CC BY
97
1 1
КЛИНИЧЕСКАЯ БИОТЕРАПИЯ 85
>- УДК 616.33-006.6-033.2:615.32 S. V. Chulkova1, O. A. Bocharova2, A. A. Klimenkov2, R. V. Karpova2, A. I. Benevskyi1, E. G. Gorozhanskaya2 PHITOADAPTOGEN EFFICIENCY IN COMPLEX TREATMENT OF ADVANCED GASTRIC CANCER 1Russian State Medical University, Moscow 2N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow ABSTRACT Phytomix-40 (PhM-40) is a mixture of forty water-ethanol plant extracts including adaptogens. It was formulated to be effective biological response modifier for cancer patients. Animal models have revealed its low toxicity, antimetastatic, immunomodulatory and antioxidant properties. In this study a comparative clinical analisis was performed to evaluate efficacy of PhM-40 administration to patients with far-advanced gastric cancer under different schemes of treatment. Patients and methods: The patients with gastric adenocarcinoma were given palliative surgery (3-rd group, n = 16 pts) or surgery + ELF polychemotherapy (1-st group, n = 19 pts) suplemented with PhM-40 administration (including 7 days before surgery). The control groups patients were only given operation (4-th group, n = 27 pts) or operation + ELF polychemotherapy (2-nd group, n = 20 pts). PhM-40 was taken orally. Results: PhM-40 administration resulted in a significant improvement of the immunity: an increase in the percentage of lymphoid cells expressing CD3, CD4, CD25, CD20, CD11b and CD16 receptors. PhM-40 also reduced cortisol and malondialdehyde blood serum content down to normal physiological level. Treatment with PhM-40 administration resulted in decreasing carbohydrate antigen 19-9 level. The life span was increased in 1, 3 groups (15,1 and 14,3 month respectively). No obvious effect was seen in 2, 4 groups (6,3 and 5,4 month respectively). Conclusion: The results suggest that administration of PhM-40 as biological response modifier to far-advanced gastric cancer patients is effective. Key words: advanced gastric cancer, metastasis, palliative operations, phitoadaptogen, immunomodulation therapy. С. В. Чулкова1, О. А. Бочарова2, А. А. Клименте2, P. В. Карпова2, А. И. Беневский1, Э. Г. Горожанская2 ВОЗМОЖНОСТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА ФИТОАДАПТОГЕНОМ 1Российский государственный медицинский университет, Москва 2ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва РЕЗЮМЕ Комплексный препарат Фитомикс-40 (ФМ-40) разработан в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. В его состав входят 40 растительных экстрактов, включая адаптогены. Целью исследования явилась коррекция иммунобиологических показателей (иммунного и антиоксидантного статуса, уровня гормона кортизола и опухолеассоциированных маркеров) с помощью ФМ-40 и оценка его эффективности в комплексном лечении больных распространенным РЖ. В экспериментальных исследованиях показаны такие свойства ФМ-40, как практическая безвредность, антиоксидантная, антиметастатическая и иммуномодулирующая активность, радиопротекторный эффект. Все больные были условно разделены на 4 группы. 1-я группа (опытная): 19 человек — больные РЖ, принимавшие ФМ-40 на протяжении основного лечения (операция + ПХТ), включая предоперационный период (7 дней). 2-я группа (контрольная): 20 человек - больные РЖ, не принимавшие ФМ-40 на протяжении основного лечения (операция + ПХТ). 3-я группа (опытная): 16 человек — больные РЖ, которым было выполнено только оперативное вмешательство, принимавшие ФМ-40. 4-я группа (контрольная): 27 человек — больные РЖ, которым было выполнено только оперативное вмешательство. В работе показано иммуномодулирующее, в том числе интерфероногенное и адгезиогенное, а также антиоксидантное и антистрессорное действие ФМ-40 в —(
№2/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
1 1
86 КЛИНИЧЕСКАЯ БИОТЕРАПИЯ
к комплексном лечении больных распространенным РЖ. Средняя продолжительность жизни в 1-й группе (операция + ПХТ + ФМ-40) составила 14,3 мес (медиана выживаемости — 11 мес), в контрольной группе больных (2-й) — 5,4 мес. В 3-й группе средняя продолжительность жизни больных (перенесших операцию на фоне приема ФМ-40 без последующей полихимиотерапии) составила 15,1 мес (медиана выживаемости — 12 мес), в контрольной группе (4-й) — 6,3 мес. Ключевые слова: рак желудка, метастазы, фитоадаптоген, иммуномодулирующая терапия, паллиативные операции. ВВЕДЕНИЕ исследованиях показаны такие свойства ФМ-40, как Рак желудка в нашей стране занимает 2-е место практическая безвредность [1], антиоксидантная [17], у мужчин и 3-е у женщин: ежегодно заболевают антиметастатическая и иммуномодулирующая актив-46тыс. человек, а одногодичная летальность составля- ность [18], радиопротекторный эффект [2; 11]. ет 56 % [9]. Подавляющее большинство пациентов по- При клиническом изучении показан высокий лечеб-ступают на лечение с генерализованными