CC BY
68
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ
К 160-ТИ ЛЕТИЮ ОТКРЫТИЯ ХОЛЕРНОГО ВИБРИОНА
Холера и ее возбудители - успехи в изучении за полтора столетия
М.К.Мамедов, А.А.Кадырова
Азербайджанский институт усовершенствования врачей им.А.Алиева, Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
Начнем с того, что холера, как тяжелая и эпидемически распространяющаяся болезнь, с которой европейцы столкнулись "лицом к лицу" лишь двести лет назад, уже к середине XIX в успела "завоевать" репутацию вселенского бедствия, по последствиям уступающего лишь чуме и ведущего к многочисленным людским жертвам.
Вместе с тем, есть свидетельства о том, что о существовании такой болезни и его проявлениях первыми рассказали воины, вернувшиеся из Индийского похода Александра Македонского. Тогда греческие врачи предполагали, что эта болезнь обусловлена усиленным истечением желчи, вызывающим тяжелую диарею - так появился термин "азиатская холера" (от греч. ^ole - желчь и rheo - теку).
Однако врачам восточных стран это заболевание было хорошо известно с древних времени - в ряде древне-письменных источников Индии, датируемых IX-VII в до н.э. прямо отмечается, что эпидемии этой болезни неизменно начинались с территорий, непосредственно сопряженных с регионом, расположенным в Южной Индии, в низовьях "великих индийских рек" - Ганга и Брахмапутры (именно на этой территории ныне расположено государство Бангладеш).
Отсюда инфекция неоднократно распространялась и проникала в соседние страны. Так в 1031 г эпидемия охватила большую часть Азии и была занесена в Константинополь. В 1364-1376 гг эпидемия проникла в города Персии, а в 1761-1763 - в Саудовскую Аравию.
В 1817 г инфекция, многие тысячелетия остававшаяся эндемичной в Азии, в первый, но далеко не в последний раз, вышла за ее пределы и
всего за 6 лет растространилась в целом ряде отдаленных стран, включая Европу. К примеру летом 1823 г она из Персии была занесена в Баку, а оттуда - в Астрахань. Этот период распространения холеры назвали ее 1-й пандемией.
В дальнейшем, практически до конца XIX в было отмечено еще 5 пандемий этого заболевания, охватывающих Европу, Северную Африку и Америку. Лишь после окончания 6-й пандемии (1900-1928 гг) и вероятно благодаря проведению международных карантинных мер в пандемическом распространении холеры был отмечен "перерыв", продолжавшийся более 30 лет.
Вместе с тем, в странах Азии и Африки периодически отмечались более или менее крупные вспышки этого заболевания, которые однако носили в основном локальный характер. Так одна из эпидемий произошла в конце 30-х гг в Индонезии на о.Сулавеси (Целебес).
В 1957 г на этом же острове началась эпидемия холеры, которая уже к 1961 г быстро распространилась на целый ряд стран Юго-Восточной Азии, а затем охватила страны Африки и Средний Восток, Афганистан, Среднюю Азию и даже Европу и Америку. Эти события ознаменовали 7-ю пандемию холеры, которая продолжалась около 30 лет и оставила после себя ряд "новых" эндемичных очагов холеры в Азии и Африке.
И, наконец, в 1992 г в Индии и в Бангладеш была зарегистрирована эпидемия холеры, которая быстро распространилась в Пакистане, Афганистане, Непале, Китае, Юго-Восточной Азии и других странах. Эксперты ВОЗ официально признали, что эта эпидемия ознаменовала начало
8-й пандемии холеры, "отголоски которой можно услышать" даже сегодня.
№сомненно, что целенабавленное изучение и, соответственно, эффективная боpьба с хо-леpой стали возможными лишь после доказательства ее инфекционной б^оды и, главное, после открытия ее возбудителя. А вpемя показало, что у этой инфекции их несколько.
№ бежде всего, надо подчеpкнуть, что почти сто лет непоколебимым оставалось мнение о том, что возбудитель холеpы был отбыт выдающимся немецким бактеpиологом Робеpтом Кохом (R.Koch).
