CC BY
57
АНТИПРОЛ1ФЕРАТИВНИЙ ЕФЕКТ ВИСОКИХ ДОЗ КАБЕРГОЛ1НУ У ХВОРИХ З ОРГАН1ЧНОЮ ГШЕРПРОЛАКТИНЕМ1СЮ
О.О. Хижняк, Т.Г. Гогтдзе, М.Р. Микитюк
ДУ «1нститут проблем ендокринног патологИ iм. В.Я. Данилевського НАМН Украгни», м. Харюв
Хижняк Оксана Олепвна
д. мед. н., проф., зав. eiddiny клШчног ендокринологН 61002, м. Харюв, вул. Артема, 10 тел./факс: (057) 315-11-88 e-mail: zenrost@mail.ru
З урахуванням сучасних поглядiв на бюлопчы ефекти пролактину (ПРЛ) та мехашзми регуляцп його секрецп видтяють функцiональну (пщ час вагiтностi, лактацп, у новонароджених) i патоло-гiчну гiперпролактинемiю [1, 2]. Патолопчна гiперпролактинемiя зустрiчаeться у 15-20% жшок, що страждають вторинною аменореею або олко-менореею, i у 30% - галактореею або безплщдям, а також 75% - аменореею та галактореею [3, 4]. Одыею з причин патолопчноТ пперпролактинеми е ПРЛ-секретуча аденома гiпофiза - пролактинома (ПРОЛ) [5, 6]. Найчаспше ПРОЛ спостеркаеться у жiнок вком вiд 24 до 50 роюв, спiввiдношення жiнки/чоловiки становить 10:1 [7]. Агресивний перебк захворювання вiдзначаеться у 30% хворих, у яких дiагностований синдром множинноТ ендо-кринноТ неоплазм 1 типу. У струм^ гормонально активних аденом гiпофiза питома вага ПРОЛ становить до 57%, а поширенкть - вщ 6 до 50 випадюв на 100 тис. дорослого населення европейських краТн [8, 9, 10, 11, 12]. Останн дослщження показали, що частота вах видiв аденом гiпофiза, в тому числi ПРОЛ, може бути в 3-5 разiв бтьша за данi офщмно'Т статистики [13].
Рiвень ПРЛ у сироватцi кровi корелюе з розми ром аденоми гiпофiза. За мiжнародними практич-ними рекоменда^ями, базальний рiвень ПРЛ до 2000 мМО/л або 100 нг/мл може вказувати на функцюнальну пперпролактинеми, рiвень ПРЛ до 5000 мМО/л або 250 нг/мл - на наявнкть мiкро-ПРОЛ, бiльше 5000 мМО/л або бiльше 250 нг/мл -макроПРОЛ [14, 15]. Невщповщнкть мiж макроаденомою i незначним пщвищенням ПРЛ може бути обумовлена компреаею нiжки гiпофiзa пухлиною або артефактами при визначенн рiвня ПРЛ [16].
Сьогодн хiрургiчне лiкувaння не розглядаеться як метод вибору для л^ування па^ен^в з ПРОЛ. Аденомектомiя виконуеться у рaзi нaявностi хiaзмaльного синдрому, пгантськоТ ПРОЛ iз симптомами компресп i при неефективносп медикаментозной терапп.Основний метод л^ування ПРОЛ - медикаментозний [17]. Медикаментозне л^у-вання aгонiстaми дофaмiну (АгДоф) е найбтьш доцiльним з погляду патогенезу ПРОЛ [18, 19]. До недолив такоТ медикаментозноТ терапп слщ вщ-нести ТТ тривaлiсть i розвиток можливих побiчних ефектiв, зокрема вплив на вс види обмшу i стан клапанного апарату серця, а також економiчну складову. Тому в сучаснш нaуковiй лiтерaтурi тривае дискуая щодо визначення режиму терапп АгДоф, ТТ ефективностi й оптимальних термiнiв у хворих з гiперпролaктинемiею [20, 21, 22]. На сьогодн в УкраТн офiцiйно зaреестровaнi i вико-ристовуються в клiнiчнiй практик неселективний АгДоф бромокриптин i селективш aгонiсти D2-рецепторiв - кaберголiн (САВ) i квiнaголiд. Застосування цих д^чих речовин у лiкувaннi ПРОЛ обумовлене Тх властивостями пригнiчувaти синтез i секрецiю ПРЛ та aнтипролiферaтивним ефектом на лактотрофи aденогiпофiзa [1, 23]. Серед АгДоф вщдають перевагу САВ та кнують кiлькa пiдходiв до призначення його початковоТ дози хворому з ПРОЛ. Перший пщхщ передбачае призначення стартовоТ дози 0,25-0,5 мг на тиждень з подальшим поступовим нарощуванням дози препарату кожнi 4 тижн пiд контролем рiвня ПРЛ у кровк Згiдно з шструкцкю до препарату терапевтична доза в середньому становить 0,5-2 мг на тиждень. Вщсутнкть ефекту при зaстосувaннi 3 мг САВ на тиждень, на думку бтьшосп aвторiв, вказуе на
недоцiльнiсть подальшого збiльшення дози препарату. Проте, на думку деяких дослщниюв, в окремих пащенток з мiкро- i макроПРОЛ доза САВ може сягати i 9 мг на тиждень [24 , 25]. 1нший пщхщ до визначення початковоТ дози САВ передбачае при-значення вiдразу високоТ супресивноТ дози препарату з урахуванням базального рiвня ПРЛ у сироватц кровi [26]. Автор такого режиму терапп Л.1. Бондаренко вважае, що призначення вiдразу великих доз препарату в жшок iз синдромом пперпролактинемп запобкае, а надалi не формуе резистентнкть до САВ. Вищевказаний режим, на наш погляд, може бути використаний i при л^у-ваннi оргаычноТ пперпролактинемп з досить висо-кою ефективнiстю.
Основним фактором при виршенн питання про збiльшення дози препарату слщ вважати збе-реження терапевтичного ефекту. Якщо на тлi збтьшення дози спостерiгаеться подальше зни-ження рiвня ПРЛ, зберiгаеться тенденцiя до змен-шення розмiрiв ПРОЛ, а також вщсутш вираженi побiчнi ефекти, то слщ вважати дану тактику доцтьною.
