CC BY
21
ПРИСТУПЮК О.М.
Нацональний медичний унверситетiMeHi О.О. Богомольця, м. Кив
СИНДРОМ ППЕРПРОЛАКТИНЕМП
Лекция для врачей
/Lecture for Physicians/
Гiперпролактинемiя — стшке шдвищення вмю-ту пролактину в плазмi кровi в невагiтних жшок i в чоловiкiв. Гiперпролактинемiя виступае бiохiмiч-ним маркером riпоталамо-riпофiзарноl дисфунк-цп. Поширенiсть гшерпролактинемп перебувае в межах 17 : 100 000. Частше трапляеться в жшок. Найчастший вш пацiентiв з гшерпролактинемь ею — вiд 25 до 40 рошв у жiнок та чоловшв.
Гормон пролактин (лактотропний, лактоген-ний, мамотропний гормон, мамотрошн) — по-лiпептидний гормон передньо! частки гiпофiза з 198 амiнокислотних залишкiв. Видшяеться лак-тотрофами гiпофiза й накопичуеться у ньому. Належить до родини пролактиноподiбних бшпв. До ще1 родини належать також соматотрошн i плацентарний лактоген. Крiм гiпофiза пролактин видшяеться децидуальними клгтинами пла-центи та iмунокомпетентними клiтинами. Пролактин вшграе провiдну роль у репродуктивнш здатностi людини, всi його фiзiологiчнi впливи спрямованi на сприяння вштворенню людини як бiологiчного виду.
Фiзiологiчна роль пролактину в жiнок реалiзу-еться так:
— вiн сприяе дозрiванню фолшула, овуляци, функцiонуванню жовтого тiла та видшенню прогестерону;
— шд час вагiтностi регулюе транспорт води та юшв через амнiон i пiдтримуе об'ем i склад амню-тично! рiдини;
— сприяе секрецп андрогенiв наднирковими за-лозами;
— зменшуе чутливiсть яечникiв до гонадотрош-нiв;
— сприяе формуванню материнського шстинкту.
У планi пiдготовки жшки до майбутнього виго-
довування груддю пролактин стимулюе рiст i роз-виток молочних залоз, збiльшення числа часточок i проток у них. Пiсля народження дитини пiд впли-вом пролактину вiдбуваеться видiлення молозива, дозрiвання та перетворення його в зрше молоко. На час вигодовування груддю завдяки пролактину забезпечуеться синтез бшшв, жирiв молока та видшення його з молочно! залози. Шд час вигодовування груддю в жшки формуеться аменорея. Аменорея виникае внаслщок зниження секрецп естрогешв фолшулами яечнишв та секрецп прогестерону жовтим тшом. Овуляцiя гальмуеться, жшка перебувае в ановуляторному стань У нормi
цей фiзiологiчний мехашзм запобiгае наступнiй вагiтностi в перюд вигодовування груддю дитини.
Одним iз пристосувальних механiзмiв сприяння вигодовуванню е здатнють пролактину зменшува-ти чутливють до болю. Ця передбачена природою дiя пролактину сприяе тому, щоб кусання соска дитиною не викликало надмiрно сильного болю в матерь
Фiзiологiчний вплив пролактину в чоловшв:
— е синергiстом тестостерону та люте!шзуючо-го гормону;
— разом з лютеМзуючим гормоном регулюе рь вень попереднипв тестостерону та !х перетворення в тестостерон.
Шд впливом тестостерону розвиваються вто-ринш статевi ознаки та формуеться чоловiчий морфотип.
Рiвень пролактину в чоловшв зростае пiд час статевого акту. Шковий викид пролактину за-безпечуе рухливiсть сперматозо'шв шсля еяку-ляци, пiдтримуе прикрiплення !х до ооцитiв та зменшуе час капацитаци. Вiдчуття внутршньо1 насиченостi, вдоволення, розслаблення шсля статевого акту також е фiзiологiчним наслшком впливу пролактину.
