CC BY
37
УДК 616.65-007.61-085.37:615.322.03
О.A. Bocharova1, R. V.Karpova1, V.B. Matveev1, A.A. Aksenov1, M.A. Lyzhenkova1, F.I. Ershov2, М. V. Mezentseva2, V. V. Semernina2
IMMUNOMODULATORY AND INTERFERONOGEN EFFECTS OF COMPLEX PHYTOADAPTOGENE IN PATIENTS WITH BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA
'N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow; 2N.F. Gamaleya Institute for Epidemiology and Microbiology, Moscow
ABSTRACT
The data suggest that PHYTOMIX-40 (PhM-40) in effective dose (near to 45 ml a day) has immunomodulatory properties producing major changes in immune cellular marker expression. PhM-40 produces the positive influence on interferon system parameters alsow. PhM-40 influenced significantly on hormones (testosterone level increased, estradiol and cortisol levels decreased) and PSA contents in the peripheral blood serum. So, the immune and hormone parameters in elderly men became close to normal level in males of 45-50 years old. Furthermore, PhM-40 demonstrated a significant decrease of prostate gland and prostatic lesions sizes as well as urination rate after seven months treatment. At the same time PhM-40 produced antimutagenic effect, also as decreased of the malondialdehyde content improving antioxidant enzymatic defence systems. As a result PhM-40 exhibited a therapeutic effect against benign prostatic hyperplasia and produced geroprotective effect.
Key words: phytoadaptogens, benign prostatic hyperplasia, aging, immunomodulation, interferonogen activity
O.A. Бочарова1, P.В. Карпова1, В.Б. Матвеев1, А.А. Аксенов1, М.А. Лыженкова1, Ф.И. Ершов2, М.В. Мезенцева2, В.В. Семернша2
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЙ И ИНТЕРФЁРОНОГЕННЫЙ ЭФФЕКТЫ КОМПЛЕКСНОГО ФИТОАДАПТОГЕНА ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
'ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва 2НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва
РЕЗЮМЕ
В исследовании приняли участие мужчины в возрасте 57-82 лет (средний возраст 70,0 ±1,0 год) с верифицированным диагнозом доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Длительный прием (в течение 7±0,5 мес) Фитомикса-40 в эффективных дозах, близких к 45 мл/сут, приводил к нормализации иммунного, гормонального статусов, активизации системы интерферона и антиоксидантной защиты организма, снижению ПСА в сыворотке крови, а также уменьшению частоты хромосомных аберраций в лимфоцитах. При этом наблюдалось ослабление симптоматики и улучшение качества жизни, уменьшение размеров гиперплазированного узла и предстательной железы, улучшение функции мочевыведения. Препарат не вызывал индивидуальной толерантности и привыкания. Достигнутые эффекты сохранялись на протяжении 6 мес после окончания терапии.
Ключевые слова: фитоадаптогены, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, процессы старения, иммуномодуляция, интерфероногенная активность
ВВЕДЕНИЕ
Вероятность обнаружения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) у мужчин прямо пропорциональна их возрасту. Действительно, процесс старения характеризуется сложным комплексом гормонально-метаболических, биохимических, иммунологических и молеку-лярно-генетических нарушений, которые ведут к неуклонному снижению практически всех функций организма, что значительно ограничивает его адаптационные возможности.
Основные предпосылки изучения иммунологических механизмов старения были сформулированы Бернетом [12] и развиты в работах Уолфорда [20]. Показано, что иммунная система с возрастом теряет свою эффективность. С этим ассоциируются повышение восприимчивости организма к инфекциям, склонность к развитию целого ряда заболеваний, включая кардиоваскулярные патологии, остеопороз, сахарный диабет II типа, доброкачественные и большинство форм злокачественных новообразований, амилоидоз, дегенеративные болезни нервной системы и др. [15; 5; 4; 8].