формами ный эффект в отношении доброкачественной гипер-опухолевого процесса, им выполняются паллиативные плазии предстательной железы у мужчин пожилого операции. Это отражается на отдаленных результатах возраста и предракового заболевания — лейкоплакии лечения: 5 лет наблюдения переживают не более 5 % слизистой оболочки полости рта, а также выявлены пациентов [10]. Продолжительность жизни больных наиболее эффективные дозы применения ФМ-40 [3; 4; распространенным РЖ, по данным разных авторов, 5; 13]. Полученные эффекты коррелируют с иммуно-составляет в среднем 4-6 мес [7; 12; 14; 23]. Влечении модулирующим, в том числе интерфероногенным РЖ используются комбинации хирургического и хи- и адгезиогенным, а также антиоксидантным, антиму-миотерапевтического методов. Несмотря на достигну- тагенным и гормономодулирующим влиянием фито-тые успехи, эффект лечения нестоек, ремиссии кратко- адаптогена. временны. Цель исследования — коррекция иммунобиологи- Исследования последних лет показали, что онко- ческих показателей (иммунного и антиоксидантного логия нуждается в средствах, повышающих неспеци- статуса, уровня гормона кортизола и опухолеассоции-фическую сопротивляемость организма, направлен- рованных маркеров) с помощью ФМ-40 и оценка его ных на регуляцию стрессорного синдрома, вызванного эффективности в комплексном лечении больных рас-современными методами лечения опухолевых заболе- пространенным РЖ. ваний, уменьшение осложнений химиотерапии, улучшение качества жизни и ее продление после специфи- МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ческого лечения. В решении этой проблемы несомнен- В исследование включены 82 больных с верифи-ный интерес представляют фитоадаптогены. Накоплен цированным диагнозом рак желудка в возрасте от 26 богатый экспериментальный и клинический материал, до 77 лет (средний возраст 59 лет). Диагноз был уста-свидетельствующий о лечебно-профилактических новлен на основании клинико-эндоскопических и гис-свойствах отдельных адаптогенов в отношении онко- тологических исследований. Подавляющую часть но-логических заболеваний [15; 21]. Действие их направ- вообразований желудка составляла аденокарцинома лено на различные защитные системы организма, различной степени дифференцировки — 59 больных в том числе на ослабление токсического влияния спе- (72 %). Перстневидноклеточный рак отмечен в 20 слу-цифической терапии на организм и усиление ее анти- чаях (24 %), на долю недифференцированного рака бластомной эффективности [8; 19; 20; 22]. Показано, приходилось 3 случая (6 %). что под влиянием адаптогенов на поверхности опухо- Стадирование больных проводили по Междуна-левых клеток увеличивается экспрессия молекул адге- родной классификации 2004 г. В исследовании преоб-зии, которые служат лигандами для эффекторов имму- ладали пациенты, отнесенные к IV стадии заболева-нитета, что в конечном итоге приводит к стимуляции ния, — 61 человек (76,88 %). У 19 больных (23,12 %) иммунологической реактивности организма онкологи- зарегистрирована ШБ стадия, у 2 (2,44 %) — 111А ста-ческого больного [6; 16; 24; 25]. дия. Наиболее часто встречалось тотальное поражение Комплексный препарат Фитомикс-40 (ФМ-40) раз- и поражение тела желудка — 40 % и 36 % соответ-работан в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. В его ственно. В 9 % случаев опухоль локализовалась состав входят 40 растительных экстрактов, включая в проксимальном отделе, в 15% случаев — в антраль-адаптогены. При изучении фитохимического состава ном отделе желудка. В большинстве случаев больным ФМ-40 выявлено содержание широкого спектра био- была выполнена гастрэктомия — 27 (33 %), гастрэкто-логически активных соединений, в том числе панаксо- мия со спленэктомией — 29 (36 %), комбинированные зидов, аралозидов, элеутерозидов, флавоноидов, сали- гастрэктомии — 17 (21 %) больным. Паллиативный дрозида, схизандрина, арбутина, рутина, глицирризи- характер операции у 57 (69,5 %) больных был обуслов-новой, урсуловой, олеаноловой кислот, бетулина, лен наличием отдаленных метастазов, у 10 (12,2 %) витаминов, полифенолов и др. В экспериментальных больных — прорастанием опухоли в соседние органы, ч
№2/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
наличием опухолевых клеток по линии резекции у 15 (18,3 %) больных.
Распределение больных с отдаленными метастазами (57 человек) было следующим. Гематогенные метастазы наблюдались у 15 (26,4 %) больных, из них в сочетании с диссеминацией по брюшине — 1 (1,8 %), с ростом опухоли по линии резекции — 3 (5,6 %). Им-плантационные метастазы и диссеминация по брюшине выявлялись у 29 (50,8 %) больных, причем в 5 (9,4 %) случаях линия резекции прошла в зоне роста опухоли. Отдаленные лимфогенные метастазы (в лимфоузлы брыжейки тонкой кишки, в левый надключичный лимфоузел — метастаз Вирхова) обнаружены у 13 (22,8 %) больных.