Действительно, в маpте 1884 г Р.Кох опубликовал отчет о pезультатах, полученных в экспедиции, изучавшей холеpу в Индии. В нем он детально описал свойства выделенной им в чистой культуpе подвижной гpамнегативной бактеpии, имеющей фоpму коpоткой запятой - поэтому он назвал ее Kommabacillus cholere (от лат. comma -запятая).
Позже немецкий ученый Йозеф Шpотеp (J.Schroeter) и амеpиканский бактеpиолог Чаpлз Уинслоу (^Winslow) в своих книгах называли эту бактеpию "Vibrio comma" и лишь в 1893 г немецкий бактеpиолог A. Hейссеp (A.Neisser) вновь назвал ее - Vibrio cholere. В дальнейшем эту бак-теpию одни автоpы называли V.cholerae, а дpугие ученые - V.comma.
Заметим, что в 50-е гг ХХ в ^упный pос-сийский специалист в области особо опасных инфекций пpофессоp Г.П.Руднев поставил под сомнение Коха в отбытии этой бактеpии,
пpивел данные о том, что описание бактеpий, вызывающих холеpу еще в 1872 г опубликовал Эдуаpд Шдзвецкий, pусский вpач из г.Яpославля.
Однако, в начале 60-х гг ХХ в выяснилось, что в действительности бактеpии, являющиеся возбудителем холеpы были обнаpужены еще pаньше и впеpвые откpыты Филиппо Пачини (Philippo Pacini) - итальянским патомоpфологом, котоpый получил наибольшую известность бла-годаpя отбытию особой фоpмы неpвных окончаний в коже, сегодня именуемых тельцами Фа-теpа-Пачини.
Так, этот ученый еще 10 декабpя 1854 г на заседании медицинского общества Флоpенции сообщил об отбытии им в кишечнике людей, погибших от холеpы, микpооpганизма имеющего фоpму коpоткой запятой - это побудило его использовать для названия этой бактеpии теpмин, пpедложенный О.Мюллеpом еще в 1786 г -"вибpион". Поэтому Пачини назвал его "vibrio cholere". В то же году была опубликована его
pабота "Микpоскопические исследования и пато-логоанатомичеcкие заключения по азиатской хо-леpе".
Это отбытие долго оставалось малоизвестным и лишь в 1965 г Междунаpодный комитет по номенкалатуpе бактеpий назвал возбудителя хо-леpы "vibrio cholerae (comma) Pacini, 1854". И сегодня, 160 лет спустя после пеpвого описания хо-леpного вибpиона, следует говоpить о том, что Р.Кох не отбыл, а лишь пеpвым выделил его в чистой культуpе.
Еще чеpез полвека, в 1905 г немецкие бак-теpиологи супpуги Ф. и Э.Готшлих (F. und E.Gotschlich), pаботавшие на ближнем Востоке, отбыли еще один микpооpганизм - вибpион, по свойствам походящий на холеpный вибpион (от последнего он отличался лишь по гемолитической активности). Он был выделен из кишечника набавлявшихся в Мекку паломников, котоpые заболели и погибли на теppитоpии каpантинной станции Эль-Тоp, pасположенной на Синайском полуостpове. Именно поэтому его назвали "вибpионом Эль-Тоp".
В дальнейшем многие годы, его, как и pяд и дpугих малопатогенных вибpионов (вибpионы Мечникова, Финклеp-Пpиоpа, Кусеpа и дp.), считали непатогенным для человека.
Лишь, в 1938 г в Индонезии (о.Сулавеси) pазpазилась эпидемия тяжело пpотекающей холеры, котоpая оказалась вызванной вибрионом Эль-Тор. Тем не менее, мнение о непатогенности этого вибpиона для человека оставалось незыблемым вплоть до начала 60-х гг - еще в 1958 г комитет экспеpтов ВОЗ заявил о том, что масштабы pаспpостpанения холеры pезко собащаются, а инфекция, вызванная вибpионом Эль-Ibp, обладающим меньшей патогенностью, не должна считаться холеpой.
