Иммуносупрессия и вероятность фотоканцерогенеза Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

УДК: 613.165:616-006

Синицын Б. Ф., Каладзе Н. Н. ИММУНОСУПРЕССИЯ И ВЕРОЯТНОСТЬ ФОТОКАНЦЕРОГЕНЕЗА

ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», Медицинская академия имени С. И. Георгиевского, г. Симферополь

Sinitsyn B. F., Kaladze N. N. IMMUNOSUPPRESSION AND PHOTOCARCINOGENESIS PROBABILITY

V. I. Vernadsky Crimean Federal University, Medical Academy named after S. I. Georgievsky Резюме

Сложилось убеждение, согласно которому иммуносупрессия, вызываемая ультрафиолетовым спектром солнечного излучения практически при любой его интенсивности, способствует канцерогенезу. Однако солнечное излучение является не только фактором риска канцерогенеза, но и элементом, необходимым для нормальной жизнедеятельности организма. А поскольку образование мутагенов в эпидермисе имеет место даже при субэритемных дозах солнечного излучения, что сочетается с иммуносупрессией, то не исключена роль фотоиндуцированной иммуносупрессии в элиминации мутировавших клеток, сущность которой может состоять в следующем. Будучи фактором снижения иммунокомпетентности в отношении антигенов опухоли, иммуносупрессия способствует сохранению ее иммуногенности. А это предполагает элиминацию мутировавших клеток на ранних стадиях онкогенеза средствами иммунного надзора при условии, если иммуносупрессия не достигла критических значений, определение которых актуально в связи с риском онкопатологии при инсоляции и ультрафиолетовом облучении. Ключевые слова: инсоляция, иммуносупрессия, риск канцерогенеза, иммунокомпетентность, онкоантигены.

Summary

It is supposed that immunosuppression caused by the ultraviolet spectrum of solar radiation at almost any intensity contributes to carcinogenesis. However, solar radiation is not only a risk factor for carcinogenesis, but also an element necessary for the normal body functioning. And since the formation of mutagens in the epidermis occurs even at suberythemal doses of solar radiation, which is combined with immunosuppression, the role of immunosuppression photoinduced in the elimination of mutated cells is not excluded. The essence of it may be as follows. As a factor in reducing immunocompetence against tumor antigens, immunosuppression contributes to the preservation of its immunogenicity. This involves the elimination of mutated cells in the early stages of oncogenesis by means of immune surveillance, provided that immunosuppression has not reached critical values, the definition of which is relevant to the risk of cancer pathology in insolation and ultraviolet irradiation.

Key words: insolation, immunosuppression, risk of carcinogenesis, immunocompetence, oncoantigens.

Сложилось убеждение, согласно которому иммуносупрессия, будучи следствием воздействия ультрафиолетового спектра (далее - УФС) солнечного излучения, практически при любой его интенсивности способствует канцерогенезу [1, 2, 3, 4]. Так, результаты одного из первых исследований в этом направлении показали, что ультрафиолетовое облучение мышей вызывает у них образование раковых опухолей с высокой степенью антигенности, о чем свидетельствует распознавание и быстрое разрушение иммунной системой клеток УФ-индуцированного рака при переносе опухоли сингенным мышам, которые не подвергались ультрафиолетовому облучению (далее - УФО). В связи с этим был поставлен вопрос о причине уклонения опухоли от иммунного разрушения у УФ-облученного хозяина, а ответ на него был поучен, когда оказалось, что в дополнение к канцерогенности ультрафиолетовое излучение обладает и иммуносупрессивным действием [5].

При этом главной мишенью УФС солнечного излучения в эпидермисе вместе с у5 Т-клетками оказываются клетки Лангерганса (далее - CL). Возможность для их функционирования как ключевых игроков механизмов врожденного иммунитета и при формировании адаптивного иммунного ответа ограничена в связи с их повреждением, уменьшением их количества [6] или в связи с полным их исчезновением в эпидермисе

под воздействием УФС солнечного излучения [7].

Уменьшение количества CL и нарушение их морфологии под влиянием УФС солнечного излучения сочетаются с нарушением их функции, что выражается в снижении экспрессии ими HLA-DR и что показано у людей, сероположительных по HSV (вирус простого герпеса), представление антигенов HSV Т-клеткам памяти у которых увеличено, что сочетается с инфильтрацией кожи макрофагами. Однако две минимальные эритемные дозы (далее - MED) полностью подавляют представление антигена, что, по мнению авторов, предполагает снижение защиты даже против высокоантигенных опухолей [8].