Полагают, что ослабление иммунных функций при старении связано, в первую очередь, с изменениями Т-клеточного компонента иммунной системы. «Остановка тимусных часов» (термин Берне-та) проявляется как в снижении пролиферативной активности Т-клеток, так и в нарушении их разнообразных эффекторных и иммунорегуляторных функций [7; 19]. При анализе субпопуляций Т-лимфоцитов отмечено, что активность Т-клеток-хел-перов с возрастом снижается [13]. Вместе с тем определено, что с возрастом также уменьшается число В-клеток [16]. У людей старше 50 лет значительно снижена способность к выработке гуморальных антител при иммунизации многими вакцинами [17]. Показано, что фагоцитарная активность системы мононуклеарных макрофагов с возрастом снижается. Отмечено уменьшение их естественной кил-лерной и противоопухолевой активности, а также способности активировать лимфоциты [14]. Вместе с тем выявлено, что у пожилых людей с различными патологиями отмечаются низкий уровень ИК-клеток, а также их сниженная цитотоксичес-кая активность [11].
Неуклонно развивающаяся с возрастом иммунная дисфункция влечет за собой и снижение функций системы интерферонов (ИФН). Наиболее частый тип нарушений ИФН-статуса у пожилых людей - глубокое подавление а- и у-интерферонпроду-цирующей способности лимфоцитов [18].
В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучение патогенетической роли возрастных дисфункций иммунной системы в развитии ДГПЖ, а также возможности их коррекции.
Многокомпонентный фитоадаптогенный препарат «Фитомикс-40» (ФМ-40) представляет собой натуральный экстракт на основе сорока целебных растений, включая женьшень, золотой корень, элеутерококк, чистотел, бессмертник, эвкалипт, валерьяну, ягоды боярышника, шиповника, черной смо-
родины и др. Препарат сертифицирован в качестве парафармацевтика. В эксперименте показаны такие его свойства, как отсутствие токсичности [1], анти-оксидантная [10], антиметастатическая и иммуномодулирующая [9] активности, радиопротекторный эффект [6]. В клинических исследованиях по использованию препарата у больных оральной лейкоплакией выявлен высокий лечебный эффект, а также показаны иммуно-, гормономодулирующее и интерфероногенное действия ФМ- 40 [2].
Предметом настоящего исследования явилось определение возрастных особенностей иммунного и интерферонового статусов у мужчин пожилого возраста, страдающих ДГПЖ, а также изучение возможности коррекции выявленных нарушений при использовании ФМ-40.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследовании приняли участие 63 больных в возрасте 57-82 лет (средний возраст 70,0 ±1,0 лет) с верифицированным диагнозом ДГПЖ и преимущественно с умеренно выраженной симптоматикой (средний показатель качества жизни по шкале IPSS 17), объемом предстательной железы более 30 см3. Уродинамические показатели и уровень простатоспецифического антигена в сыворотке крови соответствовали возрастной норме.
Пациенты были распределены на 5 групп. В 1-ю (контрольную) были включены 16 человек, не принимавшие препарат, но за которыми в течение 6 ± 0,5 мес велось динамическое наблюдение - клиническое и лабораторное. Пациенты 2-й группы (53 человека) принимали среднюю дозу ФМ-40 (45,0 мл/сут). Курс приема составлял 1,5 мес. Проведено 4 курса с 2-недельным перерывом между ними. Больные были обследованы до и после окончания курсов приема. В 3-ю группу вошли 23 человека, принимавшие участие в исследовании долговременного эффекта средней дозы ФМ-40; они были обследованы до, после последнего курса и через 7 мес. Пациенты 4-й группы (4 человека) принимали низкую.дозу ФМ-40 (5,0 мл/сут). Курс приема составлял 1,5 мес. Проведено 2 курса с 2-недельным перерывом между ними. Пациенты были обследованы до и после окончания курсов приема. Пациенты 5-й группы (6 человек) принимали высокую дозу ФМ-40 (75,0 мл/сут). Курс приема составлял 1,5 мес. Проведено 2 курса с 2-не-дельным перерывом между ними. Больные были обследованы до и после окончания курсов приема. При каждом последующем курсе суточную дозу препарата увеличивали на 5 мл.