Числены клшГчш дослiдження, що проводилися протягом багатьох роюв, довели безпеку терапп САВ i його задовтьну переносимiсть [27, 28, 29]. Згщно з дослiдженнями, проведеними А. Со1а i спiвавт., лiкування САВ протягом 24 мкящв з вико-ристанням середньоТ терапевтичноТ дози препарату 1,5 мг у хворих з макроПРОЛ i 1 мг з мiкроПРОЛ щотижня призводило до нормалiзацiТ рiвня ПРЛ як у жшок, так i в переважноТ бiльшостi чоловiкiв [30]. У дослщженш вiдзначалася задовiльна пере-носимiсть САВ, побiчнi ефекти терапп були зареестроваш у 4,5% дослiджуваних. Результати дослщження довели, що терапiя САВ ефективна i безпечна у хворих макроПРОЛ та не призводить до збтьшення розмТру мкроПРОЛ як у жшок, так i чоловГКГВ [25].
БагаторТчний клГнГчний досвГд застосування АгДоф у л^уванш оргашчноТ пперпролактинемп не дае переконливих вщповщей на наступнi запитан-ня: якою мае бути початкова доза САВ, як довго потрГ6но проводити л^ування АгДоф, аби запоб^и ризику рецидиву синдрому пперпролактинемп та прогресування росту ПРОЛ, як рГвнГ ПРЛ у кровГ е цтьовими i чи е безпечними для хворого довго-тривала гiпопролактинемiя i терапiя високими дозами САВ, враховуючи ризик виникнення ура-жень клапанного апарату серця [31, 32]. На сьогодш вщсутш ушф^оваш критерп прогнозування ефективносп терапп АгДоф, антипролiферативного
ефекту, рецидиву пперпролактинемп пiсля Ti' при-пинення, впливу тривалого застосування високих доз препарату на гормонально-метаболiчнi показ-ники. КрГм того, залишаеться невирiшеною проблема несприйнятливост високих доз АгДоф i резистентностi до них.
Мета роботи - вивчити антипролiферативний ефект каберголшу, застосовуваного в рiзних режимах супресивноТ' терапп протягом 12 мкящв, у хво-рих з пролактиномами.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ
У клшщГ ДУ «1нститут проблем ендокринно'Т патологГТ iм. В. Я. Данилевського НАМН УкраТ'ни» (ДУ «1ПЕП НАМНУ») був обстежений i пройшов 12-мГсячний курс лiкування АгДоф САВ 61 патент з ПРОЛ (52 жшки i 9 чолов^в) вГком 16-66 рокГв. Загальна тривалкть захворювання становила вГд
1 до 60 мкя^в, середня (12,3±10,1) мкяця. Серед жГнок, якГ отримували тератю САВ, у 40 була мiкроаденома, у 12 - макро- i гiгантська аденома. У
2 чолов^в була мiкроаденома, у 7 - макроаденома.
ПРОЛ верифГкували за допомогою магштно-резонансноТ' томографа (МРТ), яку проводили на томографi Siemens Magnetom Impact з напругою магнiтного поля 1 Тл з використанням поверхнево'' котушки для голови. За необхщносп проводили болюсне внутрiшньовенне контрастування пара-магнiтним засобом «Магневiст» (Schering AG, Ымеччина) з розрахунку 0,6 мл/кг. МГкроПРОЛ реестрували за дiаметром утворення <10 мм, макроПРОЛ - 11-30 мм i гiгантську аденому ->30 мм. Об'ем гiпофiза розраховували за формулою Di-Chiro-Nelson [33] з використанням поправочного коефщента 1,33 [34]:
Чтоф = 1/2х(НхШх1_), де Ч-|поф - об'ем гiпофiза,
H - висота гiпофiза (кранюкаудальний розмГр, мм),
W - ширина гiпофiза (латеральний розмГр, мм), L - довжина ппофГза (передньозаднГй розмГр, мм).
Оцшювали сумарну i парцГальну секреторну активнкть (ПСА) ПРОЛ за В.С. Проншим [35]. Сумарну секреторну активнкть - за рГвнем базального ПРЛ (нг/мл) i ПСА - за вщношенням базального рГвня ПРЛ до об'ему аденоми ппофГза (см3) (нг/мл/см3, вГдповГдно).
Застосовували два режими терапп: перший -режим поступового нарощування дози САВ, починаючи з 0,5 мг на тиждень per os в 20 годин з
прийомом з подальшим контролем рiвня ПРЛ у кровi кожнi 4 тижнi i титрацкю дози препарату за необхiдностi (збтьшенням тижневоТ дози на 0,25-0,5 мг). Пiдбiр оптимально!' дози САВ (м^ шмальноТ, на тлi яко'Г нормалiзуеться рiвень ПРЛ при добрiй переносимосп) проводився за рiвнем загального ПРЛ i динамки кл^чних проявiв захво-рювання, надалi пiдтримувалася оптимальна тера-певтична доза [36]; другий - режим високих доз (стартова супресивна тератя) з розрахунку: ктьккть таблеток САВ (0,5 мг) вщповщала кратносп пiдвищення рiвня ПРЛ у кровi по вiдношенню до верхньоТ межi в^овоТ норми, але не бтьше 4 мг (8 табл.) на тиждень [18, 37]. П^^р дози САВ був шдивщуальним. Станом ппопролактинемп вва-жали рiвень ПРЛ нижче 5-Ï перцентилi [38].
Критерiями призначення першого режиму терапй були не менше трьох з нижченаведених умов:
1. Вк хворого старше 50 роюв у чоловiкiв i пре- чи постменопауза в жшок (старше 40 роюв).
2. Наявнкть мiкроПРОЛ за даними МРТ.
3. Попередне хiрургiчне лiкування, променева терапiя, лiкування АгДоф.
4. Рiвень ПРЛ у кровi при первинному оглядi не перевищував бiльш нiж утричi значення, що вщповщае 95-й перцентилi в^овоТ норми.