Химиотерапию проводили 39 (47 %) больным по схеме ELF (5-Фторурацил 500 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й дни; Этопозид 120 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й дни; Лейковорин 300 мг/м2, внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й дни), курсы повторяли каждые 3 нед. Всего проведено 117 курсов.
Пациенты были условно разделены на 4 группы. Набор в группы проводился случайным образом. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, распространенности опухолевого процесса.
1-я группа (опытная): 19 человек (23 %) — больные РЖ, принимавшие ФМ-40 на протяжении основного лечения (операция + ПХТ), включая предоперационный период (7 дней). 2-я группа (контрольная): 20 человек (25 %) — больные РЖ, не принимавшие ФМ-40 на протяжении основного лечения (операция + ПХТ). 3-я группа (опытная): 16 человек (20 %) — больные РЖ, которым было выполнено только оперативное вмешательство, принимавшие ФМ-40, включая пред- (7 дней) и послеоперационный периоды курсами. 4-я группа (контрольная): 27 человек (32 %) — больные РЖ, которым было выполнено только оперативное вмешательство, не принимавшие ФМ-40. Курс приема ФМ-40 составлял 1,5 мес в дозе 15 мл препарата (+ 5 мл воды) за 15-20 мин перед едой 3 раза в день. Перед проглатыванием рекомендуется держать во рту 3 мин. В среднем проводили 5-6 курсов. С каждым последующим курсом доза препарата увеличивалась на 5 мл в день.
Гормон кортизол, уровни опухолевых маркеров СА 19-9 и РЭА в сыворотке крови больных РЖ определяли иммуноферментным методом с использованием диагностических наборов фирм “Roche” и “Orion Diagnostics”.
Иммунный статус оценивали с использованием моноклональных антител (МКА) в непрямой реакции иммунофлюоресценции. Исследовали уровни экспрессии дифференцировочных антигенов CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20; активационных антигенов CD25, HLA-DR, CD95; молекул адгезии CD11b, CD18, CD50, CD54. Относительное содержание лимфоцитов, экспрессирующих исследуемые антигены, определяли на проточном цитофлуориметре FACScan (Becton Dickinson США) в гейте лимфоцитов.
Интерфероногенную активность лимфоцитов определяли биологическим методом. Исследование
включало 2 ступени: количественную — определение уровня спонтанного интерферона (ИФН) и качественную — сравнение влияния разных препаратов ИФН, его индукторов и ФМ-40 на интерфероногенез лимфоцитов in vitro, а также определение количества больных, лимфоциты крови которых отвечают продукцией ИФН на введение в систему указанных препаратов.
Содержание малонового диальдегида (МДА) определяли по образованию окрашенного триметинового комплекса, содержащего 1 молекулу малонового диальдегида и 2 молекулы тиобарбитуровой кислоты; активность супероксиддисмутазы (СОД) определяли по восстановлению нитротетразолиевого синего в системе ксантин-ксантиноксидаза; активность каталазы оценивали по скорости утилизации перекиси водорода; содержание глутатиона определяли спектрофотометрически при 512 нм по реакции с 5,5 дитио-бис(2-нитробензой-ной кислотой); активность глутатион^-трансферазы (rST) определяли также спектрофотометрически при длине волны 340 нм по скорости образования конъюгатов восстановленного глутатиона с 1-хлор-2,4-динитро-бензолом по общепринятым методикам.
При анализе полученных цифровых данных использовали статистический пакет ANOVA.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Нами было изучено влияние Фитомикса-40 на интерфероногенез лимфоцитов крови больных распространенным РЖ in vitrn. Средний показатель титра спонтанно вырабатываемого ИФН лимфоцитами онкологических больных определен как 0,15±0,07 ед. (табл. 1). Исследуемые препараты, в том числе ФМ-40, индуцировали выработку ИФН лимфоцитами крови онкологических больных. Под влиянием таких индукторов ИФН, как ридостин, не-овир, циклоферон, амиксин, показатель титра ИФН возрастал в среднем до 3 ед., что соответствует реальному разведению препарата в 8 раз. Под влиянием ФМ-40 показатель титра ИФН возрастал до 5,5 ед., что соответствует разведению препарата более, чем в 32 раза.
Таблица 1
Индукция интерфероногенеза лимфоцитов больных распространенным раком желудка под влиянием различных препаратов in vitro (n = 17)
Препарат Титр ИФН* (М±т)
Спонтанно вырабатываемый ИФН 0,15±0,07
Ридостин 2,65±0,14
Амиксин 3,10±0,12
Неовир 3,00±0Д1
Циклоферон 2,95±0,13
Фитомикс-40 (развед.1:10) 5,50±0,19
* Значения представлены в виде efl.log2 (титр'1).