Экспрессию поверхностных антигенов лимфоцитов определяли с использованием моноклональных антител серии ICO (НПЦ «МедбиоСпектр») в непрямой реакции иммунофлюоресценции. Исследовали уровни экспрессии дифференцировочных антигенов CD3, CD4, CD8, CD16, CD20; активационных антигенов CD25, HLA-DR, CD95; молекул адгезии CDllb, CD18, CD50. Относительное содержание лимфоцитов, экспрессирующих исследуемые антигены, учитывали на проточном цитофлуориметре FACScan («Becton Dickinson»).
Определяли уровни сывороточного и спонтанно вырабатываемого клетками крови ИФН; интерферо-новую реакцию лейкоцитов на вирус болезни Ньюкасла (индуктор ИФН-а) и фитогемагглютинин (индуктор ИФН-у); уровни интерфероновой чувствительности клеток крови обследованных больных к препаратам ИФН, его индукторам и ФМ-40 [3].
Титрование ИФН проводили на монослойной культуре диплоидных фибробластов человека. Содержание ИФН в супернатантах оценивали по 50 % -ному подавлению цитопатического действия 100 ТЦД50 вируса энцефаломиокардита мышей.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При исследовании иммунного статуса пациентов 1-й группы в динамике заболевания было показано (табл. 1), что развитие ДГПЖ сопровождается тенденцией нарушения иммунного гомеостаза, что проявляется в недостоверном снижении Т-клеточно-го компонента иммунной системы, в том числе Т-хелперов, нарушении баланса между субпопуляциями Т-лимфоцитов, уменьшении числа В-клеток, недостатке моноцитов/макрофагов, снижении экспрессии молекул МНС II класса. Вместе с тем выявлено снижение экспрессии лейкоцитарных молекул адгезии (CDllb; CD18), обеспечивающих гетеротипичес-кие межклеточные взаимодействия между эффекторами иммунитета и клетками-мишенями. Этим, в том числе, может быть обусловлена низкая активность реакций клеточного иммунитета, прежде всего Т-клеточного распознавания. Действительно, динамики нарушения экспрессии лейкоцитарных молекул адгезии и показателей Т-клеточного звена иммунитета аналогичны друг другу. Возрастные изменения затрагивают и систему апоптоза. В литературе показано, что экспрессия FAS/APOl-рецептора и восприимчивость к FAS-индуцированной гибели снижены в тимоцитах и периферических Т-
Таблица 1
Изменение показателей иммунного статуса у больных ДГПЖ в динамике заболевания (период наблюдения 6±0,5 мес), п = 15
Антигены Норма (%) Результаты обследования Р
№ 1 (М±т) № 2 (через 6 мес) (М±т)
CD3 60-75 61,1+0,9 59,5±0,8 0,103
CD4 35-46 34,3±0,7 31,9±1,4 0,113
CD8 25-30 30,0±1,5 31,6±1,7 0,240
CD4/CD8 1,5-1,9 1,2±0,1 1,1±0,1 0,266
CD20 5-15 5,7±0,8 4,7±0,5 0,054
HLA-DR 7-15 7,2±0,5 6,8±0,6 0,389
CD16 10-20 11,4±0,5 10,5±0,8 0,308
CDllb 15-20 11,9±0,8 11,1±0,9 0,056
CD18 56-64 56,8±1,1 52,3+1,9 0,062
CD50 70-99 69,4±1,1 65,9±1,4 0,058
CD95 10-30 11,8±0,4 10,9±0,4 0,090
CD25 0-5 3,1 ±0,4 2,9±0,4 0,820
Примечание. Р - достоверность различий результатов 1-го и 2-го обследования в динамике заболевания
лимфоцитах старых мышей [21]. Экспрессия FAS/ APOl рецептора определена у пожилых мужчин с ДГПЖ на нижней границе нормы, что коррелировало с изменениями числа Т-клеток.
Вместе с тем у больных ДГПЖ были выявлены андрогенный дефицит и дисбаланс половых гормонов, гиперкортицизм, усиление свободнорадикальных процессов, а также повышение уровня хромосомных аберраций в лимфоцитах.
Указанные изменения иммунобиологических показателей сопровождались отрицательной динамикой клинических показателей - симптомы заболевания сохранялись или имели тенденцию к ухудшению наряду с достоверным увеличением объемов гиперпла-зированного узла и предстательной железы в целом.