Критерiями призначення другого режиму терапй' були не менше чотирьох з нижченаведених умов:
1. Вк пацкн^в: репродуктивний (до 40 роюв) у жшок i до 50 роюв у чолов^в.
2. Наявнiсть макро- або пгантськоТ ПРОЛ за даними МРТ.
3. Рiвень ПРЛ у кровi при первинному оглядi перевищував бтьш нiж утричi значення, що вщповщае 95-й перцентилi в^овоТ норми.
4. Вщсутнкть попереднього лiкування АгДоф та/або хiрургiчного лiкування i променевоТ терапй'.
5. Виражена кл^чна симптоматика.
Гормональн та iмунологiчнi дослiдження про-
водилися в атестованих для проведення ви-мiрювань клiнiко-дiагностичних лабораторiях ДУ «1ПЕП НАМНУ». Забiр венозноТ кровi для гор-мональних дослiджень проводився натщесерце пiсля 12-годинного голодування i виключення протягом попереднiх 5 дiб приймання фармаколопч-них препаратiв. Рiвень ПРЛ у кровi (нг/мл) визнача-ли iмуноферментним методом на автоматичному аналiзаторi Stat Fax 2100 (Awareness Technology, США) за допомогою комерцшного набору реактивiв ELISA (DRG Diagnostics, США).
Статистичний аналiз отриманих даних проводили з використанням програмного комплексу Statgraphics Plus for Windows 3.0 (Manugistic Inc. USA). Нормальнкть розподту змiнних визначали за допомогою тесту Шатро-Утка. Для порiвняння дектькох груп з ненормальним розподiлом змш-них використовували критерiй Крускала-Уоллiса. Для порiвняння парних змiнних у групах з нор-мальним розподiлом змшних використовували критерiй Манна-УГтш. Для статистичноТ оцiнки вiдмiнностей мiж емпiричними i теоретичними частотами варiацiйного ряду застосовували кри-терiй «хi-квадрат» (х2) з поправкою Yates. Зв'язок мiж ктьккними змiнними з нормальним розподи лом встановлювали за допомогою кореляцiйного аналiзу (r). Отриманi результати представленi в таблицях у виглядi n; M±m; M±SD; Ме; Min-Max; LQ-UQ, де n - ктьккть спостережень, M - середне арифметичне, m - помилка середнього, SD - стан-дартне вщхилення, Ме - медiана, Min - м^мальне значення показника у вибiрцi, Max - максимальне значення показника у вибiрцi, LQ - нижнш квартиль [5%], UQ - верхнш квартиль [95%]. 1нформацшна значимiсть клiнiчних ознак визначалася за методом байесовоТ статистики [39].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
У 48,8% хворих з мiкроПРОЛ нормалiзацiя рiвня ПРЛ у кровi була зареестрована вже через 1 мкяць терапй' САВ, при цьому зниження рiвня гормону в кровi до 5-Ï перцентилi вiдзначено у 3 хворих (15,7%). У хворих з макроПРОЛ, ям перебували на другому режимi терапй', термши нормалiзацiï рiвня ПРЛ були бтьше, тим не менш, при призначенш великих доз препарату через 1 мкяць у 5 хворих (26,3%) були досягнув цiльовi рiвнi, через 3 мiсяцi - у 15 (84,2%), а до 6 мкяфв лкування 100% хворих мали цiльовi нормальнi рiвнi ПРЛ у кров^ при цьому в 4 (21,1%) концентра^я ПРЛ була на рiвнi 5-Ï перцентилi, а 9 хворих (43,4%) перебували в сташ медикаментозной' гiпопролактинемiï. Загалом, вiдзначено статистично значуще зниження рiвня ПРЛ у кровi всiх пацiентiв, незалежно вщ розмiрiв аденоми (рис. 1, 2). Важливо зазначити, що на початку л^ування побiчнi ефекти спостерiгалися ттьки в 3 хворих з мiкроПРОЛ при призначеннi невеликих доз САВ (1-1,5 мг на тиж). Пацкнти скар-жилися на сонливiсть у денний перюд доби i неве-лику нудоту, оскiльки приймали препарат вранф натщесерце. Прийом препарату у вечiрнi години пiсля приймання дозволив мiнiмiзувати вищевказанi скарги, й надалi, вже через 2 тижш
нг/мл
Рис. 1. CepedHi pieHi ПРЛ (нг/мл) у кровi хворих з мiкроПРОЛ у динамцi 12 Mic терапп САВ.
пкля початку лГкування, переносимкть САВ була зaдовiльною в уах пaцiентiв незалежно вiд сумар-ноТ дози.
При оцiнцi рiвня показниюв ПРЛ у динaмiцi лiкувaння в рiзних режимах (табл. 1-4) встанов-лено, що при признaченнi високих стартових доз САВ вже через 1 мкяць рiвень ПРЛ у 58,1% знижу-вався до референтних значень для даного вГку i стaтi, що е позитивним ефектом проведено!' терапп, враховуючи, що початковий рiвень ПРЛ у цкТ групи пацкнтГв перевищував нормaльнi зна-чення в 5-10, а в 6 випадках - бтьш ыж у 100 рaзiв. При використaннi другого режиму лГкування у 15 пацкнтГв (48,4%) через 1 мГсяць концентрацГя ПРЛ у кровГ вiдповiдaлa 95-й перцентилГ (х2=4,2; p=0,003) по вщношенню до групи хворих, якГ отримували лГкування в першому режимi. НадалГ, в динaмiцi спостереження, не встановлено статистично значу-щих вiдмiнностей у частой нормалГзацГ'' рГвня ПРЛ у кровГ хворих, якГ отримували терапГю в рГзних режимах (рис. 3).
Поряд з нормалГзацГею клГнГчного i гормонального статусу на тлГ супресивноТ терапГ'' САВ, згщно з рекомендацГями МГжнародного консенсусу
Таблиця 1
Змгна об'ему гiпофiза (см3) у хворих з пролактиномами до i пiсля 12 Mic терапп каберголгном (за даними МРТ)
Статистичний показник До лгкування Через 12 мгс пкля початку лгкування
n 61 58
M 3,04 1,77
m 0,89 0,52
Me 0,7 0,52
SD 7,02 3,711
Min 0,1 0,03
Max 36,3 22,64
LQ 0,5 0,4
UQ 2,3 1,8
Прим/'тка:' - p=0,001 по в'дношенню до показника до початку лщеання (F-ratio=0,28); === - p=0,01 по вiдношeнню до показника до початкулiкування за критеркм Вткоксона-Манна-Утш.
