 (1,8%) >0,2
ССВР+некроз кожи+фасциит 2 (4,2%,) 0 >0,2
Флегмона голени 5 (10,4%,) 1 (1,8%) 0,093
стого воспаления отмечается снижение абсолютных и относительных значений данных показателей (табл. 3). Причем, чем тяжелее клиническая форма рожистого воспаления, тем больше тенденция к уменьшению уровня клеток CD8+. Спонтанная продукция ИЛ-1 в обеих группах повышена, что отражает наличие протекающего воспаления. У большинства показатель ]^Е сыворотки выше нормы, причем достигает весьма высоких значений, превышающих норму в 300-1000 раз. Интерферон-у сыворотки у большинства пациентов повышен. На фоне проводимой терапии в обеих группах отмечается восстановление клеток CD3+, CD4+, СD8+, CD 16+, CD19+ ,CD25+. В контрольной группе сохраняется высокая концентрация ]^Е, практически отсутствуют ИФН-у и ИЛ-4. В опытной группе концентрация ]^Е также остается высокой. Уровень ИФН-у достоверно выше у пациентов с буллезно-геморрагической формой РВ. Уровень ИЛ-4 в ходе терапии становится достоверно меньше по сравнению с исходными данными. Согласно полученным результатам, установлено, что восстановление относительных и абсолютных показателей Т-клеточного звена (CD3+, CD4+, CD8+) в случае рецидива РВ происходит медленнее, чем при первичном эпизоде РВ (р < 0,05) (табл. 4). В наибольшей степени наблюдается количественный дефект Т-хелперных (CD4+) лимфоцитов, а снижение количества цитотоксических клеток выражено умеренно.
Динамика иммунологических показателей
№ Показатель Срок Норма Контрольная группа Основная группа
1 С03+ лимфоциты, отн. День 0 50-76% 65,0=Ь10,8 61,0±11,6
День 10 72,5±9,3* 62,4±16,4
2 С03+ лимфоциты, абс. День 0 1100-1700, 1141І806 974І272
День 10 тыс / мкл 1611І741* 1433І602*
3 С04+ лимфоциты, отн. День 0 31-46% 39,9±12,9 37,1±9,7
День 10 45,0=Ь11,1 40,4±15,9
4 СБ4+ лимфоциты, абс. День 0 700-1100, 711±561 593І199
День 10 тыс / мкл 1036±581* 941І526*
5 С08+ лимфоциты, отн. День 0 26-40% 22,0=Ь11,0 21,9±8,5
День 10 23,5=1=9,4 21,8±13,1
6 СБ8+ лимфоциты, абс. День 0 500-900, 356±205 347І150
День 10 тыс / мкл 500±246* 480І310
7 СБ16+ лимфоциты, отн. День 0 9-19% 13,9±5,9 11,1±5,5
День 10 12,4=1=4,6 11,6±6,7
8 СБ16+ лимфоциты, абс. День 0 200-400, 213±98 171І81
День 10 тыс / мкл 261±139 304І316
9 СБ19+ лимфоциты, отн. День 0 6-14% 9,0=1=5,6 10,7±6,7
День 10 8,8±4,3 9,2±6,1
10 СБ19+ лимфоциты, абс. День 0 150-400, 153=1=113 167І105
День 10 тыс / мкл 180±95 228І234
11 Спонтанная продукция День 0 0, пг/мл 6 (0-381) 13 (0-257)
ИЛ-1, пг/мл День 10 13 (0-484) 24 (0-927)
12 сыворотки День 0 <100, МЕ/мл 136 (19-3019) 114 (10-10000)
13 Интерферон-у сыворотки День 10 День 0 0, пг/мл 108 (18-3186) 33 (0-1686) 116 (12-8500) 49 (0-7020)
День 10 0 (0-1292) 21 (0-7020)
14 ИЛ-4 сыворотки День 0 0, пг/мл 0 (0-4) 0 (0-9)
День 10 0 (0-1) 0 (0-2)**
*р < 0,05; ** p < 0,01 по сравнению с исходным уровнем показателя в группе.
Таблица 4
Иммунологические показатели у пациентов с первичным и рецидивирующим
рожистым воспалением
№ Показатель Срок Первичное РВ Рецидивирующее РВ р между группами
1 СБЗ+ лимфоциты, % (Т-лимфоциты) День 0 66,2±11,4 60,5±10,8 > 0,05
День 10 74,3±8,7** 61,6±14,8 0,006
2 СОЗ+ лимфоциты, кл/мкл День 0 1063І470 923І331 > 0,05
День 10 1784І612*** 1271±653* 0,029
3 СБ4+ лимфоциты, % (Т-хелперные лимфоциты) День 0 40,9±13,3 36,8±9,6 > 0,05
День 10 48,4±9,5* 37,5±14,5 0,017
4 004+ лимфоциты, кл/мкл День 0 663І365 558І232 > 0,05
День 10 1197І505*** 786І527* 0,032
5 СБ8+ лимфоциты, % (цитотоксические Т-лимфоциты) День 0 23,5±11,3 20,9±8,4 > 0,05
День 10 22,5±10,2 22,8±12,0 > 0,05
6 008+ лимфоциты, кл/мкл День 0 367І197 323І148 > 0,05
День 10 522І218* 459І324 > 0,05
* р < 0,05; ** p < 0,01 и *** р < 0,001 по сравнению с исходным уровнем показателя в группе.