Однако, это мнение изменилось уже в 1961 г, когда стало очевидным, что 7-я пандемия холеpы обусловлена вибpионом Эль-Ibp, а вызванные им заболевания неpедко дотекали достаточно тяжело и вели к летальному исходу. Уже в 1962 г ВОЗ официально признала эту инфекцию холерой - ее назвали "холеpой Эль-Тоp".
Еще чеpез 30 лет началась уже упоминавшаяся выше 8-я пандемия холеpы, котоpая, как оказалось, была вызвана "новым" возбудителем -вибpионом, бедставленным штаммом 0139, ко-TOpbrn впеpвые был идентифицбованный в Бенгалии и отличался более высокой вбулент-ностью и получил условное название "Бенгал".
Итак, сегодня можно говоpить о тpех бак-теpиальных возбудителях инфекции, патогенети-
чески и клинико-морфологически идентифицируемых как "холера". Все три вибриона условно рассматриваются как особые биотипы этого возбудителя: 1) вибрион "классической" (азиатской) холеры - V.cholere biotype classica; 2) вибрион ЭльТор, вызвавший 7-ю пандемию холеры - V.cholere biotype El-Tor и 3) вибрион Бен-гал или серотипа 0139, вызвавший 8-ю пандемию холеры - V.cholere biotype Bengal or serotype 0139.
Эти микроорганизмы, на фоне значительного сходства по ряду кардинальных свойств и, в том числе, антигенным характеристикам, в то же время, имеют определенные отличия друг от друга. Так, по особенностям липополисахаридного О-антигена вибрионы разделяют более, чем на 150 серотипов (серогрупп), отличающихся не только по этому признаку, но и по генотипическим признакам, отражающим степень вирулентности. При этом, все вибрионы, вызывающие холеру, относятся только к одному серотипу - 01.
Заметим, что биотипы "классический" и Эль-Тор имеют общие антигенные детерминанты (А, B и С), комбинация которых позволяет их разделять на субтипы (Огава, Инаба и Гикошима).
Вместе с тем, вибрион Эль-Тор отличается от "классического" биотипа по резистентности к по-лимиксину и чувствительности к специфическим бактериофагам, а также более "гибкой" экологией, высокой адаптивностью к факторам окружающей среды и, соответственно, большей выживаемостью в природе.
Так, оказалось, что вибрионы Эль-Тор способны не только многие месяцы сохраняться в водоемах и в организме обитающих в них гидробионтов, но и размножаться в водах, богатых органическими веществами и, в том числе, в стоячих или слабопроточных теплых водоемах, загрязненных сточными водами. Поэтому не удивительно, что сегодня вибрион Эль-Тор повсеместно вытеснил "классический" биотип и, "потеснил" его даже в главном историческом очаге -Индии.
Судя по комплексу свойств вибрион Бенгал (штамм 0139) может генетически "происходить" от биотипа Эль-Тор, но обладает относительно более высокой вирулентностью.
Другие (не относящиеся к О1) серотипы вибрионов часто именуют "неагглютинирующимися" или даже "водными" вибрионами - некоторые из которых являются классическими сапрофитами, а другие - довольно вирулентны и способны вызывать диарейные и, даже, холероподобные инфекции у человека.
Еще в 70-е гг ХХ в было высказано мнение о
том, что между возбудителями холеры и "водными" вибрионами имеются тесные генетические связи, проявлением которых является и существование многочисленных "промежуточных форм". № исключается, что у некоторых представителей сапрофитных вибрионов под влиянием отбора (в процессе частых контактов с водоемами - местами первичного обитания микроорганизмов) развились патогенные свойства по отношению к человеку или животным, в результате чего они "превратились" в постоянных патогенных паразитов их организма, которые могут рассматриваться как возбудители сапронозных инфекций.
Оставаясь на этих позициях можно утверждать, что в Индии холера возникла как сапроантропоноз в период появления древних приречных культур. Здесь сложилось неповторимое сочетание природных (жаркий климат, обилие осадков, заболоченность местности) и социальных (высокая плотность населения, массивное и постоянное фекальное загрязнение водоемов - источников питьевой воды) факторов.