Сравнение количества больных, лимфоциты которых отвечали выработкой ИФН на введение фитоадап-тогена, а также препаратов ИФН и его индукторов выявило, что только при добавлении ФМ-40 в систему in vitro лимфоциты больных вырабатывали ИФН в 100 %
случаев (табл. 2). Иными словами, все пациенты проявили чувствительность к ФM-40. В случаях с другими препаратами часть больных оказалась устойчивой к их влиянию на интерфероногенез лимфоцитов. Таким образом выявлено отсутствие индивидуальной резистентности больных РЖ к ФM-40, что выгодно отличает данный препарат от индивидуальных фитоадап-тогенов, для которых подобные проблемы являются ограничением широкого использования.
Таблица 2
Чувствительность лимфоцитов крови больных распространенным раком желудка к препаратам ИНФ и его индукторам in vitro (n = 1?)
Таблица 3
Иммунный статус больных распространенным раком желудка на фоне приема ФМ-40
Препарат Количество пациентов, лимфоциты крови которых отвечают выработкой ИФН на введение изучаемых препаратов ш vitro, %
Реаферон 15
Лейкинферон 22
ЧЛИ 25
Интрон А 27
Роферон А 35
Гаммаферон 31
Ридостин 52
Неовир 46
Цшшоферон 69
Амиксин 67
Фитомикс-40 100,0
Антиген Норма, % До операции М±ш, п=27 После операции 10 сут М±т, п=27 После ПХТ М±ш, п=14 группа №1 Через 4—5 мес после операции М±т, п=15 группа №3
CD3 60-75 51,9±2,9 60,7±1,6 pi =0,005 64,6±2,6 рз =0,026 66,4±1,8 р4=0,031
CD4 35-46 30,5±2,2 32,1±1,8 42,1±2,1 р2 0,04;рз=0,036 42,6±0,8 р4<0,001
CD8 25-30 27,9±2,1 26,2±1,5 27,1±2,1 27,0±1,5 р4=0,728
CD4/ CD8 1,5-1,9 1Д±0,1 1,2*0,1 1,6±0,3 р2<0,001; рз<0,001 1,6±0,1 р4=0,01
CD20 5-15 5,4±0,4 7,6±0,8 pi =0,017 12,6±1,5 р2=0,003; рз<0,001 13,3±0,5 р4<0,001
HLA-DR 7-15 8,1±0,8 8,7±0,8 11,5±1,1 t>2=0,050: ш=0.027 12,4±0,9 04=0,011
CD16 10-20 10,5±0,9 12,2±1,2 20,4±2,0 Р2<0,001; рз<0,001 20,2±0,9 Р4<0,001
CDllb 15-20 13,5±1,0 13,0±1,2 17,6±1,8 р2=0,03;рз=0,019 18,5±0,7 Р4=0,003
CD18 56-64 65,1±3,6 70,8±3,7 82,9±3,1 р2=0,03;рз=0,002 79,3±3,0 Р4=0,131
CD50 70-99 83,6±2,5 82,7±3,2 85,2±2,9
CD54 9-15 10,4±2,1 14,3±2,5 14,9±2,4
CD95 10-30 12,8±1,7 14,5±1,6 22,4±2,6 р2=0,01; рз=0,002
CD25 0-5 1,8±0,4 3,6±0,5 pi =0,010 4,5±0,6 р3=0,002
рі — достоверность различий до/после операции; рг — достоверность различий после операции/после ПХТ; р3 - достоверность различий до операции/после ПХТ; р4 — достоверность различий после операции/ через 4—5 мес. после приема ФМ-40.
Поскольку ФМ-40 не является препаратом, содержащим интерферон, полученные результаты могут свидетельствовать о способности ФМ-40 индуцировать синтез эндогенного интерферона и/или повышать чувствительность лимфоцитов к действию ИФН в организме человека. Таким образом, можно предположить, что ФМ-40 является неспецифическим индуктором интерферона.
Исследование иммуного статуса (табл. 3) выявило, что у большинства больных (70 %) значения практически всех иммунологических показателей находились ниже или едва достигали нижней границы нормы. Отмечено снижение следующих показателей: общего числа лимфоцитов (СО3+), хелперов-индукторов (С04+), иммунорегуляторного индекса (С04/С08), СЭ20+ лимфоцитов, СШ1Ь+, СШ6+ активированных клеток.
Иными словами, для данной выборки пациентов с Ш-1У стадией заболевания правомочно говорить об отклонениях различных звеньев иммунитета от физиологической нормы. Полученные результаты подтверждают данные литературы о снижении иммунореактивности организма онкологического больного на поздних стадиях развития заболевания. После применения ФМ-40 у большинства больных отмечена коррекция показателей иммунного статуса: увеличение числа СО3+ лимфоцитов, хелперов-индукторов (СЭ4+), СЭ20+ лимфоцитов, СШ6+ клеток, норма-
лизация иммунорегуляторных взаимоотношений между субпопуляциями Т-лимфоцитов. Вместе с тем увеличилось содержание СЭ25+ активированных клеток. Выявлено также повышение числа клеток, экспрессирующих молекулы адгезии, — лейкоцитарные интегрины СШ1Ь, СШ8. У больных, в комплексном лечении которых не применялся ФМ-40 (группы контроля), подобной динамики иммунологических показателей не отмечено.