О 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 Рис. 2. Cepeднi piem ПРЛ (нг/мл) у крc>ei хворих з макроПРОЛ у динамц 12 Mic терапп САВ.
Режим 1 ^Режим 2
Рис. 3. Динам'!ка середнього р'!вня ПРЛу кровiхворихз ПРОЛ до i на тл'1 pi3Huxрежимiв терапи САВ.
Aiarnoc™^ та лкування пперпролактине1^чного синдрому [1], важливим критерieм ефективносп лiкування е зменшення об'ему аденоми бтьш нiж на 50% вщ початкового. Через 12 мiсяцiв пкля початку терапГ'' всiм хворим було проведено кон-трольне МРТ дослщження для оцiнки цього параметра (рис. 4, 5).
Загалом у всш грут пацiентiв установлено ста-тистично значуще зменшення об'ему гiпофiза пiсля 12 мiсяцiв лiкування (p<0,001) (табл. 1), з них у 9 (15,5%) на 50% i бтьше вiд початкового об'ему.
При шдивщуальному аналiзi з урахуванням режиму терапи встановлено, що тiльки у пацктчв,
яким були призначенi велик стартовi дози препарату, зареестровано зменшення розмiрiв аденоми: у 13 пащетчв (43,3%) на 50% i бiльше, з них у 9 (50%) з мiкроПРОЛ i 4 (33,3%) з макроПРОЛ. У 2 пащетчв iз макро- i пгантською ПРОЛ на тлi прийому висо-ко'Г дози САВ (кумулятивна доза препарату склала 104 мг/рiк, при початковш дозi 4 мг/тиж протягом 3 мк iз наступним зниженням вщповщно до рiвня ПРЛ у кровО вiдзначалося зменшення об'ему пухли-ни на 60% вiд вихщного за вiдсутностi побiчних ефектiв, пов'язаних з прийомом препарату. Менш ктотне зменшення (на 30-49%) об'ему пухлини пкля 12 мiсяцiв терапГ'' зареестровано у 9 хворих
Таблиця2
Вплив супресивноТ терапи кабергол1ном у р1зних режимах на об'ем г1поф1за п1сля 12 Mic л1кування у хворих з пролактиномами (n=56)
№ Критерп ефективносп Режим терапи 1 (n=26) Режим терапи 2 (n=30)
М1кроПРОЛ (n=21) МакроПРОЛ (n=5) М1кроПРОЛ (n=18) МакроПРОЛ (n=12)
1 Зменшення об'ему гiпофiза бтьш шж на 50% 0 0 9 (50%) 4 (33,3%)
2 Зменшення об'ему гiпофiза на 30-49% 0 0 5 (27,7%) 4 (33,3%)
Рис. 4. Об'ем гinофiза (см3) за даними МРТ у хворих з м'жропролактиномами до i п'1сля 12 Mic супресивно) терапи кабергол'шом (p=0,001, за критер'км В'лкоксона-Манна-У(тн1).
Рис. 5. Об'ем г'тоф'за (см3) за даними МРТ у хворих з макропролактиномами до i п'>сля 12 Mic супресивноТ терапй
кабергол'шом (p=0,02, за критер'ем В'ткоксона-Манна-УТтн'О.
(30%), як також отримували л^ування в режимi високих доз (табл. 2).
Вивчався ступшь активносп пухлинного про-цесу до i пкля 12 мкящв терапй' за рiвнем ПСА (табл. 3, 4). При порiвняннi цього показника залеж-но вщ розмiру ПРОЛ у хворих було встановлено, що незважаючи на бтьш низьк вихiднi показники ПСА у хворих з макроПРОЛ (Ме=33,7 нг/мл/см3, p<0,05), у результатi 12 мкящв супресивноТ терапй' цей показник був достовiрно нижчим порiвняно з аналопчним у групi хворих з мтроПРОЛ (Ме=1,1 нг/мл/см3 i Ме=8,4 нг/мл/см3 вiдповiдно, p<0,05), що е ще одним аргументом для призна-чення високих стартових доз САВ. Така ж залежнкть встановлена i при оцшц ступеня зниження ПСА залежно вщ застосовуваних режимiв терапй'. При призначеннi другого режиму через 12 мкящв
рiвень ПСА був нижче порiвняно з аналопчним показником у груп хворих, як отримували л^у-вання в режимi поступового нарощування дози препарату (табл. 4).
Загалом, оцшюючи ефект впливу кумулятивно!' (мг/рк) i середньоТ (мг/тиж) дози САВ на об'ем ПРОЛ, можна зробити висновок, що ттьки призначення високих стартових доз препарату обумовлюе зменшення розмiрiв пухлини у хворих як з мiкро-, так i макро- й пгантськими ПРОЛ, що пщтверджуе-ться наявнктю позитивного кореляцiйного зв'язку мiж сумарною кумулятивно!' дозою препарату i вихщними параметрами: об'емом гiпофiза: r=0,41; p=0,001; ПСА: r=0,32; p=0,02, а також мiж серед-ньою дозою САВ протягом усього перюду спосте-реження (мг/тиж) i об'емом гiпофiза (r=0,39; p=0,002) i ПСА (r=0,32; p=0,01).
Таблиця3
Змша рiвня парщальноТ секреторноТактивносл (ПСА) (нг/мл/см3) у хворих i3 пролактиномами
до i пкля 12 мк терапй каберголшом
Статистичний показник До лшування Через 12 мк пкля початку л^вання
м^роПРОЛ макроПРОЛ м^роПРОЛ макроПРОЛ
n 40 19 39 16
M 129,7 98,2 10,6 1,5
m 20,7 35,0 1,4 0,3
Me 87,0 33,72 8,4 1,12
SD 130,9 152,6 8,8 1,31
Min 38,1 1,0 1,33 0
Max 783,3 590,1 42,2 4,83
LQ 62,5 6,7 4,9 0,3
UQ 147,5 116,3 11,5 2,42
Примтка:1 - p=0,001 по вiдношенню до показника до початку лкування (F-ratio=0,28);2 - p=0,01 по вiдношенню до показника до початкулiкуваннязакритер'км Влкоксона-Манна-Утн'!.