Иммунологическое обследование пациентов 2-й группы, принимавших ФМ-40 в средней дозе в течение 7 мес, показало (табл. 2), что положительные изменения касались всех изученных показателей. Это выражалось в увеличении общего числа Т- и В-лим-фоцитов, макрофагов и NK-клеток, восстановлении иммунорегуляторных взаимоотношений между субпопуляциями Т-лимфоцитов, усилении экспрессии рецепторов к интерлейкину-2, а также лейкоцитарных молекул адгезии. Повышение числа зрелых лейкоцитов коррелировало с усилением экспресии молекулы, опосредующей апоптоз (Fas/APO-1). Вместе с тем отмечено снижение числа Т-супрессоров.
Таким образом, в дозе 45 мл/сут ФМ-40 проявил высокую иммуномодулирующую активность, кор-регируя возрастной иммунодефицит, имеющий, очевидно, патогенетическое значение в развитии изучаемой патологии. При этом установлено отсутствие индивидуальной толерантности и привыкания к препарату. Это выгодно отличает данный многокомпонентный фитоадаптогенный препарат от индивидуальных адаптогенов, для которых подобные проблемы являются ограничением для широкого
Таблица 2
Изменение показателей иммунного статуса у больных ДГПЖ в результате приема Фитомикс-40 в средней дозе в течение 7 мес, п=40
Антигены Норма, % До лечения (М ± т) После лечения (М ± т) Р
CD3 60-75 61,7+1,0 68,5±0,5 0,015
CD4 35-46 33,2±0,7 42,5±0,6 0,001
CD8 25-30 30,6±0,7 25,5±0,5 0,001
CD4/CD8 1,5-1,9 . 1,2±0,04 1,6±0,05 0,001
CD20 5-15 4,9±0,5 10,2±0,6 0,001
HLADr 7-15 7,2±0,3 12,0±0,5 0,001
CD16 10-20 10,1±0,6 16,2±0,6 0,001
CDllb 15-20 10,9±0,6 18,6±0,9 0,001
CD18 56-64 53,3±1,3 64,3±0,8 0,001
CD50 70-99 64,1 ±0,6 86,9±0,9 0,001
CD95 10-30 10,8±0,3 21Д ±0,7 0,001
CD25 0-5 2,3±0,3 4,6±0,3 0,001
Примечание. Р - достоверность различий результатов до и после приема ФМ-40
использования. Следует также отметить, что показатели иммунного статуса у мужчин с ДГПЖ под влиянием ФМ-40 приближались к значениям, характерным для более молодого возраста.
Результаты иммунологического анализа пациентов 3-й группы (табл. 3) свидетельствуют о том, что полученный иммуномодулирующий эффект средней дозы фитомикстуры носил пролонгированный характер. Все показатели иммунного статуса сохранялись на уровне, достигнутом под воздействием приема препарата.
Низкая (5 мл/сут) и высокая (75 мл/сут) дозы проявили малую эффективность. При этом отмечена тенденция ухудшения клинического состояния пациентов.