Таким образом, данный этап работы показал возможность нормализующего влияния фитоадаптогена на звенья клеточного, гуморального иммунитета и естественной резистентности у больных распространенным РЖ в процессе комплексного лечения.
Исследование антиоксидантного статуса у больных выявило, что содержание в сыворотке крови цито-токсического продукта липидной пероксидации малонового диальдегида повышено у 89 % пациентов (табл. 4). Вместе с тем отмечены высокий уровень глу-татиона и повышенная активность супероксиддисму-тазы (по верхней границе нормы). Это свидетельствует о нарушении регуляции процесса перекисного окисления липидов и преобладании прооксидантных процессов над антиоксидантными, а также приводит к развитию интоксикации организма, которая усугубляется на фоне проводимого лечения в контрольных группах. Применение ФМ-40 приводило к достоверному снижению уровня малонового диальдегида, что указывает на подавление перекисного окисления ли-
пидов. Вместе с тем поддержание высокого содержания глутатиона и понижение активности Г8Т свидетельствуют о включении глутатионовой системы в де-токсикационные процессы организма.
В контрольных группах наблюдали отрицательную динамику показателей, указывающую на дальнейшую активацию реакций перекисного окисления липидов.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что препарат ФМ-40 оказывает на организм детокси-
Таблица 4
Показатели антиоксидантного статуса больных распространенным раком желудка на фоне приема ФМ-40
Параметры Норма Результаты обследования (М±ш)
До операции п=27 После операции п=27 После ПХТ п=14
Малоновый диальдегид, мкмоль/л 4,28±0,12 (3-6) 5,7 ±0,3 4,9 ± 0,3* (р = 0,026) 5,1 ± 0,4 (р = 0,460)
Супероксид-дисмутаза, Е/мл эр. мин 420±18 (380-450) 456,9± 11,2 489,2± 10,3* (р = 0,040) 430,6± 19,1 (р = 0,125)
Катал аза, Е/мл эр. мин 32,8±0,9 (20-40) 32,42±1,30 32,47±1,22 29,0±1,9
Глутатион, Мкмоль/мл эр. 1,69±0,12 (0,9-1,8) 2,17±0,09 2,03±0,10 2,1 ±0,30
Глутатион-8-трансфераза, мкмоль/мл эр. *мин 1,37±0,06 (0,9-1,7) 1,35±0,07 1,42±0,05 1,25±0,26
*р — достоверность различий до/после операции
цирующее действие, снижая тем самым токсическое влияние проводимой ПХТ на организм.
При первичном обследовании средний уровень кортизола у больных распространенным РЖ был несколько выше верхней границы нормы (табл. 5). На фоне комплексного лечения с применением ФМ-40 удалось добиться снижения концентрации кортизола в сыворотке крови больных до физиологической нормы. Иными словами, ФМ-40 вызывал коррекцию высокого уровня кортизола, который отражает нарушения гомеостаза при стрессорных состояниях организма. В контрольных группах концентрация кортизола на фоне лечения не снизилась, более того, отмечено ее нарастание.
Исходная концентрация опухолеассоциированного антигена РЭА в крови была повышена у 42 % больных (табл. 6). После операции концентрация в сыворотке крови РЭА опытных групп снизилась у 59 % больных. По окончании комплексного лечения значение этого показателя у 50 % больных достигло еще большего снижения. По сравнению с исходными данными концентрация РЭА снизилась на 48 %, однако эти изменения были статистически не достоверны. Исходный уровень СА 19-9 был практически в 3 раза выше верхней границы нормы. У подавляющего большинства больных опытных групп (>80 %) концентра-
Таблица 5
Уровень кортизола в крови больных распространенным РЖ на фоне приема ФМ-40
Показатель Результаты исследования
До операции (М±т) п=27 После операции (М±т) п=27 После ПХТ (М±т) п=14
Кортизол 560,9 ± 19,3 430,8 ± 32,5
р1 = 0,004 Р2 =0,342
Норма 130-750
р1 — достоверность различий до/после операции; р2 — достоверность различий после операции/после ПХТ
Таблица 6
Уровень опухолеассоциированных антигенов РЭА, СА 19-9 в сыворотке крови больных распространенным РЖ на фоне приема ФМ-40
Показатель Норма нгмл Результаты исследования
До операции (М±ш) п=27 После операции (М±т) п=27 После ПХТ (М±т) п=14
РЭА 4,71 ± 1,2 2,9 ±0,44
Р1 = 0,546 рг=0,260
СА 18,3 ±5,1 16,2 ±6,1
Р1 = 0,047 Р2=0,631
Р1 — достоверность различий до/после операции; рг — достоверность различий после операции/после ПХТ