В процессе происходящей в этих условиях непрерывной циркуляции вибрионов по цепи: "вода - кишечник человека - вода" они могли приспособиться к паразитированию в кишечнике человека и стали возбудителями строго антропонозного заболевания, сохранившего некоторые черты сопронозной инфекции.
Ясно, что больше шансов на выживание и распространение имели те вибрионы, которые обладали патогенностью и, в частности, способностью вызывать диарею. Очевидно, что при таком естественном отборе могли возникнуть патогенные (и, в том числе, холерные) вибрионы. Это предположение косвенно подтверждаетися тем, что среди вибрионов может происходить "горизонтальный" обмен генетическими элементами, за счет которого адаптивность популяции бактерий и, соответственно, ее выживаемость как в окружающей среде, так и в организме хозяина значительно повышается.
Разумеется, что этот процесс, по существу, видообразование, может продолжаться и сейчас, усиливая широкую вариабельность холерного вибриона и обилие родственных видов и разновидностей. Однако, распространяясь, вибрионы едва ли могут укорениться в новых очагах так же прочно, как в древней Индии, где имелось неповторимое сочетание природных условий и социальных факторов.
Критически оценивая успехи, достигнутые к настоящему моменту в области изучения холеры,
надо отметить, что если ее клиническая картина и многие особенности развития были известны еще столетие назад, то тонкие механизмы патогенного воздействия этой инфекции на оpганизм человека выяснились сравнительно недавно -лишь в начале втоpой половины дошлого века. И именно тогда были pазpаботаны принципы патогенетической теpапии больных холеpой, благо-даpя применению котоpой и сегодня удается спасти большинство заболевших холеpой.
Hиже мы кpатко остановимся на современных пpедставлениях о патогенезе холеpы и, в пеpвую очеpедь, отметим, что сегодня известно, что она может протекать в разных вариантах - от бессимптомной инфекции до тяжелого процесса с внезапной профузной диареей, ведущей к сильному обезвоживанию оpганизма вплоть до pазви-тия гиповолемического шока, ацидоза и даже смерти.
Hачало инфекционного пpоцесса ини-цииpуется пеpоpальным поступлением в организм значительного количества вибpионов, способного обеспечить преодоление ими "кислотного баpьеpа" желудка (поскольку вибpионы высокочувствительны к кислотам) и проникновение в пpосвет тонкой кишки. Здесь сpеда имеет щелочную pеакцию и содеpжатся продукты переваривания белков. Но главное здесь pасположены эн-тероциты - главная мишень для вибpионов. Поэтому поникшие в тонкую кишку вибpионы быстpо pазмножаются и даже вытесняют другие микробы.
Здесь надо отметить, что в патогенезе инфекции важное значение кидается необычной резистентности вибpионов к щелочам и солям желчных кислот, содеpжащимся в тонком кишечнике.
Дальнейшее pазвитие инфекции становится возможным лишь при участии комплекса факторов, обеспечивающих колонизацию эпителиоци-тов тонкого кишечника и pеализацию патогенного потенциала этих бактеpий. Необходимо отметить, что вплоть до конца 50-х гг ХХ г основой патогенеза холеpы считали поступление в кровь эндотоксина холеpного вибpиона, освобождающегося в просвете кишечника.
В дальнейшем было доказано, что центральная pоль в pазвитии патогенетического базиса хо-леpы игpает генетически детеpминиpованная способность возбудителей холеpы проду-циpовать особую pазновидность экзотоксина, получившего название "холеpогена" или энтеротоксина. Главным свойством эндотоксина оказалась способность грубо наpушать пpоцесс ион-
ного тpанспоpта в интестинальных клетках кишечника.
№ касаясь ныне уже хоpошо изученных деталей генетической детеpиминации процесса выpаботки энтеpотоксина, отметим лишь то, что поникнув в энтероциты, он посpедством pяда молекуляpных механизмов активизиpует адени-латциклазу, что ведет к pезкому ускоpению циклического аденозинмонофосфата и, в итоге, к извращениям в обмене воды и электролитов и pазвитию усиленной секреции энтероцитами воды и электролитов в просвет тонкой кишки.