Видшення пролактину
Секрецiя пролактину вщбуваеться iмпульсно. Вона посилюеться пiд час сну, незалежно вщ того, чи це день, чи шч, при подразненш соскiв, пiд час статевого акту. Чинники сприяння видшенню пролактину подшяються на фiзiологiчнi й патоло-гiчнi. До фiзiологiчних належать: сон, годування грудьми, стрес, фiзичнi навантаження, статевий акт, вагггшсть, пiсляпологовий перюд. Сприяють видшенню пролактину також так гормони та бю-логiчно активш речовини: тиреолiберин, мелано-цитостимулюючий гормон, нейротензин, вазош-тестинальний полiпептид, серотонш, окситоцин, ангiотензин II, естрогени, ошощи. Гальмуе ви-дiлення пролактину нейромедiатор дофамiн. До гальмуючих видiлення чиннишв належать також: гамма-амiномасляна кислота, гастрин, сомато-статин. Патологiчними е так чинники: пухлини гiпофiза (мiкро- i макропролактиноми), щюпа-тичнi гшерпролактинемп (30—40 % усiх випадкiв), первинний гшотиреоз, хронiчна ниркова недо-статнiсть, цироз печшки, синдром полiкiстозних яечникiв. Шсля операцш i травм у дшянш грудно1
клгтки, частих вишкрiбань порожнини матки та-кож спостерiгаeться збшьшення вмiсту пролак-тину в плазмi кровi. Вживання лiкарських препа-рапв: нейролептикiв, антидепресантiв, похiдних раувольфи, простагландишв, естрогенiв у великих дозах i впродовж тривалого часу також викликае збiльшення вмiсту пролактину в кровь
Рецептори до пролактину перебувають у таких органах та структурах оргашзму: гшоталамус, мо-лочнi залози, яечники, матка, плацента, яечка, передмiхурова залоза, шм'яш мiхурi, печiнка, фо-торецептори штивки, лiмфоцити, P-клiтини ост-рiвцiв шдшлунково'' залози.
На поверхнi клггин, що беруть участь в iмунних процесах, е рецептори до пролактину, i пролактин справляе на них iмуностимулюючий вплив.
Також пролактин синтезуеться лейкоцитами й лiмфоцитами. Секрецiя пролактину цими клгга-нами збiльшуeться при активацп iмунiтету, запа-леннях, шфекщях i зменшуеться при iмуносупресil (лшуванш iмунодепресантами, глюкокортико'да-ми, протипухлинними хiмiопрепаратами).
Гiперпролактинемiя в жiнок
Гiперпролактинемiя в жшок проявляеться по-рушеннями менструального циклу, сексуальними розладами та безплщшстю. Збiльшення пролактину на 60 % вщ норми викликае дисменорею, по-над 140 % — аменорею. Виникае недостатшсть II фази менструального циклу, ановулящя. Менстру-альний цикл порушуеться: спочатку затримка мь сячних, з часом — повна 1'х вiдсутнiсть. З молочних залоз починае видшятись молозиво, а згодом молоко. При початкових порушеннях шд час здавлю-вання молочних залоз видшяеться крапля молока, у мiру розвитку обумовлених гiперпролактинемieю розладiв молоко видiляeться частими краплями та щвкою. Молочнi залози збшьшуються у розмь рах, аж до формування макромасти (пгантських молочних залоз). У них можуть розвинутися шсти або аденоми. Жшку непокопъ аноргазмiя, фрипд-нiсть. Прогресуе атрофiя гешталш. Формуеться стiйка безплiднiсть. Вказаний синдромокомплекс отримав назву синдрому галакторе1'-аменоре1'.
Метаболiчними наслiдками гiперпролактинемií в жiнок та чоловтв е виникнення остеопорозу. Ппер-пролактинемiя стимулюе видiлення iнсулiну й фор-муе печiнкову й периферичну резистентнють до ньо-го, що може реатзуватись у цукровий дiабет 2-го типу.
Дiагностичний алгоритм пперпролактинемп
— Врахування клiнiчних ознак.
— Лабораторне шдтвердження пперпролактинемп.
— Пошук причини пперпролактинемп.
— Дiагностика ендокринно-обмiнних пору-шень.
— Дiагноз пперпролактинемп.
Для визначення пролактину в кровi и беруть iз вени в ранковi години, мiж 5-м i 8-м днями менструального циклу за його наявность У випадку аменоре'1 гормональне обстеження розпочинають вщ початку дiагностики. Якщо рiвень гормону шд-вищений, необхiднi повторнi визначення його (не менше трьох).
Для дiагностики пухлин та аденом використо-вують кранюграфш, комп'ютерну та магштно-ре-зонансну томографш дiлянки гiпофiза.
Необхiдно уточнити вживання медикаменпв, звертаючи пильну увагу на таи препарати: нейролептики, протиблювотш, естрогени, стимулятори серотоншу, антагонiсти рецепторiв кальцieвих ка-налiв.
Виключити можливi причини пперпролактинемп: вагiтнiсть, надмiрнi фiзичнi навантаження, гiпотиреоз, синдром склерошстозних яeчникiв, хронiчна ниркова чи печшкова недостатнiсть.
За рекомендацiями ВООЗ, першим дослщжен-ням, що виконують жшщ з безплщно'' пари, повин-не бути визначення пролактину в кровi (шсля ви-ключення чоловiчого фактора безплщносп).