Для оценки эффективности терапии РВ было важным проанализировать динамику показателей свертывающей системы крови (табл. 5).
Динамика показателей коагулограммы у пациентов с РВ
№ Показатель Срок Контрольная группа Основная группа р между группами
1 ТЦ День 0 230І102 271І124 0,073
День 10 342І208*** 354І126*** 0,71
2 АВР День 0 56,8±7,4 56,3±14,9 0,871
День 10 61,0±11,4 58,8±7,5 0,405
3 ПТИ День 0 88,6±13,2 92,9±7,6 0,06
День 10 88,4±11,2 92,4±8,8 0,062
4 Фибриноген День 0 6,1±1,7 6,0±1,3 0,604
День 10 5,0±1,4*** 4,5±1,1*** 0,039
5 ТВ День 0 25,3±2,6 24,5±2,3 0,104
День 10 26,2±3,4* 25,5±2,3*** 0,253
6 АПТВ День 0 33,2±3,3 33,7±3,3 0,506
День 10 35,2±6,8 34,3±3,9 0,447
8 РФМК, N (%) положит. День 0 23 (88.5%) 34 (89.5%) 1,0
День 10 23 (88.5%) 18 (52,9%)** 0,005
* р < 0,05; ** p < 0,01 и *** р < 0,001 по сравнению с исходным уровнем показателя в группе.
При анализе показателей коагулограммы до начала терапии у всех пациентов отмечалось повышение концентрации фибриногена (норма 2-4 г/л), также у большинства пациентов отмечалась положительная РФМК, что говорило об активации фибриноли-тической системы. Фибриноген, являясь важным компонентом свертывающей системы крови, принимает участие и в воспалении. Во время воспаления его концентрация в крови значительно нарастает. Известно, что гиперфибриногенемия является фактором риска для развития тромбозов. РФМК является качественной реакцией, отражающей активацию фибринолитической системы крови в ответ на возникающий риск развития тромбоза. Со стороны остальных показателей коагулограммы значимых изменений не выявлено. При оценке показателей на этапе завершения лечения в основной группе отмечено достоверное уменьшение концентрации фибриногена (р = 0,039) и уменьшение положительных РФМК (р < 0,005) по сравнению с контрольной группой. Результаты, полученные в основной группе, свидетельствуют о снижении реакции воспаления и тенденции к нормализации системы гемостаза (снижается риск развития тромбоза). Мы не обнаружили значимых изменений со стороны АВР, ПТИ, ТВ и АПТВ на этапе завершения лечения; данные показатели колебались в пределах лабораторных норм и не зависели от формы рожистого воспаления (р > 0,1).
При оценке динамики параметров клинического анализа крови в обеих группах до начала терапии отмечался умеренно выраженный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы в сторону юных форм, лимфопения, увеличение СОЭ, а также высокие цифры ЛИИ и ГПИ. На 10 день в обеих группах на фоне лечения отмечена нормализация уровня лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, повышение уровня нейтрофи-лов, что свидетельствует об уменьшении реакции воспаления (р > 0,1). Интегральные показатели (ЛИИ и ГПИ) между группами статистически не отличались (р > 0,1).
Обсуждение. Клинико-лабораторные данные пациентов опытной группы, получающих иммунотерапию препаратом Бестим по поводу рожистого воспаления в острый период заболевания, свидетельствуют о клинической эффективности данной методики иммунотерапии. Клинический эффект проводимой иммунокоррекции проявился в более быстром улучшении самочувствия пациентов — пациенты отмечали скорейшее снижение интенсивности боли, чувства локального жжения кожи и уменьшение оте-
ка (известно, что при рожистом воспалении идёт гиперпродукция гистамина, который способствует торможению сократительной активности лимфатических сосудов, вызывая отек). В целом, динамика регресса местного воспаления и каждого в отдельности признака воспаления (боль, гипертермия, отек, эритема, геморрагии) была быстрее на 2-3 дня в основной группе по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). В опытной группе зарегистрированно в 2,5 раза меньше тяжелых осложнений по сравнению с контрольной группой. При использовании иммунотерапии в остром периоде заболевания нами не отмечено каких-либо побочных явлений у пациентов, связанных с введением препарата Бестим.