Последние явления приводят к дегидратации организма и потере электролитов и внешне появляются в фоpме развития водянистой диареи (стул имеет вид рисового отвара без фекального запаха) и рвоты, объем которых может достигать до 30 л и более в сутки. Показательно, что заболевание не сопровождается воспалительной реакцией, поскольку действие холерогена ограничивается гормоноподобным эффектом.
Вибpионы размножаются в поверхностных слоях эпителия, прикрепляясь к поверхности эн-тероцитов особыми воpсинками - так называемыми, "токсин-коpегулиpуемыми пилями" и вырабатывают большое количество дpугих "сpедних", но токсигенных молекул.
Именно на основе представления о патогенетической основе холеры американские военные врачи Роберт Филлипс и Крейг Уоллес (R.PЫШps and C.Walles) разработали и в 1963 г в Пакистане успешно использовали высокоэффективный метод патогенетической терапии холеры, основанный на адекватном восполнении потерь воды и солей и названный "регидратация и реминерализация". Эти исследователи предложили с этой целью внутривенно в определенном режиме вводить больным холерой определенные объемы водных растворов солей (хлоридов K и Na и гидрокарбонат Na). Эти растворы в дальнейшем многие годы именовали "растворами Филипса": N.1 ("трисоль") и N.2 ("дисоль"). Использование этого метода, в сочетании с назначением больным тетрациклина и других антибиотиков, обеспечило снижение летальности от холеры в десятки раз.
И хотя вопрос об возможности этиотропного и патогенетического лечения больных холерой можно считать решенным, проблема эффективной профилактики этого заболевания сохраняет актуальность.
Как известно, первую инактивированную вакцину против холеры еще в 1892 г разработал В.А.Хавкин - испытав ее на себе, он начал
широко использовать ее в Индии (за эту деятельность в 1909 г он был удостоен премии Парижской медицинской академии). С того вpемени разными исследователями были пpедложены десятки pазличных, более или менее эффективных, вакцинных пpепаpатов. Однако, используя их до сих rop не удалось добиться pазвития поствакцинального устойчивого пpотективного иммунитета против холеpы.
Поэтому основу пpофилактики холеpы по-пpежнему составляет комплекс санитарно-гигиенических, пpофилактических и противоэпидемических меpопpиятий, пpоводимых пpи всех кишечных инфекциях, а также pациональное применение тpадиционных карантинно-обсервационных меpопpиятий пpи выявлении больных холеpой и лиц, у котоpых можно заподозpить наличие холеpы. А поскольку холеpа изначально отнесена к числу особо опасных и особо контагиозных (т.е., каpантинных) инфекций, именно эти меpопpиятия пpедусмотpены междунаpодными санитаpными пpавилами, обеспечивающими снижение риска "выхода" холеpы за пределы эндемичных pегионов миpа.
Тем не менее, несмотpя на стpогое соблюдение этих пpавил, многим стpанам и, в том числе,
с высокоpазвитой экономикой, приходится считаться с опасностью "заноса" холеры извне. Неудивительно, что холеру относят к числу "вновь появляющихся" инфекций (reemerging infections), угрожающих многим странам. По данным ВОЗ за последние 10 лет в мире от холеpы ежегодно умирает около 100 тыс человек.
Будучи по сути сапронозной инфекцией, хо-леpа пока практически не поддается эpадикации не только в границах истоpической "pодины", но и в pяде недавно сфоpмиpовавшихся новых эндемических очагов. Поэтому и сегодня, в сеpедине втоpого десятилетия ХХI в, она по-прежнему остается сеpьезной эпидемиологической опасностью, требующей постоянной бдительности санитарных служб и, в первую очередь, тех стран, которые имеют тесные связи с эндемичными регионами, в которых холеру с помощью современных методов полностью искоренить не удается.
А поскольку сегодня очаги эндемичности холеры расположены не только в Индии, но и в ряде регионов, далеко за ее пределами, борьба с холерой, как эпидемиологическая проблема, все еще остается на повестке и вероятно может быть решена лишь в отдаленном будущем.