При этом и у мышей, и у человека после солнечного облучения или УФО (спектр-B) CD1a+ клетки (CL) заменяются CD11b+ клетками (воспалительными моноцитами и макрофагами), а механизм иммуносупрессии находят в дефектной активации CD4+ клеток инфильтрирующими кожу CD11b+ клетками после УФО, что выражается в экспрессии неполноценного IL-2Ra (рецептор для IL-2). В результате - на инфильтрирующих кожу макрофагах экспрессия костимуляторных молекул CD40 и B7-1 оказывается ниже по сравнению с CL [9]. Проявлением иммуносупрессии является также увеличенная экспрессия CD11b+ клетками mRNA IL-10, что сочетается с подавлением экспрессии ими mRNA IL-12 [10], увеличением продукции IL-10

и нарушением дифференцировки ТхО-лимфоцитов в Тх1 [1]. Это подтверждено исследованиями in vitro, в которых потенциал стимулированных липополисахаридом дендритных клеток (имеющих моноцитарное и миелоидное происхождение), после их облучения УФС, дозозависимо снижается в способности влиять на индуцирование производства цитокинов аллогенными CD4-T-клетками [11]. А наблюдаемое при этом снижение уровня IL-12, IL-2, INF-y, являющееся показателем подавления гиперчувствительности замедленного типа (далее -ГЗТ), рассматривается как одно из основных условий для прогрессирования опухолевого роста [5, 12].

В качестве другого условия для прогрессирования онкологического процесса в области экспозиции УФО является уменьшение в эпидермисе количества у5 Т-клеток. Будучи, как и CL, резидентами иммунной системы в эпидермисе здоровых людей [6, 7], они принимают участие в ГЗТ при микобактериальной инфекции [13]. В связи с этим примечательно использование у5 Т-клеток в иммунотерапии некоторых онкологических заболеваний. Так, например, выделенные из опухоли больных раком желудка, они действуют губительно непосредственно на раковые клетки и одновременно, отменяя иммуносупрессию, вызываемую в опухоли CD4 (+) CD25 (+) Treg клетками, повышают цитотоксическую активность той же специфичности CD8 (+) Т-клеток [14, 15]. Однако уменьшение количества у5 Т-клеток в эпидермисе под воздействием инсоляции и УФИ [7] сочетается с увеличением количества антигенспецифических регуляторных Т-клеток (Treg) и смещением баланса в сторону иммуносупрессии [16].

Уменьшение в области экспозиции солнечному излучению и УФО CL и у5 Т-клеток сочетается с увеличением генерации продуцирующих IL-4 Тх2-лимфоцитов, что продолжается в течение нескольких дней и что рассматривается как одна из форм проявления иммуносупрессии [17, 18].

Таким образом, приведенными примерами, казалось бы, подтверждается точка зрения, согласно которой, в дополнение к канцерогенности, ультрафиолетовое излучение любой интенсивности обладает и иммуносупрессивным действием, выражающимся в подавлении составляющих врожденного и приобретенного иммунитета, что способствует развитию процессов, связанных с канцерогенезом [1, 2, 3, 4, 5, 8, 11]. Однако солнечное излучение является не только фактором

риска канцерогенеза, но и элементом, необходимым для нормальной жизнедеятельности организма, что служит основанием для его использования в качестве лечебного средства [2, 19]. Эта дилемма представляет собой серьезную проблему [20], поскольку даже субэритемные дозы солнечного излучения ведут к индукции во всех слоях эпидермиса циклобутановых димеров пиримидина, с которыми связаны мутации и следствием которых является малигнизация [21, 22, 23]. Тем не менее, онкогенное действие солнечного излучения, согласно статистике, не реализуется у большинства населения даже в зоне истощения озонового слоя [24]. В связи с этим не исключено, что роль иммуносупрессии, зависимо от дозы солнечного излучения, может состоять не только в поддержании фотоканцерогенеза [3, 25], но и в элиминации клеток, претерпевших мутацию, следствием которой может оказаться малигнизация. Причинно-следственная связь такого хода событий обнаруживается, если отталкиваться от закономерности, согласно которой потеря опухолью иммуногенности находится в прямой зависимости от выраженности иммунокомпетентности хозяина в отношении узнаваемых антигенов опухоли [26, 27]. С этим связан один из механизмов уклонения составляющих раковую опухоль клеток от иммунобиологического надзора, что, в свою очередь, рассматривается как один из ведущих признаков рака [26, 28, 29]. Но, вызываемая ультрафиолетовым спектром солнечного излучения иммуносупрессия - это не что иное, как показатель снижения иммунокомпетентности и, следовательно, она способствует сохранению иммуногенности клеток опухоли. А это предполагает возможность элиминации мутировавшей клетки на той ранней стадии, когда, как следует из экспериментальных исследований, врожденная и адаптивная иммунная система обнаруживают и разрушают клетки опухоли прежде, чем они становятся способными уклоняться от иммунобиологического надзора [26] при условии, если иммуносупрессия, вызываемая УФС солнечного излучения, не достигла критических значений. Исследования, направленные на выявление этих значений актуальны, поскольку методы, используемые для определения эффективной и в то же время безопасной дозы ультрафиолетового спектра солнечного излучения [30] не достаточно информативны в плане оценки риска фотоканцерогенеза.