ция СА 19-9 в сыворотке крови после хирургического лечения достоверно снизилась, полученные результаты сохранялись после окончания полихимиотерапии. В контрольных группах на фоне проводимого лечения значения онкомаркеров РЭА и СА 19-9 в крови имели тенденцию к возрастанию. Обсуждая полученные результаты, необходимо отметить, что ранее проведенные исследования ФМ-40 на линиях клеток человека (рак яичников, гипернефрома, рак шейки матки) выявили некоторое замедление скорости роста опухолевых клеток. Вместе с тем ФМ-40 не влиял на пролиферацию клеток почки эмбриона свиньи. На модели ме-тастазирующей опухоли (карциномы Льюис) выявлено антиметастатическое действие ФМ-40 [6]. В клинических исследованиях оральной лейкоплакии также показано, что ФМ-40 инициировал коррекцию программы дифференцировки эпителиоцитов, восстанавливая адгезионные взаимодействия, способность к апоптозу, а также ослабляя ороговение и снижая количество незрелых клеток патологического очага [4]. У больных гиперплазией предстательной железы в том числе определено антимутагенное действие ФМ-40, а также достоверное снижение уровня ПСА в сыворотке крови [5]. Вместе с тем в клинических исследованиях при использовании ФМ-40 в лечении оральной лейкоплакии и ДГПЖ выявлен интерфероногенный эффект, который выражался в повышении продукции ИФН-а и ИФН-у иммуноцитами больных. Принимая во внимание эти данные, мы предполагаем, что при использовании ФМ-40 можно достигнуть некоторого контроля роста опухоли, что приводит к снижению опухолевых маркеров и увеличению продолжительно-
сти жизни больных. Кроме того, выявлена способность ФМ-40 повышать содержание лимфоцитов с экспрессией лейкоцитарных интегринов, что является показателем усиления активности эффекторов иммунитета и может приводить к стимуляции лизиса опухолевых клеток последними. Таким образом, ФМ-40 индуцирует провоспалительную стимуляцию, способствуя взаимодействию молекул из семейства 1САМ с их лигандами, обеспечивающими прикрепление иммунных эффекторов к клеткам-мишеням, стимулируя тем самым элиминацию опухоли макрофагами, нейтрофилами, натуральными киллерами и цитотоксическими лимфоцитами.
Оценка клинической эффективности показала, что применение ФМ-40 в комплексном лечении больных РЖ позволило добиться проведения большего количества курсов ПХТ. Так, в 1-й группе больных, получавших ФМ-40 на фоне основного лечения, количество курсов полихимиотерапии было проведено практически вдвое больше (в 1,7 раза) по сравнению с контрольной группой, 73 и 44 курса соответственно.
Также была проанализирована выживаемость больных распространенным РЖ с применением ФМ-40 (табл. 7). Как следует из нее, средняя продолжительность жизни в 1-й группе (операция + ПХТ + ФМ-40) составила 14,3 мес, медиана выживаемости — 11 мес, в контрольной группе больных (операция + ПХТ) — 5,4 мес, медиана — 5,8 мес. В 3-й группе (операция +ФМ-40) средняя продолжительность жизни больных составила 15,1 мес, медиана выживаемости — 12 мес, в контрольной группе (операция) — 6,3 мес и 5 мес соответственно.
Таким образом, использование ФМ-40 в комплексной терапии распространенного РЖ способствовало продлению жизни больных.
На рис. 1 представлены кривые выживаемости больных распространенным РЖ при комплексном лечении. Как видно из рисунка, 1- и 3-летняя выживае-
Таблица 7
Выживаемость больных распространенным РЖ при использовании ФМ-40
Группа Лечение Продолжительность жизни, мес М±т Медиана, мес Выживаемость, %
1год 2 года 3 года
1 Операция +ПХТ+ФМ-40 14,3±2,3 Р 11 47±12, 1 12Д±7 6±0,5
2 Операция +ПХТ 5,4±0,7 5,8 11±8 0 0
3 Операция +ФМ40 15,1±2,2 Р 12 50±12, 5 26 -
4 Операция 6,3±0,9 5 17,6±8 0 0
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
О
1 1
й': о
Ф 6
<>-. $
Ф 4-,
< к: .
?
О
6-
1 —*
20 25 30
Время, месяцы
40 45
р < 0.001
— Группа 1 •••• Группа 2
Рис. 1. Выживаемость больных распространенным РЖ при комплексном лечении:
группа 1 — больные, прошедшие хирургическое лечение с последующей ПХТ на фоне приема ФМ-40; группа 2 — больные контрольной группы
и без применения ФМ-40 представлены на рис. 2. Как следует из него, в 3-й группе 1-летняя выживаемость больных составила 50±12,5 %. В контрольной группе один год пережили всего 17,6± 8 %.
100 90 80 ^ 70
к. -
О о-.
ф "
о-
о п
и 6
, 1 1 •
Время, месяцы
р < 0.001
- Группа 3 Группа 4
мость больных на фоне приема ФМ-40 составила 47±12,1 % и 6±0,5 % соответственно. В контрольной группе (группа 2) лишь 11 % больных пережили 1-летний срок, 3-летней выживаемости не отмечено. Подавляющее большинство больных погибали в 1-й год после перенесенного лечения.