Недостаточность клеточного иммунитета у больных ДГПЖ влечет за собой и расстройства системы ИФН, которые проявляются у большинства пациентов в виде повышения уровня циркулирующего эндогенного ИФН с одновременным глубоким подавлением а - и у-интерферонпродуцирующей способности лимфоцитов (табл. 4). Так, выявлено, что у 60 % пациентов титры сывороточного ИФН в 2 раза превышали фоновые значения, что может свидетельствовать о некоторой степени “напряженности” системы ИФН. В то же время уровни индуцированной продукции ИФН - а и ИФН- у у 88 % пациентов, наоборот, были значительно ниже нормы, что указывает на сниженную способность клеток
Таблица 3
Долговременный эффект средней дозы Фитомикс-40 на показатели иммунного статуса у больных ДГПЖ, п = 19
Антигены Норма, % До приема (М±т) Через 7 мес приема (М±т) Рі Через 6 мес после отмены (М±т) Р 2
CD3 60-75 61,4±0,9 68,9±0,7 0,001 61,1 ±0,1 0,063
CD4 35-46 32,7±1,0 42,7±0,8 0,001 41,8±0,9 0,262
CD8 25-30 31,7±1,2 25,9±0,6 0,001 25,8±0,6 0,847
CD4/CD8 1,5-1,9 1,2±0,05 1,6±0,06 0,001 1,6±0,05 0,547
CD20 5-15 4,7±0,5 9,5±0,7 0,001 8,4±0,6 0,060
HLADr 7-15 7,5±0,5 12,3±0,8 0,001 11,9±0,7 0,725
CD16 10-20 10,4±0,8 16,0±0,6 0,001 16,7±0,8 0,628
CDllb 15-20 11,4±0,8 17,6±1,4 0,001 17,3±1,1 0,790
CD18 56-64 53,3±1,3 64,3±0,8 0,001 63,8±0,8 0,455
CD50 70-99 63,5±0,9 86,6±1,2 0,001 88,2±1,5 0,186
CD95 10-30 11,1±0,3 21,6±0,9 0,001 20,8±0,9 0,099
CD25 0-5 2,3±0,4 4,4±0,4 0,001 4,4±0,3 0,869
Примечания. Рі - достоверность различий результатов до и после приема ФМ-40; Рг - достоверность различий результатов после приема ФМ-40 и через 6 мес после отмены препарата
Таблица 4
Изменение показателей интерферонового статуса у больных ДТОЖ в результате приема Фитомикс-40 в средней дозе в течение 7 мес, п = 25
Интерфероновая реакция лейкоцитов Норма для взрослых, МЕ/мл Количество пациентов с уровнем ИФН в пределах нормы, % (Титры ИФН, МЕ/мл, М±т) Р
До приема После приема
ИФН в сыворотке крови <4 40 (8,8 ±1.2) 76 (4,3 ±0.5) 0,001
Спонтанный ИФН <2 100 <2 100 <2 -
ИФН-а >64 12 (27,8 ±5,3) 28 (66,9 ±16,7) 0,004
ИФН-у >16 12 (8,1 ±2,5) 60 (18,9 ±3,7) 0,001
Примечание. Р - достоверность различий результатов до и после приема ФМ-40
крови больных ДГПЖ отвечать на стимуляцию стандартными вирусными индукторами.
Таким образом, правомочно говорить об ИФН-дефиците и снижении синтетического потенциала клеточных источников ИФН у обследуемых пациентов.
После курсовых приемов средней дозы ФМ-40 показатели ИФН-статуса пациентов существенно улучшились. Средние значения сывороточного ИФН достоверно снизились до физиологической нормы. При этом число пациентов с нормальным уровнем ИФН в крови возросло с 40 % до 76 %.
Средний уровень индуцированной продукции ИФН-± по всей группе возрос в 2,4 раза по сравнению с первичным обследованием. Количество пациентов с нормальным уровнем ИФН-а увеличилось с 12 % до 28 %. Положительные изменения выявлены и в способности клеток крови к индуцированной продукции ИФН-у. Титры ИФН-у составили 18,9 ±3,7 МЕ/мл, что в 2,3 раза выше исходных данных. При этом значительно увеличилось относительное количество пациентов с нормальным уровнем ИФН-у (с 12 % до 60 %).
Использование ФМ-40 в низкой и высокой дозах не вызывало достоверных изменений изучаемых показателей ИФН-статуса.
Определение чувствительности больных ДГПЖ к препаратам и индукторам ИФН показало (табл. 5), что после курсовых приемов ФМ-40 в средней дозе чувствительность пациентов к препаратам ИФН существенно увеличилась: для гаммаферона -с 44 % до 80 %, ЧЛИ - с 18 % до 76 %, реаферона - с 12 % до 76 %, реальдирона - с 16 % до 72 %, лейкин-ферона - с 22 % до 76 %, интрона А - с 20 % до 84 %, роферона А - с 16 % до 76 %. Выявлено также повышение чувствительности к индукторам ИФН: ридо-стину - с 52 % до 96 %, циклоферону - с 40 % до 92 %, неовиру - с 28 % до 88 %, амиксину - с 48 % до 92 %. Вместе с тем обращает на себя внимание тот факт, что все больные проявили чувствительность к фитомикстуре как до, так и после лечения.