Литература/References

Aubin F. Mechanisms involved in ultraviolet light-induced immunosuppression. Eur J Dermatol. 2003 Nov-Dec;13(6):515-23.

Breitbart E. W, Greinert R., Volkmer B. Effectiveness of information campaigns. Prog Biophys Mol Biol. 2006 Sep;92(1):167-72. Epub 2006 Mar 10.

Damian D. L, Matthews Y. J., Phan T. A., Halliday G. M. An action spectrum for ultraviolet radiation-induced

immunosuppression in humans. Br J Dermatol. 2011 Mar;164(3):657-9. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.10161.x. Vogel R. I., Ahmed R. L., Nelson H. H., Berwick M., Weinstock M. A., Lazovich D. Exposure to indoor tanning without burning and melanoma risk by sunburn history. J Natl Cancer Inst. 2014 May 28;106(6):dju112. doi: 10.1093/jnci/ dju112. Print 2014 Jun.

Ullrich S. E. Photoimmune suppression and photocarcinogenesis.

Front Biosci. 2002 Mar 1;7:d684-703. 18.

6. Guzman E. A., Langowski J. L., De Guzman A., Muller H. K., Walker A. M., Owen L. B. S179D prolactin diminishes the effects of UV light on epidermal gamma delta T cells. Mol Cell Endocrinol. 2008 Jan 2;280(1-2):6-12. Epub 2007 Sep 11. 19.

7. Lee C. H., Wu S. B., Hong C. H., Yu H. S., Wei Y. H. Molecular mechanisms of UV-induced apoptosis and its

effects on skin residential cells: The Implication in UV- 20.

based phototherapy. Int J Mol Sci. 2013 Mar 20;14(3):6414-35. doi: 10.3390/ijms14036414.

8. Van der Molen R. G., Out-Luiting C., Claas F. H., Norval M., Koerten H. K., Mommaas A. M. Ultraviolet-B radiation induces modulation of antigen presentation of herpes 21. simplex virus by human epidermal cells. Hum Immunol.

2001 Jun;62(6):589-97.

9. Kremer I. B., Cooper K. D., Teunissen M. B., Stevens S. R. Low expression of CD40 and B7 on macrophages infiltrating UV-exposed human skin; role in IL-2Ralpha-T

cell activation. Eur J Immunol. 1998 Sep;28(9):2936-46. 22.

10. Yoshida Y., Kang K., Berger M., Chen G., Gilliam A. C.,

Moser A., Wu L., Hammerberg C., Cooper K. D. Monocyte 23. induction of IL-10 and down-regulation of IL-12 by iC3b deposited in ultraviolet-exposed human skin. J Immunol. 1998 Dec 1;161(11):5873-9.

11. Fischer M. R., Abel M., Lopez Kostka S., Rudolph B., Becker D., von Stebut E. Blue light irradiation suppresses 24. dendritic cells activation in vitro. Exp Dermatol. 2013:22(8);558-560.

12. Sleijffers A., Garssen J., Vos J. G., Loveren H. Ultraviolet light

and resistance to infectious diseases. J Immunotoxicol. 2004 25. Jan;1(1):3-14. doi: 10.1080/15476910490438333.

13. McGill J. L., Sacco R. E., Baldwin C. L., Telfer J. C., Palmer M. V., Waters W. R.. The role of gamma delta T cells in immunity to mycobacterium bovis infection in cattle. Vet Immunol Immunopathol. 2014 Jun 15;159(3-4):133-43. doi: 26. 10.1016/j.vetimm.2014.02.010. Epub 2014 Feb 24.

14. Fisher J. P., Heuijerjans J., Yan M., Gustafsson K., Anderson J. T cells for cancer immunotherapy: A systematic review of clinical trials. Oncoimmunology. 2014 Jan 1;3(1):e27572. Epub 2014 Jan 17. 27.