Таблиця4
Змша рЁвня парцiальноï секреторноТ активностi (ПСА) (нг/мл/см3) у хворих i3 пролактиномами до i пкля 12 мк терапи каберголшом у рiзних режимах
Статистичний показник До л^вання Через 12 мк пкля початку л^вання
Режим 1 Режим 2 Режим 1 Режим 2
n 29 31 27 29
M 108,1 130,3 9,38 6,1
m 16,9 30,5 1,8 1,3
Me 85,4 72,8 8,22 4,02
SD 90,8 169,6 9,3 7,4
Min 1,0 5,8 0,2 0
Max 367,5 78,3 42,2 29,0
LQ 48,4 51,5 2,8 1,6
UQ 141,5 141,4 10,9 6,6
Примтка:2 -p=0,01 по вiдношенню до показника до початку л'1кування за критер'ем ВЛкоксона-Манна-Утнi.
При бтьш детальному аналiзi виявлена позитивна тенденщя залежност об'ему гiпофiза вщ середньоТ' дози САВ протягом усього перюду лiкування (мг/тиж) у хворих з макроПРОЛ (F-Ratio=2,34; р=0,06). Статистичну недостовiрнiсть можна пояснити великим дiапазоном значень об'ему гiпофiза в щеТ' когорти пацiентiв (рис. 5). Водночас у хворих з мкроПРОЛ було вщзначено бiльш виражене зменшення об'ему гiпофiза на тлi терапи' великими дозами САВ i виявлено статис-тично значущу регресiйну залежнкть мiж серед-ньою дозою препарату за весь перюд лiкування i об'емом аденоми (F-Ratio=3,24; р=0,03) (рис. 6). Медiана середньоТ терапевтичноТ' дози САВ склала 0,8 мг/тиж (LQ 0,5-UQ 0,9; Min 0,2-Max 1,8 мг/тиж)
Рис. 6. Регресйна залежнкть середньоУдози САВ (мг/тиж) за 12 Mic лiкування i об'ему аденоми гiпофiза у хворих з мiкроПРОЛ (F-Ratio=3,24; р=0,03).
i була найбтьш оптимальною для досягнення максимального позитивного ефекту, що дозволяе у 35,9% хворих з мкроПРОЛ домогтися зменшення об'ему аденоми вщ 30-50% i бтьше вщ початкового. Медiана середньоТ кумулятивно!' дози для хворих з мкроПРОЛ склала 33,8 мг/рк (LQ 26-UQ 47,8; Min 10,4-Max 93,6]). Для пащенлв з макро- i пгантськими ПРОЛ медiана середньоТ' терапевтичноТ дози САВ склала 1,3 мг/тиж (LQ 0,5-UQ 2,0; Min 0,3-Max 2,3 мг/тиж), середньоТ' кумулятивно!' дози - 67,6 мг/рк (LQ 26-UQ 104; Min 15,5-Max 120,1 мг/рк), що дозволило вважати Т'х найопти-мальшшими для досягнення максимального тера-певтичного ефекту.
ВИСНОВКИ
1. Незалежно вщ застосовуваного терапевтич-ного режиму через 6 мкящв терапи каберголшом у вах пащенлв з пролактиномами спостеркаеться статистично значуще зни-ження рiвня ПРЛ до референтних значень, що вщповщають вiку i стал обстежених (p<0,001).
2. Найбтьш виражений антипролiферативний ефект спостерiгаеться при застосуванш висо-ких стартових доз каберголшу, що проявляе-ться зменшенням об'ему гiпофiза на 50% i бтьше через 12 мкящв терапи у 43,3% пацкнлв.
3. Наявнiсть позитивного кореляцшного зв'язку мiж сумарною кумулятивною i середньою тера-певтичною дозами каберголшу протягом усьо-го перiодy л^ування з об'емом гiпофiза i nCA вказуе на доцiльнiсть призначення високих стартових доз препарату в хворих як з мкро-, так i макро- й пгантськими пролактиномами.
4. Oптимальними середньою терапевтичною i кумулятивною дозами каберголшу для досяг-нення максимального терапевтичного ефек-ту в пацкн^в з мкропролактиномами е дози 0,8 мг/тиж i 33,8 мг/рк вщповщно; для пацieнтiв з макро- i пгантськими пролактиномами -1,3 мг/тиж i 67,6 мг/рк вщповщно. У пацкнлв ¡з мкропролактиномами позитивний терапев-тичний ефект досягаеться при меншш кyмyлятивнiй дозi препарату, що пов'язане з меншим ризиком розвитку ускладнень у вщдаленому перюд^ зокрема з боку серцево-судинноТ системи, а саме впливом каберголшу на клапанний апарат серця i розвиток рефрактерно!' серцево-судинноТ недостатносп, формування яко'Г досi викликае суперечки, незважаючи на проведення численних до-слщжень щодо даного питання.
Л1ТЕРАТУРА
1. Diagnosis & treatment of hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline / S. Melmed, F. Casanueva, R. Andrew [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2011. - Vol. 96, № 2. -P. 273-288.
2. Mancini T., Casanueva F.F., Giustina A. Hyperprolactine-mia and prolactinomas // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 200S. - Vol. 37 (1). - P. 67-99.
3. Beckers A. Approaching the true prevalence of pituitary tumors A. Beckers, C. Adam, A. Ciccarelli [et al.] // ENEA abstr. Congress, Sorrento (Naples), 24-27 apr. 2004. -Sorrento, 2004. - P. 23.
4. Lee DY, Oh YK, Yoon BK, Choi D. Prevalence of hyperprolactinemia in adolescents and young women with menstruation-related problems // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - P. 16.
5. Hoffman A.R., Melmed S., Schlechte J. Patient guide to hyperprolactinemia diagnosis and treatment // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Feb; 96 (2). - P. 35A-6A.