Таблица 5
Изменение чувствительности больных ДГПЖ к препаратам ИФН и его индукторам в результате приема Фитомикс-40 в средней дозе, п = 40
Препараты Количество пациентов, имеющих чувствительность к указанным препаратам, %
До лечения После лечения
Г аммаферон 44 80
ЧЛИ 22 76
Реаферон 12 76
Реальдирон 16 72
Лейкинферон 24 76
Интрон А 20 84
Роферон А 16 76
Ридостин 52 96
Циклоферон 40 92
Неовир 28 88
Амиксин 48 92
Фитомикс-40 100 100
ФМ-40 не содержит интерферона. Положительные результаты о восстановлении ИФН-статуса под воздействием фитомикстуры могут свидетельствовать о способности последней индуцировать синтез эндогенного интерферона и/или повышать чувствительность клеток к действию ИФН в организме человека. Следует также отметить, что влияние ФМ-40 на показатели ИФН-статуса больных ДГПЖ носило адаптогенный (модулирующий) характер: параметры, превышающие норму (уровень сывороточного ИФН), снижались, а подавленные ниже нормы (ИФН а/у) повышались.
Таким образом, ФМ-40 в дозе 45 мл/сут проявил интерфероногенную активность, восстанавливая показатели ИФН-статуса больных ДГПЖ до нормы.
Вместе с тем в группе больных ДГПЖ, принимавших среднюю дозу ФМ-40 в течение 7 мес, достигнуто существенное ослабление симптомов заболевания и снижение показателя ГРЗБ с 17 до 8 баллов. При этом объем гиперплазированного узла уменьшился на 27 %, объем простаты - на 10 %. Максимальная скорость мочеиспускания по данным урофлоуметрии восстановилась до значений, установленных для мужчин 50-летнего возраста без патологии предстательной железы. Уровень простатоспецифического антигена в сыворотке крови достоверно снизился в пределах нормы.
Применение средней дозы ФМ-40 способствовало также коррекции гормонального статуса больных ДГПЖ. При этом наблюдали повышение уровня плазменного тестостерона до значений, свойственных более молодому возрасту, восстановление баланса андрогенов и эстрогенов, нормализацию уровня кортизола (стрессового гормона) в крови. Наряду с этим выявлено подавление интенсивности перекисного окисления липидов, что выражалось в достоверном уменьшении малонового диальдегида до нормальных значений. При этом заметно активизировалась глутатионо-вая антипероксидная система. В отношении цитогенетических параметров больных ДГПЖ было выявлено, что длительный прием препарата в средней дозе эффективно снижает как общий уровень, так и частоту отдельных типов хромосомных аберраций лимфоцитов.
ВЫВОДЫ
В процессе лечения ДГПЖ с применением ФМ-40 в дозах, близких к 45 мл/сут, наблюдали коррекцию иммунобиологических показателей: нормализацию иммунного статуса, активизацию системы интерферона и антиоксидантной защиты организма, повышение уровня тестостерона и восстановление баланса андрогенов и эстрогенов, подавление гиперкортицизма, снижение уровня про-стато-специфического антигена в сыворотке крови, а также уменьшение частоты хромосомных аберраций лимфоцитов. В результате длительного приема ФМ-40 в эффективных дозах у большинства пациентов с ДГПЖ достигнут положительный клинический эффект: ослабление симптоматики, уменьшение размеров гиперплазированного узла и предстательной железы, улучшение функции мочевыведения.
ФМ-40 может быть рекомендован мужчинам после 45-50 лет для лечения и профилактики ДГПЖ, замедления процессов старения, в том числе для коррекции стрессорных нарушений обмена.