В иммунограмме снижение количества CD3+, CD4+, CD8+-----------лимфоцитов указы-
вает на наличие комбинированного варианта вторичного иммунодефицита. Чем тяжелее клиническая форма рожистого воспаления, тем больше наблюдается тенденция к снижению количества CD8+ лимфоцитов. Отсутствие статистических различий по количественному уровню CD3+, CD4+, CD8+ между группами, по-видимому, указывает на вторичный характер нарушений в Т-клеточном пуле лимфоцитов, но не отражает состояния активности аллергической реакции. Сохраняющаяся концентрация (в динамике) ИФН-у на фоне проводимой иммунотерапии в опытной группе, вероятно, связана с поддержанием активности иммунных реакций Th1 лимфоцитов, что не наблюдается в контрольной группе: здесь резкое уменьшение ИФН-у связано, видимо, с полным угнетением активности Thl-лимфоцитов активностью клонов Th2 —лимфоцитов. Значимое снижение ИЛ-4 в опытной группе на фоне проводимой терапии и высокие концентрации IgE у пациентов с РВ указывают на активность клонов Th2 лимфоцитов, которые определяют выраженность аллергии и характер клинической картины РВ.
В коагулограмме отмечена нормализация концентрации фибриногена и уменьшение положительных РФМК, что отражает нормализацию системы гемостаза.
Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод о клинической эффективности и безопасности методики иммунотерапии препаратом Бестим в остром периоде рожистого воспаления. Учитывая современные аспекты патогенеза стрептококковой инфекции и особенности препарата Бестим, можно говорить о патогенетически обоснованной терапии рожистого воспаления. Проведение иммунотерапии позволило улучшить результаты лечения пациентов с рожистым воспалением.
Литература
1. Черкасов В. Л. Рожа. Л.: Медицина, 1986. 200 с.
2. Дедов А. В. Лимфотропная антибиотикотерапия с фармакологическим блоком лимфо-тока в лечении рожистого воспаления нижних конечностей: Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. СПб., 1999. 16 с.
3. Фролов В. М., Рычнев В. Е. Патогенез и диагностика рожистой инфекции. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1986. 160 с.
4. Поташов Л. В., Бубнова Н. А., Борисов А. В., Борисова Р. П., Петров С. В. Хирургическая лимфология. СПб: Гиппократ, 2000. 220 с.
5. FOldi M. Das Lymphodem. G. Fisher Verlag. Stuttgart: 1993.
6. Vaillant L., Gironet N. Infectious complications of lymphedema // Rev. Med. Interne (France). 2002. Vol. 23. Suppl. 3. P. 403-407.
7. Pavlotsky F. et al. Recurrent erysipelas: risk factors // J. Deutsch. Dermatologischen Gesellschaft. 2004. Vol. 2, N 2. P. 89-95.
8. Петров С. В., Бубнова Н.А., Чернышев О. Б., Семенов А.Ю., Ли Юньи. Вторичный
иммунодефицит при хронической лимфовенозной недостаточности нижних конечностей и его коррекция // Амбулаторная хирургия. СПб., 2003. № 1. С. 35.
9. Амбалов Ю. М. Патогенетические и прогностические аспекты рожи: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1996. 47 с.
10. Пустынникова С. В. Клинико-иммунологические особенности и иммунокорригирующая терапия при стрептококковой инфекции у детей: Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. Екатеринбург, 2008. 23 с.
11. Фомин В. В., Пустынникова С. В. Функциональное состояние фагоцитарного, гуморального, клеточного звеньев иммунитета при стрептококковой инфекции // Уральский медицинский журнал. 2007. №3(31).
12. Norrby-Teglund А., Lustig R., Kotb M. Differential induction of Th1 versus Th2 cytokines by group A streptococcal toxic shock syndrome isolates // Infect. Immun. 1997. Vol. 65, N 12.
13. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике / Под ред. И. Д. Столярова. СПб.: Сотис, 1999. 176 с.
14. Симбирцев А. С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, № 1. С. 9-16.
15. Jiang H., Chess L. Regulation of immune responces by T Cell / N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 1166-1176.
16. Zhu J., Paul W. E. CD4 T cells: fates, functions, and faults // Blood. 2008. Vol. 1, N 112. Pt 5. P. 1557-1569.
17. Ковтун Э. А. Иммунные и нейрорегуляторные нарушения и их коррекция у больных рожей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Краснодар, 2008. 21 с.
18. Петров А. В. Изучение влияния у^-глутамил^-триптофана (Бестима) на дифферен-цировку и функциональную активность Т-лимфоцитов: Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. СПб., 2007. 21 с.
Статья поступила в редакцию 16 сентября 2009 г.