Кривые выживаемости больных распространенным РЖ при хирургическом лечении с применением
Рис. 2. Выживаемость больных распространенным РЖ при хирургическом лечении:
группа 3 — больные, прошедшие хирургическое лечение на фоне приема ФМ-40;
группа 4 — больные контрольной группы
Анализ полученных результатов позволяет сделать заключение, что использование комплексного фито-адаптогена повышает эффективность комплексной терапии больных распространенным РЖ.
Комплексные фармакологические эффекты ФМ-40, возможно, обусловлены структурной и функциональной связью многих веществ, входящих в состав препарата (гинзенозиды, аралозиды, элеутерозиды, салид-розид, схизандрин, урсуловая кислота, олеаноловая кислота, глицирризиновая кислота, бетулин и др.), со стероидами, которые благодаря своей структуре имеют множество физиологических активностей. Так, стероидный скелет обеспечивает способность молеку-
1 1
КЛИНИЧЕСКАЯ БИОТЕРАПИЯ 91
>- лы встраиваться в плазматические мембраны, связы- ботка растительного адаптогена для лечения предопу-ваться с ядерными рецепторами, действуя непосред- холевых патологий” (2002-2003 гг.) и "Определение ственно на транскрипцию шРНК и соответственно на чувствительности иммунной системы больных раком синтез белка. Наряду с этим показано, что отдельные желудка IV стадии к терапии фитоадаптогеном" гинзенозиды, например, способствуют усилению гу- (2004 г.) в рамках обеспечения финансирования важ-морального и клеточно-опосредованного иммунитета нейших народнохозяйственных программ от Минис-(Я^1), прямой цитотоксической и подавляющей рост терства образования и науки Российской Федерации. активности в отношении опухолевых клеток (ЯЬ2, ЯЬ1, ЯЬ2, Яс) индукции дифференцировки (ЯЬ1,ЯЬ2, ЛИТЕРАТУРА ЯЬ3) и угнетению метастазов (Я§3), обеспечивают ан- 1. Бочарова О. А., Карпова Р. В., Голубева В. А. тимутагенность (ЯЬ2: усиление корректорной актив- и др. Токсикологическое изучение препарата Фито-ности ДНК-полимеразы), усиление цитотоксичности микс-40 // Гигиена и санитария. — 1999. -.№ 6. — С. противоопухолевых средств (Яё1-К), индукцию апоп- 60-63. тоза (ЯсМ1) в опухолевых клетках, коррекцию гомо- 2. Бочарова О. А., Щеголева Р. А., Лисина Н.И. и гетеротипических адгезионных взаимодействий и др. Изучение радиопротекторного действия фито-(ЯЬ1, ЯЬ2, Я^3) и др. микстуры на мышах // Российский биотерапевтичес- Таким образом, увеличение продолжительности кий журнал. — 2002. — Т. 1, №2. — С. 152. жизни больных распространенным раком желудка 3. Бочарова О. А., Пожарицкая М. М., Чекали-и снижение уровня опухолевого маркера СА 19-9 при на Т. Л. Возможности повышения эффективности ком-использовании ФМ-40, вероятно, опосредовано усиле- плексного лечения больных лейкоплакией слизистой нием иммунологических (в том числе интерфероно- оболочки полости рта при использовании раститель-генных и адгезиогенных), эндокринных и антиокси- ного препарата Фитомикс-40 // Стоматология. — 2003. дантных механизмов защиты организма от опухоли, — № 3. — С. 123-136. а также обусловлено возможным дифференцировоч- 4. Бочарова О. А., Чекалина Т. Л., Пожарицкая ным эффектом ФМ-40 на опухолевые клетки. М. М., Карпова Р. В. Механизмы патогенеза лейкоплакии и возможности их коррекции комплексным фитоВЫВОДЫ адаптогеном / Коллективная монография «Экспери- 1. Применение Фитомикса-40 вызывало коррек- ментальная онкология на рубеже веков» / Под ред. Ба-цию показателей иммунного статуса у большинства рышникова А.Ю., Давыдова М.И., 2003. — С. 349-381. больных распространенным раком желудка: увеличе- 5. Бочарова О. А., 'Матвеев В. Б., Карпова Р. В. ние числа Т-клеток (СЭ3+, СЭ4+лимфоцитов); имму- и др. Эффективность комплексного фитоадаптогена норегуляторного индекса (С04/С08); числа В-клеток при лечении доброкачественной гиперплазии предста-(СЭ20+ лимфоциты); СЭ25+, СШ6+, СШ1Ь+ тельной железы // Андрология и генитальная хирур-и СШ8+ клеток. гия. — 2004. — № 4. 2. Высокая интерфероногенная активность Фи- 6. Бочарова О. А., Барышников А. Ю. Фитоадап-томикса-40 определена у всех исследуемых больных тогены в онкологии. — М.: ЗооМедВет, 2005. -139 с. распространенным раком желудка, таким образом вы- 7. Гарин А. М. Вклад лекарственной терапии явлено отсутствие резистентности к препарату ФМ-40 в повышение общей выживаемости онкологических у 100 % пациентов. больных // IX Российский Онкологический Кон- 3. Фитомикс-40 положительно влиял на систему гресс.