15. Mao C., Mou X., Zhou Y., Yuan G., Xu C., Liu H., Zheng T., Tong J., Wang S., Chen D. Tumor-activated TCRyS* T cells from gastric cancer patients induce the antitumor immune response 28. of TCRaß* T cells via their antigen-presenting cell-like effects.

J Immunol Res. 2014;2014:593562. doi: 10.1155/2014/593562. 29. Epub 2014 Mar 31.

16. Yu S. H., Bordeaux J. S., Baron E. D. The immune system and skin cancer. Adv Exp Med Biol. 2014;810:182-91.

17. Schwarz T., Schwarz A. Molecular mechanisms of ultraviolet 30. radiation-induced immunosuppression. Eur J Cell Biol. 2011 Jun-Jul;90(6-7):560-4. doi: 10.1016/j.ejcb.2010.09.011. Epub 2010 Oct 29.

Teunissen M., Piskin G., di Nuzzo S., Sylva-Steenland R. M., de Rie M. A., Bos J. D. Ultraviolet B radiation induces a transient appearance of IL-4+ neutrophils, which support the development of Th2 responses. J Immunol. 2002 Apr 15;168(8):3732-9. Walrand S. Effect of vitamin D on skeletal muscle. Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2016 Apr 21. [Epub ahead of print]

Reichrath J., Reichrath S. The relevance of the vitamin D endocrine system (VDES) for tumorigenesis, prevention and treatment of non-melanoma skin cancer (NMSC): Present concepts and future perspectives. Dermatoendocrinol. 2013 Jan 1;5(1):38-50. doi: 10.4161/derm.24156. Fang X., Ide N., Higashi S. I., Kamei Y., Toyooka T., Ibuki Y., Kawai K., Kasai H, Okamoto K., Arimoto-Kobayashi S., Negishi T. Somatic cell mutations caused by 365 nm LED-UVA due to DNA double-strand breaks through oxidative damage. Photochem Photobiol Sci. 2014 Sep;13(9):1338-46. doi: 10.1039/c4pp00148f.

Ikehata H., Ono T. The mechanisms of UV mutagenesis. J Radiat Res. 2011;52(2):115-25.

Kostyuk V., Potapovich A., Stancato A., De Luca C., Lulli D., Pastore S., Korkina L. Photo-oxidation products of skin surface squalene mediate metabolic and inflammatory responses to solar UV in human keratinocytes. PLoS One. 2012;7(8):e44472. doi: 10.1371/journal.pone.0044472. Epub 2012 Aug 30. Pinedo-Vega J. L., Castañeda-López R., Dávila-Rangel J. I., Mireles-García F., Ríos-Martínez C., López-Saucedo A. Skin cancer incidence in Zacatecas // Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2014 May-Jun;52(3):282-9. [Article in Spanish] Halliday G. M., Damian D. L, Rana S., Byrne S. N. The suppressive effects of ultraviolet radiation on immunity in the skin and internal organs: implications for autoimmunity. J. Dermatol Sci. 2012 Jun;66(3):176-82. doi: 10.1016/j. jdermsci.2011.12.009. Epub 2011 Dec 24. Mittal D., Gubin M. M., Schreiber R. D., Smyth M. J. New insights into cancer immunoediting and its three component phases - elimination, equilibrium and escape. Curr Opin Immunol. 2014 Apr; 27: 16-25. Published online 2014 Feb 14. doi:10.1016/j.coi.2014.01.004

Schreiber R. D., Old L. J., Smyth M. J. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011;331:1565-1570.[PubMed] Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-74.

Matthew D. Vesely and Robert D. Schreiber. Cancer immunoediting: antigens, mechanisms and implications to cancer immunotherapy. Ann N Y Acad Sci. 2013 May; 1284(1): 1-5. doi:10.1111/nyas.12105.

Heckman C. J., Chandler R., Kloss J. D. Benson A., Rooney D., Munshi T., Darlow S. D., Perlis C., Manne S. L., Oslin D. W. Minimal erythema dose (MED) testin. J Vis Exp. 2013 May 28;(75):e50175. doi: 10.3791/50175.

Сведения об авторах

Синицын Борис Федорович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, Симферополь, е-mail: dr.boris.sinitsyn@gmail.com.

Каладзе Николай Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии, физиотерапии и курортологии ФПМКВК и ДПО ФГАОУ ВО «КФУ имени В. И. Вернадского», Медицинская академия имени С. И. Георгиевского, 295051, Россия, Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7, e-mail: evpediatr@rambler.ru

Конфликт интересов. Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.

Поступила 16.10.2018 г. Received 16.10.2018

Conflict of interest. The authors of this article confirmed financial or any other support with should be reported.

б