6. Verhelst J., Abs R. Hyperprolactinemia: pathophysiology and management // Treat Endocrinol. - 2003. - Vol. 2 (1). - P. 23-32.
7. The incidence rate of pituitary adenomas in western Sweden for the period 2001-2011 / Tjörnstrand A., Gunnarsson K., Evert M. [et al.] // Eur J Endocrinol. -2014. - Vol. 171 (4). - P. 519-526.
8. Loyo-Varela M, Herrada-Pineda T, Revilla-Pacheco F, Manrique-Guzman S. Pituitary tumor surgery: review of 3004 cases // World Neurosurg - 2013. - Vol. 79 (2).
- P. 331-336.
9. Raappana A, Koivukangas J, Ebeling T, Pirila T. Incidence of pituitary adenomas in Northern Finland in 1992-2007 // J Clin Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 95 (9). - P. - 4268-75.
10. Fernandez A., Karavitaki N., Wass J.A. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK) // Clin Endocrinol (Oxf). - 2010. - Vol. 72 (3). -P. 377-82.
11. Vilar L., Fleseriu M., Bronstein M.D. Challenges and pitfalls in the diagnosis of hyperprolactinemia // Arq Bras Endocrinol Metabol . - 2014. - Vol. 58. - P. 9-22.
12. High prevalence of pituitary adenomas: a crosssectional study in the province of Liege, Belgium / Daly A.F., Rixhon M., Adam C. [et al.] // J Clin Endocrinol Metab.
- 2006. - Vol. 91. - P. 4769-75.
13. Update in prolactinomas / M. Kars [et al.] // Netheland J. Med. - 2010. - Vol. 68. - № 3. - P. 104-112.
14. Drug insight: cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia in men and women / A. Colao, A. Di Sarno, E. Guerra [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2006. - Vol. 2. - № 4. -P. 200-210.
15. Molitch M.E. Medical management of prolactin -secreting pituitary adenomas / M.E. Molitch // Pituitary.
- 2002. - № 5. - P. 55-65.
16. St-Jean E. High prolactin levels may missed by immunoradiometric assay in patients with macro-prolactinomas / E. St-Jean, F. Blain, R. Comtois // Clin. Endocrinol. - 1996. - Vol. 44. - № 3. - P. 305.
17. Guidelines of the piuitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas / F. Casanueva, M. Molitch, J. Schlechte [et al.] // Clin. Endocrinol. -2006. - Vol. 65. - P. 265-273.
18. Марова Е.И. Нейроэндокринология / Е.И. Марова. -Ярославль: [б. и.], 1999. - 506 с.
19. Melmed S. Mechanisms for pituitary tumorigenesis: the plastic pituitary / S. Melmed // J. Clin. Invest. - 2003. -Vol. 112. - Р. 1603-1618.
20. Cabergoline and the risk of valvular lesions in endocrine disease / Lancellotti P., Livadariu E., Markov M. [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2008. - Vol. 159. - P. 1-5.
21. Aortic valve calcification and mild tricuspid regurgitation but no clinical heart disease after 8 years of dopamine agonist therapy for prolactinoma / Kars M., Delgado V., Holman E.R. [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 3348-3356.
22. Increased prevalence of tricuspid regurgitation in patients with prolactinomas chronically treated with cabergoline / Colao A., Galderisi M., Di Sarno A. [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 93. -P. 3777-3784.
23. Sex-related difference in the growth of prolactinomas: a clinical and proliferation marker study / Delgrange E., Trouillas J., Maiter D. [et al.] // J Clin Endocrinol Metab.
- 1997. - Vol. 82. - P. 2102-2107.
24. Individualized High-Dose Cabergoline Therapy for Hyperprolactinemic Infertility in Women with Micro-and Macroprolactinomas / O. Masami, M. Nobuhiro, A. Kosaku [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. -Vol. 95 (6). - Р. 2672-2679.
25. Macroprolactinoma shrinkage during cabergoline treatment is greater in naive patients than in patients pretreated with other dopamine agonists: a prospective study in 110 patients / Colao A., Di Sarno A., Landi M.L. [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2000. -Vol. 85. - P. 2247-2252.
26. Бондаренко Л.И. Достинекс: консервативное лечение пролактином гипофиза / Л.И. Бондаренко, Е.В. Иващенко // Здоровье женщины. - 2005. - № 1.
- С. 121-126.
27. Sandret I. Treatment of Acromegaly with Cabergoline / I. Sandretet [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011.
- Vol. 96. - № 5. - Р. 1327-1335.
28. Shimon I. Effectiveness of long-term cabergoline treatment for giant prolactinoma: study of 12 men / I. Shimon, C. Benbassat, M. Hadani // Europ. J. Endocrinol. - 2007. - № 156. - С. 225-231.
29. Cabergoline therapy of growth hormone, growth hormone/prolactin secreting pituitary tumors / P. Freda, C. Reyes, A. Nuruzzaman [et al.] // Pituitary. -2004. - № 7. - С. 21-30.
30. Predictors of remission of hyperprolactinaemia after long-term withdrawal of cabergoline therapy / Colao A., Di Sarno A., Guerra E. [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2007. - Vol. 67. - P. 426-433.
31. AntoniniA. Fibrotic heart-valve reactions to dopamine-agonist treatment in Parkinson's disease / A. Antonini, W. Poewe // Lancet Neurol. - 2007. - Vol. 6 (9). -P. 826-829.
32. Vallette S. Cabergoline therapy for prolactinomas: is valvular heart disease а real safety concern? / S. Vallette, K. Serri, O. Serri // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2010.
- Vol. 8. - № 1. - P. 49-54.
33. Di Chiro G. The volume of the cella turcica / G. Di Chiro, K. B. Nelson // Am. J. Radiol. - 1962. - Vol. 87. -P. 989-1008.
34. Определение объема гипофиза по данным сагиттальных сечений при низкопольной магнитно-резонансной томографии / П.И. Лукьяненок, А.В. Дубровин, Т.К. Гудкова, О.Ю. Бородин // Мед. визуализация. - 2007. - № 3. - С. 29-36.