У чоловiкiв гiперпролактинемiя е одшею з най-частiших причин еректильно'1 дисфункци та без-плщность Через це в кожного чоловша зi стате-вими розладами та репродуктивною нездатнiстю необхiдно дослiджувати вмют пролактину в плазмi кровi.
Додатковi гормональнi дослiдження, що вико-нуються для уточнення Генезу пперпролактинемп, — визначення рiвнiв тиреотропiну та вшьного тироксину для дiагностики гшотиреозу. Жiнкам ви-значають естрадiол, люте'шзуючий та фолшулости-мулюючий гормони, чоловшам — тестостерон.
Лiкування гiперпролактинемií
Чому гшерпролактинемш потрiбно лiкувати? Гiперпролактинемiю потрiбно вчасно дiагносту-вати та коректно лшувати для усунення або при-наймнi зменшення таких и проявiв: недостатнiсть люте'1ново'1 фази, олiгоменорея, аменорея, ано-вуляторна безплiднiсть, галакторея, зменшення лiбiдо, прирiст маси тiла, артерiальна гiпертензiя та запобiгання п вщдаленим наслiдкам, таким як гiпоестрогенiя, остеопешя, остеопороз, серцево-судиннi захворювання.
Основна мета лшування пперпролактинемп зводиться до вщновлення нормального менструального циклу, припинення видшень iз грудей, вщ-новлення фертильностi, вiдновлення лiбiдо, запо-бiгання розвитку остеопорозу.
Медикаментозне лшування пперпролактинемп розпочалось з 1971 року, коли було встановлено, що бромокриптин, який використовували для ль кування хвороби Паркшсона, пригшчуе секрецiю пролактину. У «Британському медичному журна-лЬ> була опублiкована стаття «Бромокриптин пригшчуе галакторею». З цього часу стало можливим
ютотне медикаментозне лшування пперпролактинемп. Дослiдження останнiх рокiв показують, що дiевими препаратами для лiкування пперпролактинемп i спричинених нею репродуктив-них порушень е агонiсти дофамшу, а ефективнiсть у вiдновленнi параметрiв менструального циклу, спермограми залежить вщ тривалостi терапп. На-лiчуеться 3 поколшня препаратiв — це похщш ал-калощв маткових рiжкiв: бромокриптин (парло-дел), каберголiн (достинекс) та препарати, що не належать до похщних алкало'шв маткових рiжкiв, синтезоваш спецiально для зниження рiвня про-лактину, — хiнаголiд (норпролак).
Дофамш е основним iнгiбуючим чинником ви-дiлення пролактину, його частка становить 70 % вщ усiх субстанцш, що пригнiчують видiлення пролактину. Пригшчення видiлення пролактину здiйснюе й гамма-амшомасляна кислота, але вона зменшуе видшення пролактину лише в здорових, не впливаючи на патолопчну гiперпролактинемiю. Дiя препаратiв — агонiстiв дофамiну Грунтуеться на !х здатностi зв'язуватись зi специфiчними до-фамiнергiчними D2-рецепторами на поверхш лак-тотрофiв. Це призводить до гальмування секрецп пролактину (швидкий ефект спостерiгаеться через кшька годин), а також зниження транскрипцп гена пролактину й синтезу пролактину (повшьний ефект — через кшька дшв). Iдентифiковано кшь-ка шдтишв дофамiнергiчних рецепторiв, D1- та D2-рецептори. Кожен iз препаратiв — агонюпв до-фамiну мае спорiдненiсть до певних шдтишв ре-цепторiв, чинить шдивщуальну дiю на ендокринну, центральну нервову та серцево-судинну системи. Активування D1-рецепторiв е причиною небажа-
них ефекпв препаратiв. Неселективнiсть ди бро-мокриптину, обумовлена впливом на D1-рецептори та серотонiновi рецептори, може спричинювати побiчнi ди препарату: сонливiсть, головний бшь, запаморочення, ортостатичний колапс, нудоту, блювання, бшь в ешгастри. Побiчнi реакци на бромокриптин е причиною вщмови вiд лiкування у 5—10 % хворих. При застосуванш великих доз (по-над 10 мг/добу) можливi галюцинаци, порушен-ня зору, сухють у ротi, судоми в литкових м'язах. Психотичш реакш1 вiдзначаються в 1 % пашенпв. Поступове збiльшення дози з урахуванням ефек-тивностi лiкування, нормалiзацil рiвня пролактину, використання мiнiмально-оптимальних доз до-зволяе знизити частоту та тяжшсть побiчних явищ. Для лшування гiперпролактинемil в бiльшостi ви-падшв використовують добову дозу бромокрипти-ну 5—12,5 мг. До встановлення терапевтично1 дози препарату рекомендуеться щомюячний контроль рiвня пролактину в кровi. Короткий перюд напiв-виведення е причиною нетривало1 дГ! й необхiд-носп регулярного прийому препарату — декшька разiв на добу.