ФМ-40 - фитоадаптогенный препарат геропро-текторного действия, обладающий иммуно- и гормономодулирующим, интерфероногенным, антиок-сидантным, антимутагенным свойствами, способствует коррекции гомеостатического дисбаланса, формирующегося при старении. Не вызывает индивидуальной толерантности и привыкания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Голубева В.А. и др. Ток-силогическое изучение препарата Фитомикс-40 // Гигиена и санитария. - 1999. - № 6. - С. 60-63.
2. Бочарова О.А., Чекалина Т.Л., Пожарицкая М.М., Карпова Р.В. Механизмы патогенеза лейкоплакии и возможности их коррекции комплексным фитоадаптоге-ном. Монография: Под ред. Давыдова М.И. и Барышникова А.Ю. - М: «Зоомедвет», 2003. - 551 с.
3. Григорян С. С., Иванова А. М., Прицкер А.Д., Ершов Ф.И. II Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях. Метод. Рекомендации. - М. - 1989.
4. Мастернак Ю.А., Лусс Л.В. Влияние полиоксидония на показатели иммунного статуса лиц пожилого возраста // Иммунология. - 2002. - Т. 23. - № 6. - С. 343-346.
5. Хиджманс У., Холлендер Ц. Патогенетическая роль возрастных дисфункций иммунной системы. - Иммунология и старение. - М. - 1980. - стр. 40-54.
6. Щеголева Р.А., Лисина Н.И., Знаменская Е.В. и др. Изучение радиопротекторного действия фитомикстуры на мышах // Российский биотерапевтический журнал. - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 152.
7. Berzins S., Uldrich A. et al. Thymic regeneration: teaching an old immune system new tricks // Trends Mol. Med. -2002. - Vol. 8, N 10. - P.469-476.
8. Blasko I., Grubeck-Loebenstein B. Role of the immune system in the pathogenesis, prevention and treatment of Alzheimer’s disease // Drugs Aging. ~ 2003. - Vol. 20, N 2.-P. 101-113.
9. Bocharova O., Serebriakova R., Philipova T. The ferst in vitro and in vivo trials of the phytomixture for anti-cancer treatment // Farmacevtski vestnik. - 1997. - Vol. - P. 414-415.
10.Bocharova O., Kucheryanu V.G., Kryzhanovsky G.N. et al. Phitomix-40 antiparkinsonian and antioxydant activities // Proc.2 World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics Parmaceutics Technology. - 1998. -Paris.-P. 1116-1162.
11. Bruunsgaard H., Pedersen A. et al. Decreased natural killer cell activity is associated with atherosclerosis in elderly humans // Exp. Gerontol. - 2001. - Vol. 37, N. 1. - P. 127-36.
12. Burnet F.M. Clonal selection theory of acquired immunity.
- London. - 1959.
13.Gardner E., Murasko D. Age-related changes in Type 1 and Type 2 cytokine production in humans // Biogerontology. - 2002. - Vol. 3, N. 5. - P. 271-290.
14.Lloberas J., Celada A. Effect of aging on macrophage function // Exp. Gerontol. - 2002. - Vol. 37, N 12. - P. 1325-1331.
15. Makinodan Т., Heidrick M. et al. Immunodeficiency and autoimmunity in aging. - 1975.
\6. Malaguarnera L., Ferlito I. et al. Immunosenescence: a review// Arch. Gerontol. -2001. - Vol. 32, N l.-P. 1-14.
17. Murasko D., Bernstein E. et al. Role of humoral and cell-mediated immunity in protection from influenza disease after immunization of healthy elderly // Exp. Gerontol. -2002. - Vol. 37, N 2-3. - P. 427-439.
18.Quyang Q., Cicek G. et al. Reduced IFN-gamma production in elderly people folowing in vitro stimulation with influenza vaccine and endotoxin // Mech. Ageing Dev. -2000.-Vol. 121, N1-3. P. 131-137.
19. Spits A. Development of alphabeta T-cells in the human thymus // Nat. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 2, N 10. - P. 760-772.
20. Walford R. Immunological theory of aging. - Copenhagen.
- 1969.
21 .Zhou Т., Edwards C.K., Mountz J.D. Prevention of age-related T cell apoptosis defect in CD2-fas-transgenic mice // J. Exp. Med. - 1995. - Vol. 182. - P. 129-137.