35. Особенности клинического течения акромегалии и лечебной тактики в зависимости от возраста пациентов при начале заболевания / В.С. Пронин, С.Э. Агаджанян, Е.П. Гитель [и др.] // Пробл. эндокринологии. - 2006. - Т. 52. - № 3. - С. 33-40.
36. Дзеранова Л.К. Синдром гиперпролактинемии у женщин и мужчин: клиника, диагностика, лечение // Дисс. докт. мед. наук. (14.00.03 - эндокринология). -М., 2007. - 258 с.
37. Individualized High-Dose Cabergoline Therapy for Hyperprolactinemic Infertility in Women with Micro-and Macroprolactinomas / O. Masami, M. Nobuhiro, A. Kosaku [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. -Vol. 95. - № 6. - Р. 2672-2679.
38. Хижняк О.О., Микитюк М.Р., Гогитидзе Т.Г. Возрастные нормы содержания пролактина в сыворотке крови здоровых добровольцев // Проблеми ендокринно''' патологи. - № 2. - 2015. - С. 76-84.
39. Armitage P. Statistical Methods in Medical Research / P. Armitage, G. Berry. - Cambridge: University Pres.
РЕЗЮМЕ
Антипролiферативний ефект високих доз
каберголшу у хворих i3 оргашчною
гшерпролактинемi€ю
О.О. Хижняк, Т.Г. Гогт'дзе, М.Р. Микитюк
Мета роботи - вивчити антипрол1феративний ефект каберголшу, застосовуваного в рiзних режимах супресивноТ терапи протягом 12 мкящв, у хво-рих з пролактиномами.
Матерiали та методи. Був обстежений i прой-шов 12-мкячний курс л^ування селективним агонктом дофамшу (АгДоф) каберголшом (САВ) 61 патент з пролактиномою (ПРОЛ) (52 жшки i 9 чоловшв) вком 16-66 роюв. Загальна тривалкть захворювання становила вщ 1 до 60 мкящв, середня (12,3±10,1) мкяця. Серед жшок, як отри-мували тератю САВ, у 40 була мiкроПРОЛ, у 12 -макро- i пгантська ПРОЛ. У 2 чоловшв була мiкроаденома, у 7 - макроаденома. ПРОЛ вери-ф^ували за допомогою магштно-резонансноТ томографи (МРТ). Об'ем гiпофiза розраховували за формулою Di-Chiro-Nelson з використанням поправочного коефщкнта. Оцшювали сумарну i пар-фальну секреторну активнкть (ПСА) ПРОЛ за В.С. Проншим. Рiвень ПРЛ у кровi (нг/мл) визнача-ли iмуноферментним методом на автоматичному аналiзаторi Stat Fax 2100 (Awareness Technology, США) за допомогою комерцшного набору реакти-вiв ELISA (DRG Diagnostics, США). Застосовували два режими терапи: перший - режим поступового нарощування дози САВ, починаючи з 0,5 мг на тиждень з подальшим контролем рiвня ПРЛ у кровi кожш 4 тижш i титрацкю дози препарату за необхщносп (збтьшенням тижневоТ дози на 0,25-0,5 мг); другий - режим високих стартових доз iз розрахунку: ктьккть таблеток САВ (0,5 мг) вщповщала кратносп пщвищення рiвня ПРЛ у кровi по вщношенню до верхньоТ межi вковоТ норми, але не бтьше 4 мг (8 табл.) на тиждень. Статистич-ний аналiз отриманих даних проводили з використанням програмного комплексу Statgraphics Plus for Windows 3.0 (Manugistic Inc. USA).
Результати та обговорення. При призначены високих стартових доз САВ вже через 1 мкяць рiвень ПРЛ у 58,1% хворих знижувався до рефе-рентних значень, з них у 26,3% хворих з макроПРОЛ через 1 мкяць були досягнув цiльовi рiвнi, через 3 мкяф - у 84,2%, а до 6 мкя^в - у 100% пацкн^в. У вах хворих встановлено статистично значуще зменшення об'ему гiпофiза через 12 мкяфв лкування (p<0,001), але ттьки в тих, кому були призначеш велим стартовi дози препарату,
зареестровано зменшення розмiрiв аденоми на 50% i бтьше вщ початкового об'ему: у 9 з мiкро-ПРОЛ i у 4 з макроПРОЛ. Наявнкть позитивного кореляцiйного зв'язку мiж сумарною кумулятивною i середньою терапевтичною дозою САВ протягом усього перюду л^ування з об'емом гiпофiза i ПСА вказуе на доцтьнкть призначення високих стартових доз препарату у хворих як з мiкро-, так i макро- й пгантськими ПРОЛ.
Висновки. Найвиражешший антипролiфера-тивний ефект спостеркаеться при застосуванш високих стартових доз САВ. Оптимальними середньою терапевтичною i кумулятивною дозами САВ для досягнення максимального терапевтичного ефекту в па^ен^в з мiкроПРОЛ е дози 0,8 мг/тиж i 33,8 мг/рк, вщповщно; для пащен^в з макро- i пгантськими ПРОЛ - 1,3 мг/тиж i 67,6 мг/рк, вщповщно. У па^ен^в з мiкроПРОЛ позитивний терапевтичний ефект досягаеться при меншш кумулятивнш дозi препарату, що пов'язано з мен-шим ризиком розвитку ускладнень у вщдаленому перiодi.
Ключовi слова: пролактинома, каберголш, лiкування.
РЕЗЮМЕ
Антипролиферативный эффект высоких доз
каберголина у больных с органической
гиперпролактинемией
О.О. Хижняк, Т.Г. Гогитидзе, М.Р. Микитюк
Цель работы - изучить антипролиферативный эффект каберголина, применяемого в разных режимах супрессивной терапии в течении 12 месяцев, у больных с пролактиномами.