- М. — 24-25 ноября 2005. — Ь1;1р://’№№Л'.го$оп-антиоксидантной защиты у больных распространен- coweb.ru/library/congress/09/index.htm ным раком желудка, которое выражалось в снижении 8. Гольдберг Е. Д., Зуева Е. П. Препараты из рас-содержания малонового диальдегида, а также норма- тений в комплексной терапии злокачественных новоо-лизации активности ферментов глютатионтрансфера- бразований. — Томск: Изд-во Томского ун-та, 2000. — зы, супероксиддисмутазы и каталазы. 129 с. 4. Под влиянием Фитомикса-40 у больных рас- 9. Давыдов М. И., Аксель Е.М. Злокачественные пространенным раком желудка уровень гормона кор- новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. — тизола в сыворотке крови снижался. М., 2004. 5. При использовании Фитомикса-40 у больных 10. Давыдов М. И., Тер-Ованесов М. Д., Полоц-распространенным раком желудка концентрация всыво- кий Б. Е., Туркин И. Н. Рак желудка / Энциклопедия ротке крови опухолеассоциированного антигена СА 19- клинической онкологии. — М, 2004. — С. 223-238. 9 снижалась, маркера РЭА достоверно не изменялась. 11. Знаменский В. В., Щеголева Р. А., Лисина Н. И., Бочарова О. А. Изучение противолучевой активности Авторы выражают благодарность канд. биол. наук многокомпонентной фитомикстуры (ФМ-40) в опытах М. А. Мезенцевой (НИИ эпидемиологии и микробио- на собаках. // Материалы XI Российского националь-логии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН) за предоставленный ного конгресса «Человек и лекарство». — М., 2004. — материал для публикации данной работы. С. 789. Работа поддержана ассигнованиями из Федераль- 12. ПереводчиковаН.И. Руководство по химиоте-ного бюджета по индивидуальным проектам: “Разра- рапии опухолевых заболеваний. — М., 2005. — С. 704. —(
№2/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
13. Пожарицкая М. М., Бочарова О. А., Чекалина Т. М. и др. Современные аспекты патогенеза и лечения лейкоплакии слизистой оболочки полости рта: Методическое пособие для врачей. — Москва, 2004. — С. 44.
14. Тюляндин С. А. Метастатический рак желудка
// — ASCO 2003. — http://www.rosoncoweb.
ru/library/asco/39/01/htm.
15. Яременко К. В., Пашинский В. Г. Злокачественные опухоли: лечение и лекарственная профилактика. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. — 166 с.
16. Anoja S. A., Ji A. W., Chun-Su Y. Ginseng Pharmacology, multiple constituents and multiple actions // Biochemical Pharmacology. -1999. — Vol. 58 — P. 1685-1693.
17. Bocharova O., Kucheryanu V. G., Kryzhanovsky G. N. et al. Phitomix-40 antiparkinsonian and antioxydant activities // Proc. 2 World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics Parmaceutics Technology. — Paris, 1998. — P. 1116-1117.
18. Bocharova O., Serebriakova R., Philipova T. et а1. The ferst in vitro and in vivo trials of the phytomixture for anti-cancer treatment // Farmacevtski vestnik. — 1997. — Vol. 48. — P. 414-415.
19. Davydov M., Krikorian A. Eleutherococcus
senticocus as an adaptogen: a closer look //
J. Ethnopharmacol. — 2000. — Vol. 72, № 3. — P. 345-393.
20. Kelly G. S. Rhodiola rosea: a possible plant adap-togen // Altern. Med. Rev. — 2004. — 24 (9). — P. 633-655.
21. Kim H. S., Lee E. H. et al. Effects of ginsenosides Rg3 and Rh2 on the proliferation of prostate cancer cells // Arch. Pharm. Res. — 2004. — Vol. 27, № 4. — P. 429-435.
22. Kucinskaite A., Briedis V., Savickas A. Experimental analysis of therapeutic properties of Rhodioia rosea L and its possible application In medicine // Medicina. — 2004. — 40 (7). — P. 614-619.
23. Roth A. D., Ajani J.Docetaxel-based chemotherapy in the treatment of gastric cancer // Ann. Oncol. — 2003. -14 Suppl. — 2. — P.1141-1144.
24. Xu A. H., Chen H. S., Sun В. С. et al. Therapeutic mechanism of ginkgo biloba exocarp polysaccharides on gastric cancer // Norld. J. Gastroenterol. — 2003. — 9 (11). — P. 2424-2427.
25. Zeng X. L., Tu Z. G. Induction of differentiation by ginsenoside Rh2 in hepatocarcinoma cell SMNIC-7721// Ai. Zheng. — 2004. — 23 (8). — P. 879-884.
Поступила 11.04.2006.