Хiнаголiд (норпролак) — неерготамшовий агонiст дофамiну, селективний стосовно D2-рецепторiв лактотрофiв — е високоефективним препаратом, що вщзначаеться доброю перено-симiстю з тривалютю дГ! 24 години. Збiльшен-ня тривалосп дil препарату обумовлене тим, що перюд нашввиведення його становить близько 11,5 години, що дозволяе подовжити тривалють ефективно1 дil хшаголщу до 24 годин i призна-чати препарат 1 раз на добу. Для зниження час-тоти побiчних явищ пропонуеться призначати
Таблиця 1. Кл1н1чн1 прояви пперпролактинемп в чоловшв
Прояви пперпролактинемп Частота (%)
Зниження або вщсутнють лiбiдо та потенцп 50-85
Зменшення вторинних статевих ознак 2-21
Неплщнють внаслщок ол^оспермп 3-15
Пнекомаспя 6-23
Галакторея трапляеться рiдко, ймовiрно, через вiдсутнiсть попередньо!' стимуляцií мо-лочних залоз естрогенами 0,5-8
Таблиця 2. Кл¡н1чн1 прояви як показання для дослiдження пролактину
Жшки Чоловiки
—Дисменорея — Галакторея — Неплщнють — Прсутизм — Фригщнють — Дисфункцюнальы матковi кровотечi — Гiперплазiя молочних залоз — 1нволющя генiталiй — ОжирЫня — Остеопенiя, остеопороз — Депреая, iнсомнiя — Еректильна дисфункцiя — Гiпогонадизм — Неплщнють — Пнекомас™ — Галакторея — Остеопеыя,остеопороз — Ожирiння — Депреая, шсомыя
норпролак за такою схемою: розпочинають лшу-вання з дози 25 мкг впродовж трьох дiб, надалi 3 доби призначають по 50 мкг, надалi — 75 мкг. За вщсутност нормалiзацií рiвня пролактину кровi слiд збiльшувати дозу препарату щом^яця на 75 мкг; добова доза, необхщна для зниження пролактину, як правило, становить 75—300 мкг. Використовуються дози препарату до 600 мкг. Норпролак можна використовувати до настан-ня ваптность Препарат не мае тератогенного та ембрштоксичного впливу.
Похщним маткових рiжкiв е препарат тривало'1 дп каберголiн (достинекс). Для лшування гшер-пролактинеми каберголiн можна призначати 1—2 рази на тиждень. Фармакокшетика препарату характеризуемся швидкою абсорбщею його пiсля одноразового прийому. Концентращя пролактину в плазмi здорових добровольщв знижувалася через 3 години шсля призначення 0,2—0,6 мг каберголь ну. Для препарату та його метаболтв характерна повшьна екскрецiя. Лiкування розпочинають iз початково'1 дози 0,5 мг на тиждень. Середня тера-певтична доза зазвичай становить 1 мг на тиждень. Оптимальну тижневу дозу шдбирають поступово, збшьшуючи на 0,5 мг раз на мюяць. Результати 12-лпшх спостережень свщчать, що лiкування до-стинексом перед зачаттям або шд час ваптносп
не збiльшуe частоти невиношування ваптносп та ризику розвитку вад у плода. Шд час лшування до-стинексом можливi побiчнi реакци: запаморочен-ня, головний бiль, нудота, бшь у животi. Побiчнi реакци зазвичай короткостроков^ вони нетяжкi або середньо'1 тяжкостi.
Нормалiзацiя рiвня тестостерону в чоловь кiв у60% пацieнтiв вщбуваеться через 6 мiсяцiв лiкування. У цих же пащенпв пiсля досягнення нормального вмюту тестостерону через 6 мюящв безперервного лiкування вiдновлюeться об'ем ея-куляту та рухливiсть спермпв. Через 24 мiсяцi ль кування рухливють спермпв вiдновлюeться у 80 % лшованих.
Список лiтератури
1. Ендокринологiя / За ред. професора П.М. Боднара. — Втниця: Нова Книга, 2010. — 464 с.
2. Эндокринология / Под ред. П.Н. Боднара. — Втниця: Нова Книга, 2007. — 344 с.
3. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей. — М, 2007. — 57с.
4. Калинченко С.Ю. Шаг вперед в лечении гиперпролак-тинемии: Избранные лекции. — М.: Практическая медицина, 2010. — 94 с.
Отримано 22.09.12 0