Материалы и методы. Был обследован и прошел 12-месячный курс лечения селективным агони-стом дофамина (АгДоф) каберголином (САВ) 61 пациент с пролактиномой (ПРОЛ) (52 женщины и 9 мужчин) в возрасте 16-66 лет. Общая длительность заболевания составляла от 1 до 60 месяцев, средняя (12,3±10,1) месяца. Среди женщин, получавших терапию САВ, у 40 была микроПРОЛ, у 12 - макро- и гигантская ПРОЛ. У 2 мужчин была микроаденома, у 7 - макроаденома. ПРОЛ верифицировали с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Объем гипофиза рассчитывали по формуле Di-Chiro-Nelson с использованием поправочного коэффициента. Оценивали суммарную и парциальную секреторную активность (ПСА) ПРОЛ по В.С. Пронину. Уровень ПРЛ в крови (нг/мл) определяли иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе Stat Fax 2100 (Awareness
Technology, США) с помощью коммерческого набора реактивов ELISA (DRG Diagnostics, США). Применяли два режима терапии: первый - режим постепенного наращивания дозы САВ, начиная с 0,5 мг в неделю с последующим контролем уровня ПРЛ в крови каждые 4 недели и титрацией дозы препарата при необходимости (увеличением недельной дозы на 0,25-0,5 мг). Второй - режим высоких стартовых доз из расчета: количество таблеток САВ (0,5 мг) соответствовало кратности повышения уровня ПРЛ в крови по отношению к верхней границе возрастной нормы, но не более 4 мг (8 табл.) в неделю. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программного комплекса Statgraphics Plus for Windows 3.0 (Manugistic Inc. USA).
Результаты и обсуждение. При назначении высоких стартовых доз САВ уже через 1 месяц уровень ПРЛ у 58,1% больных снижался до референтных значений, из них у 26,3% больных с макроПРОЛ через 1 месяц были достигнуты целевые уровни, через 3 месяца - у 84,2%, а к 6 месяцам лечения - у 100%. У всех больных установлено статистически значимое уменьшение объема гипофиза через 12 месяцев лечения (p<0,001), но только у тех, кому были назначены большие стартовые дозы препарата, зарегистрировано уменьшение размеров аденомы на 50% и более от исходного объема: у 9 с микроПРОЛ и у 4 с макроПРОЛ. Наличие положительной корреляционной связи между суммарной кумулятивной и средней терапевтической дозами САВ в течение всего периода лечения с объемом гипофиза и ПСА указывает на целесообразность назначения высоких стартовых доз препарата у больных как с микро-, так и с макро- и гигантскими ПРОЛ.
Выводы. Наиболее выраженный антипролиферативный эффект отмечается при применении высоких стартовых доз САВ. Оптимальными средней терапевтической и кумулятивной дозами САВ для достижения максимального терапевтического эффекта у пациентов с микроПРОЛ являются дозы 0,8 мг/нед и 33,8 мг/год, соответственно; для пациентов с макро- и гигантскими ПРОЛ - 1,3 мг/нед и 67,6 мг/год, соответственно. У пациентов с микроПРОЛ положительный терапевтический эффект достигается при меньшей кумулятивной дозе препарата, что сопряжено с меньшим риском развития осложнений в отдаленном периоде.
Ключевые слова: пролактинома, каберголин, лечение.
SUMMARY Anti-proliferative effects of high doses cabergoline in patients with organic hyperprolactinemia
O.O. Khyzhnyak, T.G. Gogitidze, M.R. Mikityk
The aim of the study - to inestigate the antiproliferative effect of cabergoline (CAB) which was used in different regimes of suppressive therapy during 12 months in patients with prolactinomas.
Materials and methods. It was examined and underwent a 12 month course of treatment by selective dopamine agonist (AgDof) CAB 61 patients with prolactinoma (PROL) (52 women and 9 men) aged 16-66 years. The total duration of the disease ranged from 1 to 60 months, average (12,3±10,1) months. Among the women, treated with CAB, it was mikro-PROL 40, macro&giant PROL-12. Among men it 2 was microadenoma, 7 macroadenoma. PROL was verified using magnetic resonance imaging (MRI). Pituitary volume was calculated by the formula Di Chiro-Nelson using the correction coefficient. Were estimated total and partial secretory activity (PSA) in PROL for VS Pronin. PRL blood levels (ng/mL) were determined by commercial reagent kit ELISA (DRG Diagnostics, USA) on automated analyzer Stat Fax 2100 (Awareness Technology, USA). Applied two modes of therapy: 1 - the mode of gradual increase of a CAB dose, since 0,5 mg a week with the subsequent control of the PRL blood level in each 4 weeks and titration CAB dose if necessary (increase in a week dose by 0,25-0,5 mg); 2 - the mode of high starting doses from calculation: the quantity of tablets CAB (0,5 mg) corresponded to frequency rate of increase of the PRL blood level in relation to the upper limit of age norm, but no more than 4 mg (8 tablets) a
week. The statistical data analysis was carried out with the certified program package Statgraphics Plus for Windows 3.0 (Manugistic Inc. USA).
Results and discussion. At purpose of high starting doses of CAB after 1 month of treatment PRL level in 58.1% of patients decreased to the reference values, including in patients with macroPROL after 1 month at 26.3% of patients had achieved target levels, after 3 months - at 84.2%, and by 6 months of treatment - at 100% patients. In all patients it was a statistically significant decreasing the pituitary volum after 12 months of treatment (p<0,001), but only in patients who were treated high starting high dose CAB recorded decrease in the size of adenoma by 50% or more of the basal volume: at 9 microPROL and 4 macroPROL. It was a positive correlation between the total and the average cumulative therapeutic CAB dose during the treatment period with the volume of the pituitary gland and PSA indicates whether the use of high starting doses in patients with both micro- and macro&giant PROL.
Conclusions. The most expressed anti-proliferative effect is noted at application of high starting doses of CAB. Optimum therapeutic average and cumulative doses of CAB for achievement of the maximum therapeutic effect at patients with microPROL are doses of 0,8 mg/week and 33,8 mg/year, respectively; for patients with macro&giant PROL - 1,3 mg/week and 67,6 mg/year, respectively. At patients with microPROL the positive therapeutic effect is reached on a smaller cumulative CAB dose which is associated with a lower risk of complications in the long term period.
Key words: prolactinoma, cabergoline, treatment.
Дата надходження до редакцп 27.11.15 р. Кл^чна ендокринолопя та ендокринна хГрурпя 4 (52) 2015
